Способ получения эфиров 3-оксибензхинуклидина

Способ получения эфиров 3-оксибензхинуклидина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

 

ОЙ С -ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

242I72

Со1оа Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Зависимое от авт. свидетельства ¹â€”

Заявлено 28.IV.1967 (№ 1157504/23-4) Кл. 12р, 1/01

12р, 5 с присоединением заявки ¹â€”

МПК С 07d

СOd

УДК 547.834.4.07(088.8) Приоритет

Опубликовано 25.1V.1969. Бюллетень № 15

Дата опубликования описания З.IX.1969

Комитет по делам иаобретений и открытий при Совете 11инистрсв

СССР

Авторы изобретения

Е. Е. Михлина, А. Д. Янина и М. В. Рубцов

Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт имени Серго Орджоникидзе

Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ 3-ОКСИБЕНЗХИНУКЛИДИНА

Изобретение относится к области получения соединений, которые могут быть использованы в качестве биологически активных веществ.

Предлагаемый способ получения эфиров

3-оксибензхинуклидина заключается в том,что

2-хлорцинхониновую кислоту восстанавливают в щелочном растворе при температуре 30—

40 С и давлении 100 атм в присутствии скелетного никелевого катализатора с последующей обработкой полученного при этом соединения соляной кислотой и нагревают с абсолютным этиловым спиртом в присутствии ко1-:центрированной серной кислоты. Образовавшийся этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты последовательно алкилируют эфирами бромуксусной кислоты при кипячении ь спиртах или инертных растворителях в присутствии карбонатов натрия или калия, обрабатывают алкоголятом калия, подвергают кислоту гидролизу и декарбоксилированию при кипячении. Образовавшийся 3-кетобензхинуклидин восстанавливают гидридами металлов или каталитически, или натрием в спирте с последующим нагреванием в среде инертных растворителей. При этом полученную смесь диастереоизомерных 3-оксибензхинуклидинов разделяют кристаллизацией или хроматографически и один из изомеров этерифицируюг нагреванием с ангидридами или хлорангидридами жирных или ароматических, пли жирноароматических кислот в инертных растворителях или в растворе третпчных оснований.

П р им ер 1. Этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидроцпнхониновой кислоты. В автоклав емкостью 1,5 л загружают 75 г (0,35 моль) 2-хлорцинхониновой кислоты, 43,5 г (0,78 .коль) едкого кали, 380 мл воды и 12 г пасты скелетно10 го никелевого катализатора при начальном давлении 100 атм н температуре 30 — 40 С.

После поглощения 3 моль водорода катализатор отфильтровывают, водный раствор подкисляют соляной кислотой до кислой реакции по

15 «конго» и солянокислый раствор упаривают.

Остаток — смесь хлорп1драта 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты и хлористого калия — высушивают и этерифицируют нагреванием в течение 5 час с 360 л1,г абсолютного

20 этилового спирта и 52,5 мл концентрированной серной кислоты. Получают 52,3 г (71%) вещества с т. кип. 148 — 149-" С (1 мм рт. ст.);

"о, 1,5582.

Найдено, %. С 70,13; Н 7,28; 1ч1 6,80

2S С, Н„-ХО, Вычислено, %; С 70,22; Н 7,37; Х 6,82.

Этери фикация может быть осуществлена также нагреванием со спиртовым раствором хлористого водорода пли взаимодействием

З0 хлоранп1дрпда кислоты со спиртами.

242172

Пример 2. Этиловый эфир-1-карбалкокс пм етил - 1,234-тe Tð агпдроцин«ониновой кислоты. а. К смеси 11 г (0,055 моль) полученного выше эфира и 6,35 г (0,06 моль) углекислого натрия в 25 мл абсол огного этилового спирта при перемешивании прибавляют 10 г (0,06 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты.

Реакционную массу кипятят 5 час при энергичном перемешиванип. Спирт отгоняют, остаток смешивают с 20 мл воды, добавляют 40мл

50 /о -ного раствора поташа и экстрагируют эфиром. Получают 12 г (70,5%) вещества ст. кип. 178 — 180 С (2,л м рт, ст.).

Найдено, о/о. С 65,96; Н 7,18; U 4,89.

С,Нн ХО,.

Вычислено, о/о. С 65,95; Н 7,30; iU 4,80. б. К смеси 60 г (0,292 моль) этилового эфира 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты и

34,2 г (0,32 моль) углекислого натрия в 120мл абсолютного этилового спирта при перемешивании прибавляют 49,5 г (0,32 люль) метилового эфира бромуксусной кислоты и кипятят

5 час. Обрабатывают аналогично описанному в пункте а. Получают 66 г (81,5о о) вещества с т. кип, 182 — 183 С (3 мм рт. ст.); nD 1,5382. в. 10 г (0,049 моль) этилового эфира 1,2,3,4тетрагидроцинхониновой кислоты алкилируют

8,2 г (0,0535 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в этаноле в присутствии

8,9 г (0,0645 моль) сухого измельченного углекислого калия. Получают 8 г (56,3О/о) диэфира. г. 10 г (0,049 моль) этилового эфира 1,2,3,4тетрагидроцинхониновой кислоты алкилируют

8,2 г (0,0535 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты в присутствии 8,9 г (0,0645 моль) сухого измельченного углекислого калия в среде толуола. Получают 9,93 г (69,8О/ц) диэфира с т. кип. 182 — 183 С (3 мм рт. ст.); nD 1,5394.

Пример 3. Получение 3-кетобензхинуклидина. а. К 27 г (0,69 моль) калия в 180 мл абсолютного толуола прибавляют 54 г (1,! 7 моль) этанола. Реакционную массу нагревают до кипения и к образующемуся алкоголяту постепенно приливают 66 г (0,24 моль) полученного, как это описано в примере 2 (г), диэфира в 180 мл толуола. После прибавления диэфира реакционную массу кипятят 5 час, охлаждают и при перемешивании прибавляют 330 мл концентрированной соляной кислоты, отделяют толуольный слой, промывают его и выпавший осадок хлористого калия 330 мл соляной кислоты. Соединенный солянокисльш раствор кипятят 6 час и упаривают в вакууме. Остаток при охлаждении обрабатывают избытком

50 /о-ного раствора едкого кали и экстрагируют бензолом. Получают 26 г (69 /о) 3-кетобензхинуклидина. Вещество возгоняется при

115 С и давлении 7 мм рт, ст. с т. пл. 52 - С (из петролейного эфира).

Найдено, /о. .С 76,49; Н 6,43; ч 8,00.

С Н„ЫО

Ь0

Вычислено, %. С 76,30; Н 6,49; Х 8,08.

Хлоргпдрат — белые::;.„:сталлы, т. пл. 94—

195 С.

Хлоргидрат — оксима eioiia, т. пл. 210—

211о С б. 6,8 г (0,175 моль) едкого кали, 10 мл толуола и 100 мл н-бутилового спирта нагревают в колбе с насадкой Дина — Старка до прекращения отделения воды. Спирт и толуол отгоняют в вакууме, образовавшийся бутилат калия выдерживают 2 час при 180 С (в бане) и остаточном давлении 10 — 12 мм рт. ст., охлаждают и смешивают с 25 мл толуола.

К суспензии бутилата калия в толуоле при кипении и перемешивании прибавляют 14 г этилового эфира 1-карбалкоксиметил-1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты в 30 мл толуола. Далее реакцию проводят, как описано в пункте а. Получают 3,3 г (40 /о) 3-кетобензхинуклидина с т. пл. 52" С.

Пример 4. Получение Зоксибензхинуклидина. а. К суспензии 5 г (0,134 моль) алюмогидрида лития в 200 мл эфира при перемешивании прибaiâië iÿiiþ0ò T 110 0 г ((00,057 моль) 3-кетобензхинуклидина в 200 мл эфира. Продолжаюг кипячение реакционной массы еще 12 час, охлаждают и осторожно прибавляют 12 мл воды. Гидроокиси лития и алюминия отфильтровывают, промывают эфиром, за;ем «лороформом. После сушки экстрактов и отгоняв растворителей получают: из эфирного экстракта 3,55 г смеси двух диастереоизомерны«

3-оксибензхинуклидинов (хроматография на бумаге в системе бутанол — уксусная кисло а— вода 4:1:5); из хлороформного экстракта 5,55 г (54,5 /о) этой смеси. Общий выход 9,1 г (90 %) с т. пл. 3-оксибенз«инуклидина 169 — 170- С (из этилацетата).

Найдено, "/о.. С 75,68; Н 7,37; Х 7,88.

Ci, Í„lUO

Вычислено, о. С 75 39; Н 747; Х 7 99.

Хлоргидрат — белые кристаллы, т. пл. 222—

223 С (из спирта).

Спирт 3-оксибензхинуклидина выделяют при разделении смеси на окиси алюминия с т. пл.

160 — 161 С (из эфира). б. К раствору 2 г (0,0115 моль) 3-кетобензхинуклидина в 70 мл метанола при перемеши вании прибавляют 2 г (0,0525 моль) боргидрида натрия. Смесь оставляют на 20 час при 20- С. затем кипятят 5 час. Спирт отгоняют, остаток смешивают с 15 мл воды и 30 мл 50 jo-ного раствора поташа. Эк.трагируют эфиром и хлороформом. Из эфирного экстракта получают 1,55 г смеси З-оксибензхинуклединов,. из

«лороформа 0,15 г этой смеси. Общий выход

1 7 г (84о/о) в. К раствору 7 г (0,04 моль) 3-кетобензхинуклидина в 100 мл этилового спирта добавляют 0,2 г окиси платины и встряхивают в токс водорода. После поглощения 1 моль водорода платиновую чернь отфильтровывают, спиртовой раствор упаривают. Получают 6 г (85 "/о ) смеси З-oêñèáåíçõèíóêëåäèíîâ, из ко242172

З0

40

65 торой кристаллизацией из этилацетатов выделяют 5,4 г (76% j спирта с т. пл. 169 — 170 С. г. 2 г (0,0115 моль) З-кетобензхинукледина, 1 г пасты скелетного никелевого катализатора и 50 мл этилового спирта встряхивают в токе водорода. Получают 2 г (99%) смеси 3-оксиGetiзхинукледииов, из которой после перекристаллизации из этилацетата выделяют 1,7 г (84,p ) 3-0h ибснзхинУ KJte+HHB c T. IIJI. 170" С. д. Раствор 3 г (0,0173 моль) 3-кетобензхинукледипа в 30 м г ледяной уксусной кислоты восстанавливают в присутствии 0,2 г окиси платины. После поглощения 1 моль водорода платиновую чернь отфильтровывают, уксуснокислый раствор концентрируют в вакууме.

Остаток смешивают с 30 мл 17%-ной соляной кислоты и кипятят 4 час. Упаривают в вакууме, остаток подщелачивают 50%-ным раствором едкого кали и экстрагируют эфиром и хлороформом. Из эфирного экстракта получают 0,9 г смеси З-оксибензхинуклидинов, из хлороформа 1,25 г этой смеси. Общий выход

2,15 г (70,8 jp ) . е. К кипящему раствору 3 г (0,0143 моль) хлоргидрата 3-кетобензхинукледина в 75 мл этилового спирта быстро прибавляют кусочками 3,3 г (0,143 моль) металлического натрия.

Реакционную массу выдерживают при кипении еще 2 час, охлаждают, добавляют 30 мл воды, упаривают в вакууме и экстрагируют хлороформом. Получают 1,6 г (64%) смеси спиртов с преобладанием одного из стереоизомерных спиртов. ж. К суспензии 3,45 г (0,15 моль) металлического натрия в 75 мл кипящего толуола быстро прибавляют раствор 5,8 г (0,03 люль)

3-кетобензхинукледина в 22,5 г (0,375 моль) абсолютного изопропилового спирта. После

2,5 г кипячения массу охлаждают и экстрагируют разбавленной (1: 5) соляной кислотой.

Солянокислый экстракт концентрируют в вакууме, остаток подщелачивают 50%-ным раствором едкого кали и экстрагируют хлороформом. Получают 4,35 г (74% ) смеси 3-оксибензхинуклединов примерно в равных количествах.

Пример 5. Получение 3-ацетилок с и б е н з х и н у к л и д и н а. 2 г (0,014 моль)

3-оксибензхинуклидина и 3,5 мл уксусного ангидрида нагревают при 100 С 2 час. Уксусный ангидрид отгоняют, остаток обрабатывают

50 го -ным раствором поташа и экстрагируют эфиром. Получают 1,8 г (76 % ) вещества с т. кип. 106 С (0,5 мм рт. ст.).

Найдено, %: С 71,88; Н 7,11; N 6,70.

СгзН гР!О

Вычислено, %: С 71,87; Н 6,91; N 6,45.

Хлоргидрат — белые кристаллы, т. пл. 180—

181 . С.

Пример б. Получение 3-бензоилоксибензхинуклидина. К раствору 2 г (0,0114 моль) 3-оксибензхинуклидина в 20 мл пиридина прибавляют при охлаждении 1,92 г (0,0136 моль) хлористого бензоила и оставляют на 20 час при 20 С. Затем смесь нагревают 5 час при 100 С. Пиридин отгоняюг г, ваку уме, удаляя остатки его прибавлением и отгоикой ксилола. Остаток обрабатывают избытком нога l3 и экстрагируют эфиром. Получают 2,6 г (Hi p) вещества, представляющего ссбой бесцветные кристаллы с т. пл. 114—

115 С

Найдено, ";,: С 77,47; H 6,22; iNI 5,25.

С „Н,г-ХО,, Вычислено, %. .С 77,39; H 6,14; М 5,02.

Хлоргидрат — бесцветные кристаллы, т. пл.

223 — 224= С.

Аналогично получают следующие эфиры.

3 - (3,4 5 -Триметоксибензоилокси) - бензхинуклидин.

Найдено, %: С 62,07; Н 5,89; Х 3,36; Cl 8,6!.

С IH.,г О; HCl

Вычислено, % . .С 62,16; Н 5,96; М 3,46;

С1 8,74.

Хлоргидрат, т. Ил. 172 — 173- С (из ацетона).

3 - (а-Фенил-Р-4 -метоксифенил) - пропионил кси-бензхинуклидин.

Найдено, %. С 7847. Н 6,78; \ 3,57.

C2t! !2=- t 03

Вычислено, ",-: С 78,65; Н 6,52; iNl 3,39.

Хлоргидрат — бесцветные кристаллы, т. И.п.

155 †1 С.

З-а,а — Дифеггилпропионилоксибензхинуклидин.

Найдено, jp: С 74,51; Н 5,88; Х 3,30; С! 8,23.

С26Н>-,3 Оэ НС!

Вычислено, %. С 74,65; Н 6,21; X 3,34;

Ci 848.

Хлоргидрат, т. пл. 160 — 161" С.

Пример 7. Получение 3-дифенилацетилоксибензхин укл идии í à. Раствор 2 г (0,0114 моль) 3-оксибензхинуклидина и 3,2 г (0,0138 моль) хлорангидрида дифенилуt

18 час. Хлороформ отгоняют, остаток подщелачивают 50,p íûì раствором поташа и экстрагируют бензолом, Получают 2 г (48%) вещества с т. пл. 92 — 93 С (из эфира).

Найдено, % . .С 81,20; Н 6,20; Х 3,59.

С,.-Н >;,МО,, Вычислено, %. С 81,27; Н 6,28; N 3,78.

Хлоргидрат — бесцветные кристаллы, т. пл.

173 †1 С.

Предмет изобретения

Способ получения эфиров 3-оксибензхинуклидина, от;гичающайся тем. что 2-хпopuинхoниновую кислоту восстанавливают в щелочном растворе при температуре 30 — 40 С и давлении 100 атлг В присутствии скелетного никелевого катализатора, обрабатывают соляной кислотой и нагревают с абсолютным этиловым спиртом в присутствии концентрированной серпой кислоты, образовавшийся этиловый эфир

1,2,3,4-тетрагидроцин. ониновой кислоты последовательно алкилируют эфирами бромуксусной кислоты при кипячении в спиртах или инертных растворителях в присутствии карбонатов натрия или калия, обрабатывают алкоголятом калия, подвергают кислому гидролизу и декарбоксилировашпо при кипячении, обра242172

Составитель Ю. Брезгин

Техред Л. К. Малова

Корректор Л. В. Юшина

Редактор Г. Гуськова

Заказ 2!29!5 Тираж 480 Подписное

ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР

Москва, Центр, пр. Серова, д. 4

Типография, пр. Сапунова, 2 зовавшийся 3-кетобензхинуклидин восстанавливают гидрцдами металлов или каталитически, или натрием в спирте с последующим нагреванием в среде инертных растворителей, полученную при этом смесь диастереонзомерных 3-оксибензхинуклидинов разделяют кристаллизацией или хроматографически и один пз изомеров этерифицируют нагреванием с ангидридами или хлорангидридами жирных или ароматических, или жирноароматических кислот в инертных растворителях или в растворе третичных оснований.