2-(фенил)-1h-фенантро[9.10-d]имидазолы в качестве ингибиторов mpges-1

2-(фенил)-1h-фенантро[9.10-d]имидазолы в качестве ингибиторов mpges-1

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Модуляция метаболизма простагландинов является основным моментом в современной противовоспалительной терапии. Ингибиторы нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НСПВЛС) и СОХ-2 блокируют активность циклооксигеназ и их способность преобразовывать арахидоновую кислоту (АА) в простагландин (PG) H2. PGH2 может затем метаболизироваться под действием терминальных простагландинсинтаз в соответствующие биологически активные PG, а именно, PGI2, тромбоксан (Тх) А2, PGD2, PGF2α и PGE2. Сочетание фармакологических, генетических подходов и подходов на основе нейтрализующих антител демонстрирует важную роль PGE2 в воспалении. Во многих отношениях прерывание РСЕ2-зависимой передачи сигнала в животных моделях воспаления может быть столь же эффективным, как и лечение ингибиторами НСПВЛС или СОХ-2. Поэтому преобразование PGH2 в PGE2 посредством простагландин Е синтаз (PGES) может представлять собой основную стадию в распространении воспалительных стимулов.

Микросомальная простагландин Е синтаза-1 (mPGES-1) представляет собой индуцируемую PGES после воздействия на нее воспалительных стимулов. mPGES-1 индуцируется на периферии и в ЦНС в результате воспаления и поэтому представляет новую мишень для острых и хронических воспалительных расстройств. Логическое обоснование разработки специфических ингибиторов mPGES-1 сводится к гипотезе, что терапевтическая польза ингибиторов НСПВЛС и COX-2, в основном, является результатом ингибирования провоспалительного PGE2, тогда как профиль побочных эффектов, в основном, зависит от ингибирования других простагландинов.

Настоящее изобретение направлено на новые соединения, которые являются селективными ингибиторами фермента микросомальной простагландин E синтазы-1 и поэтому будут полезными для лечения боли и воспаления при различных заболеваниях или состояниях, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит и острая или хроническая боль. Кроме того, считают, что соединения по настоящему изобретению как селективные ингибиторы провоспалительного PGE2 должны иметь меньший потенциал побочных эффектов, связанных с ингибированием других простагландинов, по сравнению с традиционными нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами, таких как желудочно-кишечная и почечная токсичность.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение охватывает новые соединения формулы I

или их фармацевтически приемлемые соли. Эти соединения являются ингибиторами фермента микросомальной простагландин E синтазы-1 (mPGES-1) и поэтому являются полезными для лечения боли и/или воспаления при различных заболеваниях или состояниях, таких как остеоартрит, ревматоидный артрит и острая или хроническая боль. Охватываются также способы лечения заболеваний или состояний, опосредованных ферментом mPGES-1, и фармацевтические композиции.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение охватывает группу соединений, представленных формулой B

или их пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или пролекарств, где

R³ представляет собой

R⁶ выбран из группы, состоящей из (1) H; (2) F; (3) Cl; (4) Br; (5) I; (6) -CN; (7) С_1-10алкила или C_2-10алкенила, где один или несколько атомов водорода, связанных с указанным С_1-10алкилом или C_2-10алкенилом, могут быть заменены атомом фтора, или два атома водорода на смежных атомах углерода могут быть объединены вместе и замещены группой -CH₂- с образованием циклопропильной группы, или два атома водорода по одному и тому же атому углерода могут быть замещены и объединены вместе с образованием спиро C_3-6циклоалкильной группы, и где указанный С_1-10алкил или C_2-10алкенил, необязательно, может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -OH, ацетила, метокси, этенила, R¹¹-O-C(O)-, R³⁵-N(R³⁶)-; R³⁷-N(R³⁸)-C(O)-, циклопропила, пирролила, имидазолила, пиридила и фенила, при этом указанный пирролил, имидазолил, пиридил и фенил необязательно замещены C_1-4алкилом или моногидроксизамещенным C_1-4алкилом; (8) C_3-6циклоалкила; (9) R¹²-O-; (10) R^l3-S(O)_k-, (11) R¹⁴-S(O)_k-N(R^l5)-; (12) R¹⁶-C(O)-; (13) R¹⁷-N(R¹⁸)-; (14) R¹⁹-N(R²⁰)-C(O)-; (15) R²¹-N(R²²)-S(O)_k-; (16) R²³-C(O)-N(R²⁴)-; (17) Z-C≡С; (18) -(CH₃)C=N-ОH или -(CH₃)C=N-OCH₃; (19) R³⁴-O-C(O)-; (20) R³⁹-C(O)-O- и (21) фенила, нафтила, пиридила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, оксазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиенила или фурила, где каждый необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, C_1-4алкила, фенила, метилсульфонила, метилсульфониламино, R²⁵-O-C(O)- и R²⁶-N(R²⁷)-, при этом указанный C_1-4алкил необязательно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из галогена и гидрокси;

каждый Z независимо выбран из группы, состоящей из (1) H; (2) C_1-6алкила, где один или несколько атомов водорода, связанных с указанным С_1-6алкилом, могут быть замещены атомом фтора, и где указанный C_1-6алкил необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, метокси, циклопропила, фенила, пиридила, пирролила, R²⁸-N(R²⁹)- и R³⁰-O-C(O)-; (3) -(CH₃)C=N-OH или -(CH₃)C=N-OCH₃; (4) R³¹-C(O)-; (5) фенила; (6) пиридила или его N-оксида; (7) C_3-6циклоалкила, необязательно замещенного гидрокси; (8) тетрагидропиранила, необязательно замещенного гидрокси; и (9) пятичленного ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 3 атомов, независимо выбранных из O, N или S, и необязательно замещенного метилом;

каждый R¹⁵, R²⁴ и R³² независимо выбран из группы, состоящей из (1) H и (2) C_1-4алкила;

каждый R¹¹, R¹², R¹³; R¹⁴, R¹⁶, R²³, R²⁵, R³⁰; R³¹, R³⁴ и R³⁹ независимо выбран из группы, состоящей из (1) H; (2) C_1-4алкила, (3) C_3-6циклоалкила; (4) C_3-6циклоалкил-C_1-4алкил-; (5) фенила, (6) бензила и (7) пиридила; при этом указанный C_1-4алкил, C_3-6циклоалкил, C_3-6циклоалкил-C_1-4алкил-, фенил, бензил и пиридил, каждый, может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, F, Cl, Br и I, и где указанный C_1-4алкил может быть дополнительно замещен оксо или метокси или обоими такими заместителями;

каждый R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹; R²², R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸ независимо выбран из группы, состоящей из (1) H; (2) C_1-6алкила; (3) C_1-6алкокси; (4) OH и (5) бензила или 1-фенилэтила; и R¹⁷ и R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰, R²¹ и R²², R²⁶ и R²⁷, и R²⁸ и R²⁹, R³⁵ и R³⁶, и R³⁷ и R³⁸ могут быть объединены вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием моноциклического кольца из 5 или 6 атомов углерода, необязательно содержащего один или два атома, независимо выбранных из -O-, -S(O)_k- и -N(R³²)-; и

каждый k, независимо, имеет значение 0, 1 или 2.

В рамках указанной группы настоящее изобретение охватывает первую подгруппу соединений формулы B, где R⁶ представляет собой R¹²-O.

В рамках первой подгруппы настоящее изобретение охватывает класс соединений формулы B, где R¹² выбран из группы, состоящей из (1) C_1-4алкила и (2) C_3-6циклоалкил-C_1-4алкил-, где указанный C_1-4алкил и C_3-6циклоалкил, каждый, может быть необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из OH, F, Cl, Br и I.

Также в рамках указанной группы настоящее изобретение охватывает вторую подгруппу соединений формулы B, где R⁶ выбран из F, Cl, Br и I.

Настоящее изобретение охватывает соединение, выбранное из следующей таблицы:

или фармацевтически приемлемую соль любого из представленных выше соединений.

Настоящее изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы B в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение охватывает способ лечения опосредованных микросомальной простагландин E синтазой-1 заболеваний или состояний у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении, включающий введение указанному пациенту соединения формулы B в количестве, эффективном для лечения опосредованных микросомальной простагландин E синтазой-1 заболеваний или состояний. Этот вариант воплощения настоящего изобретения включает заболевание или состояние, выбранное из группы, состоящей из острой или хронической боли, остеоартрита, ревматоидного артрита, бурсита, алкилозирующего спондилита и первичной дисменореи.

Настоящее изобретение также охватывает соединение, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также охватывает соединение, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также охватывает соединение, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение также охватывает соединение, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Настоящее изобретение включает, если это является подходящим, фармацевтически приемлемые соли любого из указанных выше соединений. В целях настоящего описания заголовок "R³/R⁶" означает, что заместитель, указанный в этой графе, замещен в положении, представленном либо R³, либо R⁶. В соседней графе заголовок "R⁶/R³" означает, что указанный заместитель замещен в положении R³ или R⁶, не замещенном в предыдущей графе. В качестве примера, пример 6 представляет R³=CN и R⁶=H, или R³=H и R⁶=CN, представляя оба таутомера.

Термин "галоген" включает F, Cl, Br и I.

Термин "алкил" означает линейные или разветвленные структуры и их сочетания, содержащие указанное количество атомов углерода. Так, например, С_1-10алкил включает метил, этил, пропил, 2-пропил, втор- и трет-бутил, бутил, пентил, гексил и 1,1-диметилэтил.

Термин "алкенил" означает линейные или разветвленные структуры и их сочетания, включающие указанное количество атомов углерода, содержащие, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, где водород может быть замещен дополнительной углерод-углеродной двойной связью. C_2-6алкенил, например, включает этенил, пропенил, 1-метилэтенил, бутенил и т.п.

Термин "алкинил" означает линейные или разветвленные структуры и их сочетания, включающие указанное количество атомов углерода, содержащие, по меньшей мере, одну углерод-углеродную тройную связь. C_3-6алкинил, например, включает пропенил, 1-метилэтенил, бутенил и т.п.

Термин "алкокси" означает алкоксигруппы линейной, разветвленной или циклической конфигурации, содержащие указанное количество атомов углерода. C_1-6алкокси, например, включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси и т.п.

Термин "циклоалкил" означает моно-, би- или трициклические структуры, необязательно объединенные с линейными или разветвленными структурами, которые содержат указанное количество атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклопентил, циклогептил, адамантил, циклододецилметил, 2-этил-1-бицикло[4.4.0]децил, циклобутилметил, циклопропилметил и т.п.

Соединения, описанные в настоящей заявке, могут содержать асимметричный центр и, таким образом, могут существовать в виде энантиомеров. Когда соединения по настоящему изобретению содержат два или более асимметричных центра, они также могут существовать в виде диастереомеров. Настоящее изобретение включает все такие возможные стереоизомеры в виде по существу чистых разделенных энантиомеров, их рацемических смесей, а также смесей диастереомеров. Представленная выше формула I показана без определенной стереохимии в определенных положениях. Настоящее изобретение включает все стереоизомеры формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Диастереоизомерные пары энантиомеров можно разделить, например, при помощи фракционированной кристаллизации из подходящего растворителя, и пару энантиомеров, полученную таким образом, можно разделить на индивидуальные стереоизомеры традиционными способами, например, с использованием оптически активной кислоты или основания в качестве агента разделения или на хиральной ВЭЖХ-колонке. Кроме того, любой энантиомер или диастереомер соединения общей Формулы I можно получить путем стереоспецифического синтеза с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации.

Некоторые из соединений, описанных в настоящей заявке, содержат олефиновые двойные связи и, если не указано иное, они включают как E, так и Z геометрические изомеры.

Некоторые из соединений, описанных в настоящей заявке, могут существовать с различными точками присоединения водорода, и их называют таутомерами. Соединение формулы I существует в следующих таутомерных формах:

Индивидуальные таутомеры, а также их смеси охватываются формулой I.

В объем настоящего изобретения включены пролекарства соединений по настоящему изобретению. Как правило, такие пролекарства представляют собой функциональные производные соединений по настоящему изобретению, которые легко преобразуются in vivo в нужное соединение. Так, в способах лечения по настоящему изобретению термин "введение" охватывает лечение различных описанных состояний при помощи соединения, конкретно раскрытого, или соединения, которое может быть не раскрыто конкретным образом, но которое преобразуется в раскрываемое в настоящей заявке соединение in vivo после введения пациенту. Традиционные процедуры для выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в "Design of Prodrugs," ed. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985. Метаболиты этих соединений включают активные группы, получаемые при введении соединений по настоящему изобретению в биологическую среду. Примерами пролекарств по настоящему изобретению являются соединения формулы C.

Термин "лечение опосредованных микросомальной простагландин E синтазой-1 заболеваний или состояний" означает лечение или предотвращение любого заболевания или состояния, которое можно с выгодным преимуществом лечить или предотвратить путем ингибирования фермента микросомальной простагландин E синтазы-1 (mPGES-1). Этот термин включает облегчение боли, лихорадки и воспаления при различных состояниях, включая ревматическую лихорадку, симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, обычную простуду, боль в спине и шейную боль, дисменорею, головную боль, мигрень (лечение острых приступов и профилактическое лечение), зубную боль, растяжения и напряжения при нагрузках, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), подагру и алкилозирующий спондилит, острые, подострые и хронические мышечно-скелетные болевые синдромы, такие как бурсит, ожоги, травмы и боли после хирургических и стоматологических процедур, а также предупреждение хирургической боли. Кроме того, этот термин включает ингибирование клеточных опухолевых преобразований и роста метастазов опухоли и, следовательно, лечение рака. Термин также включает лечение эндометриоза и болезни Паркинсона, а также лечение опосредованных mPGES-1 пролиферативных расстройств, которые могут возникать при диабетической ретинопатии и ангиогенезе опухоли. Термин "лечение" охватывает не только лечение пациента для облегчения у пациента признаков и симптомов заболевания или состояния, но также профилактическое лечение асимптоматического пациента для предотвращения начала развития или прогрессирования заболевания или состояния.

Термин "количества, которые являются эффективными для лечения" означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать такой биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Этот термин также охватывает количество фармацевтического средства, которое будет препятствовать или снижать риск возникновения биологического или медицинского события, которое пытаются предотвратить в ткани, системе, у животного или человека исследователь, ветеринар, врач или другой клиницист. Подходящие дозы соединения формулы I по настоящему изобретению описаны ниже. Соединение можно вводить по схеме раз или два раза в день.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединение формулы I в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемую соль и также могут содержать фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, другие терапевтические ингредиенты. Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает соли, полученные из оснований, которые образуют нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичного, вторичного и третичного аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.

Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли можно получить из кислот, которые образуют фармацевтически приемлемые соли, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, адипиновую, аспарагиновую, 1,5-нафталиндисульфоновую, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, 1,2-этандисульфоновую, этансульфоновую, этилендиаминтетрауксусную, фумаровую, глюкoгептоновую, глюкoновую, глутаминовую, йодистоводородную, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, 2-нафталинсульфоновую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, пивалиновую, пропионовую, салициловую, стеариновую, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту, ундекановую, 10-ундеценовую и т.п.

Благодаря mPGES-1 ингибиторной активности соединений по настоящему изобретению, соединения формулы I являются полезными для облегчения боли, лихорадки и воспаления при различных состояниях, включая ревматическую лихорадку, симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, обычную простуду, боль в спине и шейную боль, дисменорею, головную боль, мигрень (лечение острых приступов и профилактическое лечение), зубную боль, растяжения и напряжения при нагрузках, миозит, невралгию, синовит, артрит, включая ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартрит), острую подагру и алкилозирующий спондилит, острые, подострые и хронические мышечно-скелетные болевые синдромы, такие как бурсит, ожоги, травмы и боли после хирургических и стоматологических процедур, а также предупреждение хирургической боли. Кроме того, такое соединение может ингибировать клеточные опухолевые преобразования и рост метастазов опухоли и, следовательно, его можно использовать для лечения рака. Соединения формулы I также могут быть полезными для лечения или предотвращения эндометриоза, гемофилической артропатии и болезни Паркинсона.

Соединения формулы I также ингибируют простаноид-индуцированное сокращение гладких мышц, препятствуя синтезу контрактильных простаноидов и, следовательно, могут быть полезными для лечения дисменореи, преждевременных родов и астмы.

Благодаря селективному ингибированию фермента mPGES-1, соединения формулы I могут быть полезны в качестве альтернативы традиционным нестероидным противовоспалительным лекарственным средствам (НСПВЛС), особенно когда такие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства могут быть противопоказаны, как у пациентов с пептической язвой, гастритом, региональным энтеритом, язвенным колитом, дивертикулитом или рецидивирующими желудочно-кишечными поражениями; желудочно-кишечным кровотечением, нарушениями свертывания крови, включая анемию, такую как гипопротромбинемия, гемофилию или другие проблемы кровотечения (включая те, которые связаны с пониженной или нарушенной функцией тромбоцитов); заболеванием почек (например, нарушение функции почек); у пациентов перед хирургической операцией или принимающих антикоагулянты; и у пациентов, подверженных НСПВЛС-индуцируемой астме.

Подобным образом, соединения формулы I будут полезны в качестве частичной или полной замены традиционных НСПВЛС в существующих в настоящее время препаратах для их совместного введения с другими средствами или ингредиентами. Таким образом, в следующих аспектах изобретение охватывает фармацевтические композиции для лечения опосредованных mPGES-1 заболеваний, указанных выше, включающие нетоксичное терапевтически эффективное количество соединения формулы I, указанное выше, и один или несколько ингредиентов, таких как другие средства для облегчения боли, включая ацетаминофен или фенацетин; опиоидные аналгетики, такие как кодеин, фентанил, гидроморфон, леворфанол, меперидин, метадон, морфин, оксикодон, оксиморфин, пропоксифен, бупренорфин, буторфанол, дезоцин, налбуфин и пентазоцин; потенцирующее средство, включая кофеин; H2-антагонист; гидроксид алюминия или магния; симетикон; противоотечное средство, включая фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эпинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или леводезоксиэфедрин; средство против кашля, включая кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; диуретик; седативное или неседативное антигистаминное средство; ингибитор протонного насоса, такой как омепразол; антагонист брадикинина-1; антагонист VR1 рецептора и блокатор натриевых каналов (NAV1). Для лечения или предотвращения мигрени настоящее изобретение также охватывает совместное введение с агонистом 5-HT, таким как ризатриптан, суматриптан, золмитриптан и наратриптан, или антагонистом CGRP. Кроме того, настоящее изобретение охватывает способ лечения опосредованных mPGES-1 заболеваний, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, нетоксичного терапевтически эффективного количества соединения формулы I, необязательно совместно введенного с одним или несколькими такими ингредиентами, которые перечислены непосредственно выше.

Как указано выше, фармацевтические композиции для лечения указанных опосредованных mPGES-1 заболеваний, необязательно, могут включать один или несколько ингредиентов, перечисленных выше.

В другом аспекте изобретение охватывает совместное введение ингибитора протонного насоса с соединением формулы I. Ингибиторы протонного насоса, которые можно использовать в этом аспекте настоящего изобретения, включают омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и эзомепразол, или фармацевтически приемлемую соль любого из указанных выше. Такие ингибиторы протонного насоса являются коммерчески доступными, например, омепразол (PRILOSEC, AstraZeneca), лансопразол (PREVACID, TAP Pharmaceuticals), рабепразол (ACIPHEX, Janssen Pharmaceutica), пантопразол (PROTONIX, Wyeth-Ayerst) и эзомепразол (NEXIUM, AstraZeneca). Указанные ингибиторы протонного насоса можно вводить в обычных дозах. Например, омепразол или омепразол магний можно вводить при дозе 10 мг, 20 мг или 40 мг. Лансопразол можно вводить при дозе 15 мг или 30 мг. Рабепразол натрий можно вводить при дозе 20 мг. Пантопразол можно вводить при дозе 20 мг или 40 мг. Эзомепразол можно вводить при дозе 20 мг или 40 мг. Соединение формулы I и ингибитор протонного насоса можно вводить одновременно в одной фармацевтической лекарственной форме или в виде двух отдельных лекарственных форм, принимаемых пациентом по существу одновременно. Альтернативно, соединение формулы I и ингибитор протонного насоса можно принимать последовательно, раздельно по времени, при условии, что фармацевтические эффекты этих двух средств реализуются у пациента одновременно.

Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут быть в форме, подходящей для перорального применения, например, в виде таблеток, драже, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул, или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым известным из уровня техники способом получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, включающей подсластители, отдушки, красители и консерванты, для получения фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; агенты гранулирования и разрыхлители, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, например, крахмал, желатин или аравийская камедь, и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия, или на них может быть нанесено покрытие с использованием известных способов для замедления их разложения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте с обеспечением, таким образом, замедленного действия в течение более длительного периода времени. Например, можно использовать вещества, замедляющие действие, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. На таблетки также можно нанести покрытие способом, описанным в патентах США № 4256108; 4166452 и 4265874, с получением осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.

Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешаны с водой или масляной средой, например, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. Примером композиции по настоящему изобретению являются сухие наполненные капсулы, содержащие 50/50 смесь микрокристаллической целлюлозы и лактозы и 1 мг, 10 мг или 100 мг соединения формулы I.

Водные суспензии содержат активное вещество в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие вещества, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, смолу трагаканта и аравийскую камедь; диспергирующие или смачивающие вещества могут представлять собой природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например, полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитолмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза, сахарин или аспартам.

Для жидких композиций используют самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства и технологию NanoCrystal®. Также можно использовать комплексы включения с циклодекстрином.

Масляные суспензии можно сформулировать путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или масле кокосового ореха, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Можно добавить подсластители, такие как указанные выше, и отдушки для получения приятного на вкус препарата. Такие композиции можно сохранять путем добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водных суспензий путем добавления воды, обеспечивают активный ингредиент в смеси с диспергирующими или смачивающими веществами, суспендирующими веществами и одним или несколькими консервантами. Подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие вещества представлены выше. Дополнительные эксципиенты, например, подсластители, отдушки и красители, также могут присутствовать.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например, жидкий парафин, или их смеси. Подходящими эмульгаторами могут быть природные фосфатиды, например, соевые бобы, лецитин и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например, сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и отдушки.

Композиции сиропов и эликсиров можно сформулировать с подсластителями, например, с глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие композиции также могут содержать смягчающее вещество, консервант и отдушки и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Такие суспензии можно сформулировать в соответствии со способами, известными из уровня техники, с использованием указанных выше подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ. Стерильные препараты для инъекций также могут представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Из приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используют в качестве растворителей или среды для суспендирования. Для этих целей можно использовать любое не раздражающее нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в препаратах для инъекций.

Соединения формулы I также можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно получить путем смешивания лекарственного средства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому расплавляется в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества представляют собой масло какао и полиэтиленгликоли.

Для местного применения используют кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединение формулы I. (Для целей, указанных в настоящей заявке, местное применение включает растворы или жидкости для полоскания рта или горла.)

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению также можно использовать усилители абсорбции, такие как Tween 80, Tween 20, витамин E TPGS (d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) и Gelucire®.

Дозы на уровне от около 0,01 мг до около 140 мг/кг массы тела в день являются полезными для лечения указанных выше состояний или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 7 г на пациента в день. Например, воспаление можно эффективно лечить путем введения от около 0,01 до 50 мг соединения на килограмм массы тела в день или, альтернативно, от около 0,5 мг до около 3,5 г на пациента в день, предпочтительно от 2,5 мг до 1 г на пациента в день.

Количество активного ингредиента, которое можно сочетать с веществами, используемыми в качестве носителя, для получения стандартной лекарственной формы, варьирует в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного способа введения. Например, композиция, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать от 0,5 мг до 5 г активного соединения с подходящим и удобным количеством вещества-носителя, которое может варьировать от около 5 до около 95 процентов от общего количества композиции. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от около 1 мг до около 500 мг активного ингредиента, типично 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг. Дозируемые количества 4 мг, 8 мг, 18 мг, 20 мг, 36 мг, 40 мг, 80 мг, 160 мг, 320 мг и 640 мг также можно использовать. Стандартные лекарственные формы, содержащие 1, 10 или 100 мг, также охватываются настоящим изобретением.

Однако должно быть понятно, что конкретный уровень доз для любого конкретного пациента зависит от различных факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость выведения из организма, сочетание лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, которое лечат.

Следующие соединения приводятся в качестве примеров настоящего изобретения. Эти соединения были синтезированы в соответствии со схемами и примерами, описанными ниже.

Способы синтеза

Соединения формулы I по настоящему изобретению можно получить в соответствии со способами синтеза, в общем виде представленными на схемах 1 и 4 ниже, и в соответствии со способами, описанными в настоящей заявке. Имидазол формулы I можно получить в несколько последовательных стадий, исходя из имеющегося фенантренхинона i. Фенантренимидазол iii получают путем обработки фенантренхинона i и соответствующе замещенного альдегида ii реагентом, таким как NH₄OAC или