Матричная таблетка с модифицированным высвобождением нерамексана

Матричная таблетка с модифицированным высвобождением нерамексана

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам, в особенности к лекарственным формам с модифицированным высвобождением, подходящим для перорального введения. В другом аспекте изобретение относится к новым применениям активного соединения нерамексана и к терапевтическим способам, связанным с такими применениями.

Уровень техники изобретения

Нерамексан, также известный как 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, является членом класса перорально активных 1-аминоциклогексанов и, как было обнаружено, применим при терапии различных заболеваний, в особенности некоторых неврологических заболеваний, включающих в себя болезнь Альцгеймера и невропатическую боль. Соединение и его производные подробно описаны в патенте США №6034134 и 6071966, содержание этих патентов тем самым введено здесь посредством ссылки. Полагают, что терапевтическое действие нерамексана связано с ингибированием действий избыточного глутамата у рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) нервных клеток, по этой причине соединение также классифицируют как антагонист NMDA или антагонист рецептора NMDA. Более конкретно, нерамексан, по-видимому, обладает аффинностью от низкой до умеренной, в связи с этим,, полагают, что неконкурентный антагонист рецептора NMDA селективно блокирует вызывающие токсичность действия, ассоциированные с аномальной трансмиссией глутамата, который является нейротрансмиттером, осуществляющим интегральную роль в невральных проводящих путях, связанных с обучением и памятью, и который, как полагают, играет роль в болезни Альцгеймера.

Нерамексан, по-видимому, проявляет терапевтическое действие после перорального введения. В клинических испытаниях его можно вводить перорально в форме лекарственных форм с немедленным высвобождением. Обычно нерамексан вводят, по меньшей мере, два раза в день во время продолжительной терапии для того, чтобы поддерживать терапевтически эффективные концентрации в плазме.

Твердые пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением допускают возможность модифицированного высвобождения активного ингредиента в течение продолжительного периода времени в усиленном режиме, чтобы поддерживать терапевтически эффективные уровни в плазме в течение одинаковых продолжительных интервалов времени и/или чтобы модифицировать другие фармакокинетические свойства активного ингредиента. Твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением обеспечивают возможность высвобождения наибольшей части или всего активного ингредиента в течение короткого периода времени, такого как 60 минут или менее, обеспечивают возможность быстрой абсорбции лекарственного средства. Многофазный профиль высвобождения (т.е. композиция, включающая, по меньшей мере, одну композицию с немедленным высвобождением и, по меньшей мере, одну композицию с модифицированным высвобождением) можно применять для достижения одной или нескольких комбинаций скоростей высвобождения, чтобы достигать более специфических терапевтических целевых функций, так, чтобы часть лекарственного средства высвобождалась немедленно, с последующим продолжительным высвобождением. Однако модулирование скорости высвобождения активного ингредиента, безусловно, не обеспечивает того, что эффективные длительные уровни концентраций в крови будут согласованно достижимы или что фармакологическое действие будет основано исключительно на высвобождении лекарственного средства.

Обнаружено, что низкая частота введения, такая как однократная суточная доза, требуется для случаев наиболее длительного лекарственного лечения. Во многих исследованиях обнаружена отрицательная корреляция между двумя параметрами, отношением к лечению исследуемого пациента и частотой дозирования. Полагают также, что в особенности те пациенты, которые страдали деменцией, могут обнаруживать затруднение при соблюдении терапевтического режима, требующего нескольких доз каждый день.

Обычный способ модифицированного высвобождения антагонистов рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) описан в патенте США №6194000. Этот способ также включает в себя получение мгновенно высвобождаемого компонента и компонента с модифицированным высвобождением для получения конечного препарата. В патенте описан шарик (а не гранула), состоящий из ядра с покрытием, причем покрытием является любое подходящее покрытие с применением систем на основе органического растворителя. Однако не все антагонисты NMDA действуют таким образом, и в этом патенте конкретно не описаны композиции, содержащие нерамексан.

В настоящее время используют режим дозирования нерамексана два раза в день с применением таблеток с немедленным высвобождением. Это может быть нежелательно, потому что отношение к лечению у пациента снижается, поскольку увеличивается частота приема лекарственного средства. Кроме того, введение таблетки с немедленным высвобождением может привести к увеличению частоты неблагоприятных случаев вследствие более высокой скорости абсорбции. Для лечения боли очень важно поддерживать ослабление боли без дополнительного дискомфорта. Следовательно, имеется существующая и постоянная необходимость для приема один раз в день препарата с модифицированным высвобождением, содержащего нерамексан или фармацевтически приемлемую соль нерамексана с гарантированной более медленной абсорбцией в течение заданного периода времени.

Несмотря на то что имеется необходимость для лекарственных форм с модифицированным высвобождением, подходящих для введения нерамексана, который, по-видимому, является полезным при лечении некоторых пациентов с болезнью Альцгеймера, такие лекарственные формы не описаны или безуспешно разрабатываются. Требуется разработка лекарственной формы с модифицированным высвобождением для нерамексана вследствие высокой растворимости молекулы в водной среде в широкой области рН. В особенности, имеется необходимость для лекарственных форм с модифицированным высвобождением нерамексана, которые являются подходящими для применения один раз в день и которые хорошо переносятся. Кроме того, имеется необходимость для лекарственных форм с модифицированным высвобождением нерамексана, которые являются устойчивыми и растворимость которых не зависит от состояния пищеварения или транзита лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт.

Эти и другие требования учитываются настоящим изобретением, которое раскрывается в последующем описании, примерах и формуле изобретения.

Сущность изобретения

В первом аспекте изобретение предлагает лекарственные формы для перорального введения нерамексана, нового антагониста NMDA, который, как было обнаружено, полезен для лечения болезни Альцгеймера (включающей слабую, умеренную или тяжелую деменцию при болезни Альцгеймера) и других нарушений. Лекарственные формы имеют характеристики модифицированного высвобождения и являются пригодными для длительного терапевтического режима дозирования. Высокие пики концентрации в плазме не допускаются.

Медленное высвобождение активного ингредиента в течение длительного периода времени приводит к низким пиковым концентрациям в начале дозирования, а также в стационарном состоянии и к более медленной абсорбции. Более медленной абсорбции достигают, когда скорость растворения становится более медленной, чем абсорбция, и таким образом растворение задает скорость осуществления стадии. Замедление абсорбции, как можно ожидать, улучшит переносимость активного ингредиента.

Следующим вариантом осуществления являются разработанные лекарственные формы в виде таблеток, включающих в себя активный ингредиент, диспергированный в матрице, образованной, по меньшей мере, одним эксципиентом, регулирующим высвобождение, и необязательно, один или несколько дополнительных фармацевтически приемлемых эксципиентов. Лекарственные формы демонстрируют время растворения по меньшей мере приблизительно 1 час для части дозы от 10 до 70 мас.% включенного в него активного соединения.

Кроме того, изобретение предлагает пероральную лекарственную форму с модифицированным высвобождением, включающую в себя терапевтически эффективное количество активного соединения, которое является весьма растворимым в водной среде, выбранного из нерамексана и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств и производных, и, по меньшей мере, один эксципиент, регулирующий высвобождение, где содержание эксципиента выбрано для достижения in vitro профиля высвобождения активного соединения, характеризующегося временем растворения, по меньшей мере, приблизительно 1 час для части 50 мас.% количества активного соединения.

Согласно с другим аспектом изобретение предлагает пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением нерамексана, которые включают в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент и где регулирующий высвобождение эксципиент выбран для достижения in vitro профиля растворения лекарственного средства, который, по существу, является независимым от рН среды для растворения.

В следующем аспекте предложены пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением нерамексана в форме прессованных таблеток. Таблетки включают в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент, который выбран для достижения профиля растворения лекарственного средства, который, по существу, не зависит от твердости таблетки.

В следующем аспекте предложены лекарственные формы с модифицированным высвобождением нерамексана в форме прессованных таблеток. Таблетки включают в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент, который выбран для достижения профиля растворения лекарственного средства, который, по существу, является независимым во всей широкой области перемешивания среды для растворения.

В следующем аспекте предложены пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением нерамексана, которые демонстрируют низкий индекс флуктуации концентрации нерамексана в плазме в стационарном состоянии после введения один раз в день. Конкретно, индекс флуктуации составляет приблизительно 0,4 или менее.

Кроме того, предложены применения нерамексана и способы лечения, включающие в себя введение два раза в день или один раз в день лекарственных форм изобретения. Способы можно применять для терапии легкой, средней или тяжелой формы деменции при болезни Альцгеймера или невропатической боли. Затем способы можно применять для терапии диабетической невропатической боли, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, синдрома раздраженного кишечника, нарушений аппетита, ожирения, нарушений, вследствие компульсивного переедания, аутизма, синдрома дефицита внимания, синдрома нарушения внимания и гиперактивности, биполярного нарушения, шума в ушах, микоза или псориаза.

Кроме того, способы можно применять для терапии состояний, связанных с ухудшением познавательной способности, таких как деменция, нейродегенеративная деменция, слабая, умеренная или тяжелая деменция при болезни Альцгеймера, деменция при болезни Паркинсона, деменция при СПИД, шизофрения, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности, синдром Корсакова, деменция, связанная с сосудами головного мозга, лобно-височная деменция, аутизм, кортикобазальная дегенерация, включающая деменцию при кортикобазальной дегенерации, болезнь тельца Леви, слабого ухудшения познавательной способности, деменции вследствие воспаления или инфекции, рассеянного склероза или амиотрофического бокового склероза.

Следующие аспекты изобретения станут очевидными на основании следующего подробного описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения

Изобретение предлагает пероральную лекарственную форму с модифицированным высвобождением, включающую в себя терапевтически эффективное количество активного соединения хорошо растворимого в водной среде и, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент. Активное соединение выбрано из нерамексана и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств и производных. Содержание регулирующего скорость высвобождения эксципиента выбрано для достижения in vitro профиля высвобождения лекарственного средства, который характеризуется временем растворения по меньшей мере приблизительно 1 час для части от 10 до 70 мас.%, как, например, 50 мас.% количества активного соединения, присутствующего в лекарственной форме.

Нерамексан можно применять согласно изобретению в форме любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств и производных, любые ссылки на нерамексан в этом описании должны быть понятны, так как также относятся к таким солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам и производным.

В одном варианте осуществления изобретения нерамексан введен в лекарственную форму изобретения в форме одной из его солей, причем такие соли обычно обладают значительной растворимостью в воде.

Потенциально подходящие соли нерамексана включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, кислотно-аддитивные соли, такие как соли, образованные с хлористоводородной, метилсульфоновой, бромистоводородной, иодистоводородной, перхлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, угольной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, салициловой, п-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетоксибензойной кислотой.

Терапевтически эффективную дозу нерамексана определяют, принимая во внимание такие факторы, как конкретное состояние, которое подвергают лечению, массу пациента, состояние пациента, режим дозирования и т.д. Обычно полагают, что кумулятивная пероральная суточная доза приблизительно от 5 до 150 мг, например приблизительно от 5 мг до 120 мг или приблизительно от 5 мг до 100 мг, нерамексана или соли нерамексана, такой как нерамексан мезилат, является терапевтически эффективной для лечения, по меньшей мере, некоторых из состояний, для которых нерамексан, по-видимому, является полезным. Далее предпочтительной является кумулятивная пероральная суточная доза приблизительно от 10 мг до 90 мг нерамексана или соли нерамексана, такой как нерамексан мезилат.

Кроме того, кумулятивная суточная доза приблизительно от 5 мг до 50 мг, такая как 5 мг, 6,25 мг, 7,5 мг, 10 мг, 12,5 мг, 15 мг, 17,5 мг, 20 мг, 22,5 мг, 25 мг, 27,5 мг, 30 мг, 32,5 мг, 35 мг, 37,5 мг, 40 мг, 42,5 мг, 45 мг, 47,5 мг и 50 мг, нерамексан мезилата или эквимолярного количества нерамексана, другой его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, такого как нерамексан гидрохлорид, является терапевтически эффективной и одновременно не допускает чрезмерных побочных действий. Кроме того, также можно применять кумулятивную суточную дозу приблизительно от 5 мг до 40 мг или приблизительно от 10 мг до 30 мг нерамексан мезилата или эквимолярного количества нерамексана, другой его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного. Указанные количества и интервалы активного соединения применяют при лечении или облегчении состояний, включающих в себя ухудшение познавательной способности и следующих состояний, связанных с ухудшением познавательной способности (например, деменцию; нейродегенеративную деменцию; слабую, умеренную или тяжелую деменцию при болезни Альцгеймера, деменцию при болезни Паркинсона; шизофрению, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности; синдром Корсакова; деменцию, связанную с сосудами головного мозга; лобно-височную деменцию; аутизм, кортикобазальную дегенерацию, включающую деменцию при кортикобазальной дегенерации, болезнь тельца Леви, слабое ухудшение познавательной способности, деменцию вследствие воспаления или инфекции, рассеянный склероз или амиотрофический боковой склероз). Если пероральные твердые лекарственные формы с модифицированным высвобождением предназначены для введения два раза в день, то данные количества активного ингредиента можно уменьшить вдвое. Более низкая или более высокая доза также может быть целесообразной и терапевтически эффективной при лечении других состояний.

Применяемая здесь лекарственная форма с модифицированным высвобождением является лекарственной формой, из которой введенное активное соединение медленно высвобождается в течение периода времени, который является, по существу, более продолжительным, чем приблизительно 15 минут и короче, чем 24 часа, и обычно, в течение периода, по меньшей мере, приблизительно от 4 до 12 часов, как определили согласно установившимся и общепринятым методам, например, тестированием растворения in vitro U.S.Pharmacopeia, USP 28 или European Pharmacopeia, EP 5, с применением типичных буферов с интервалами рН от 1,0 до 7,2 в качестве среды для растворения. Это определение не зависит от формы профиля высвобождения, т.е. не зависит от того, являются ли зависимости кинетики от времени прямолинейными, нелинейными, согласно первому порядку, второму порядку или корню квадратному, сигмообразными и т.д. Соответственно, должно быть понятно, что модифицированное высвобождение включает в себя отсроченное высвобождение, длительное высвобождение, непрерывное высвобождение, медленное высвобождение и подобные выражения для аналогичных характеристик высвобождения лекарственного средства.

В одном варианте осуществления лекарственной формой изобретения является композиция, которая высвобождает нерамексан нелинейным образом в течение периода, по меньшей мере, приблизительно 6 часов со скоростью высвобождения, которая уменьшается в течение времени. В другом варианте осуществления нерамексан высвобождается по существу линейно (линейным образом) в течение, по меньшей мере, 6 часов. Время растворения 50 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения обычно составляет, по меньшей мере, 1 час и может быть, по меньшей мере, 1,5 часа.

В другом варианте осуществления время растворения 40 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения обычно составляет, по меньшей мере, 1 час и может быть, по меньшей мере, 1,5 часа.

В другом варианте осуществления время растворения 60 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения обычно составляет, по меньшей мере, 1 час и может быть, по меньшей мере, 1,5 часа.

В другом варианте осуществления время растворения от 10 до 70 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения составляет приблизительно от 1 до 8 часов.

В следующем варианте осуществления высвобождение является нелинейным и время растворения для 50 мас.% введенной дозы активного соединения для высвобождения составляет от 1 до 5 часов или приблизительно от 1 до 4 часов, или приблизительно от 1,5 до 3 часов. В противоположность этому, если профиль высвобождения является по существу линейным, то время растворения для 50 мас.% дозы составляет приблизительно, по меньшей мере, 2 часа или приблизительно, по меньшей мере, 3 часа, как, например, приблизительно от 4 часов до 8 часов.

В одном варианте осуществления изобретения профиль высвобождения in vitro активного соединения характеризуется временем растворения в интервале приблизительно от 1 часа до 3 часов для части 50 мас.% количества активного соединения.

Нелинейный профиль высвобождения, который является подходящим для дозирования два раза в день и в особенности один раз в день, дополнительно характеризуется временем растворения 4 часа для части дозы в интервале приблизительно от 50 мас.% до 95 мас.% количества активного соединения.

В другом варианте осуществления часть дозы, высвобождаемая через 4 часа, изменяется в пределах приблизительно от 65 мас.% до 95 мас.%. В другом варианте осуществления часть дозы, высвобождаемая через 4 часа, изменяется в пределах от приблизительно 55 мас.% до 85 мас.%. В альтернативном случае, часть дозы, высвобождаемая через 4 часа, изменяется в пределах от приблизительно 70 мас.% до 85 мас.%. Обнаружено, что такой характер высвобождения применяют для достижения и поддержания терапевтических концентраций нерамексана в плазме в стационарном состоянии даже при однократном суточном введении.

В другом варианте осуществления часть дозы в интервале от приблизительно 75 мас.% до 95 мас.% высвобождается через время растворения 6 часов, как, например, приблизительно от 80 мас.% до 90 мас.%.

Обнаружено, что лекарственные формы с модифицированным высвобождением, которые демонстрируют профиль высвобождения лекарственного средства, как описано выше, являются в особенности подходящими для непрерывной терапии нерамексаном, как, например, непрерывной терапии пациентов, страдающих от состояний и нарушений, выбранных из слабой, средней или тяжелой деменции при болезни Альцгеймера и невропатической боли. Кроме того, такие состояния, как диабетическая невропатическая боль, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, синдром раздраженного кишечника, нарушения аппетита, ожирение, нарушения, вследствие компульсивного переедания, аутизм, биполярное нарушение, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания и гиперактивности, шум в ушах, микоз и псориаз, можно лечить лекарственными формами с модифицированным высвобождением, которые демонстрируют профили высвобождения лекарственного средства, как описано выше по тексту.

Лекарственные формы в особенности применимы для терапевтического режима дозирования, включающего в себя длительное введение два раза в день или один раз в день.

В том виде, как применяют здесь, длительную терапию понимают как период регулярного лечения на протяжении интервала времени, по меньшей мере, 2 недели и часто в течение, по меньшей мере, приблизительно одного месяца. Лекарственная форма изобретения также является подходящей для длительной терапии на протяжении нескольких месяцев или даже лет, поскольку предоставляет активный компонент, нерамексан пациенту, хорошо переносимым образом, создавая терапевтически эффективные уровни в плазме в стационарном состоянии, только с умеренной флуктуацией.

Режимы дозирования два раза в день и один раз в день, в том виде, как понимают здесь, включают в себя повторяемое введение активного соединения приблизительно через регулярные интервалы времени. Обычно время введения (день ото дня) не отличается более чем на несколько часов. Конкретно, в случае режима дозирования один раз в день относительно ровных профилей в плазме с умеренными флуктуациями достигают только, если ежедневное время введения сходное, например всегда утром или всегда вечером, и не изменяется (предыдущий день от последующего) более чем 3 или 4 часа.

В том виде, как применяют здесь, стационарное состояние означает, что регулярного режима дозирования придерживаются в течение достаточно длинного периода времени такого, чтобы средняя концентрация в плазме активного соединения после введения была аналогична средней концентрации в плазме после предыдущего введения. Аналогично этому концентрации в плазме в области пика и впадины аналогичны соответствующим концентрациям после предыдущего дозирования.

Время достижения стационарного состояния главным образом зависит от периода полувыведения активного компонента. Через 4 периода полувыведения повторная доза в аналогичных интервалах времени обычно приводит к средним концентрациям в плазме, которые составляют приблизительно 93-94% средних концентраций в плазме в стационарном состоянии. Зная существенные биологические отличия даже в организме аналогичных индивидуумов, можно полагать, что через 4-5 периодов полувыведения концентрации в плазме являются практически такими же, как концентрации в плазме в стационарном состоянии.

Применение лекарственной формы изобретения может включать в себя длительную терапию с введением один раз в день. Введение один раз в день композиции с немедленным высвобождением нерамексана приводит к флуктуациям концентрации в плазме, которые могут повышать риск побочных действий вследствие высоких пиковых уровней и/или повышать риск достижения только субтерапевтических концентраций в области впадины. Индекс флуктуации концентраций в плазме, согласно режиму один раз в день с применением общепринятых препаратов, находится в интервале от 0,4 до 0,5, который приблизительно в два раза выше по сравнению с режимом дозирования два раза в день препаратов с немедленным высвобождением.

В том виде, как применяют здесь, индекс флуктуации выражает флуктуацию между концентрацией в области пика и впадины относительно средней концентрации в плазме:

где I_F представляет собой индекс флуктуации, С_ss(max) представляет собой пиковую концентрацию в стационарном состоянии, С_ss(min) представляет собой концентрацию в плазме в области впадины в стационарном состоянии и с_ss(av) обозначает среднюю величину или среднее арифметическое концентрации в плазме в стационарном состоянии. Обычно полагают, что индекс флуктуации более чем приблизительно 0,45 в особенности не применим при непрерывной терапии нерамексаном. Согласно изобретению профиль высвобождения нерамексана из лекарственной формы специально разработан для получения индекса флуктуации не более чем приблизительно 0,45 во время длительной терапии один раз в день в стационарном состоянии, которого достигают осуществлением соответствующих отборов в отношении природы, класса и относительного количества регулирующего высвобождение эксципиента (или эксципиентов) согласно представленным здесь методическим рекомендациям. Обычно индекс флуктуации не бывает более чем приблизительно 0,4 во время длительной терапии один раз в день. В следующих вариантах осуществления индекс флуктуации, достигаемый лекарственной формой изобретения, составляет не более чем приблизительно 0,38 или даже не более чем приблизительно 0,35 при повторном применении того же самого терапевтического режима.

Свойства высвобождения лекарственной формы изобретения можно достигать различными средствами, как, например, несколькими типами конструкций лекарственных форм и методик изготовления. Не рассматривается как критический механизм, посредством которого регулируют высвобождение лекарственного средства. Например, высвобождение лекарственного средства можно регулировать диффузией нерамексана через диффузионный барьер, как, например, через полимерную пленку, диффузией через матрицу, разрушением матрицы, в которую внедрено или в которой диспергировано активное соединение, или комбинацией более чем одного из этих механизмов.

Например, лекарственную форму можно разработать или изготовить как твердую одноразовую лекарственную форму с покрытием, как, например, таблетку с покрытием, где покрытие функционирует как диффузионный барьер и обеспечивает пролонгированное высвобождение лекарственного средства. В этом случае покрытие содержит, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент, качество и количество которого выбирают для достижения вышеуказанных свойств высвобождения.

В том виде, как применяют здесь, эксципиентом является фармацевтически приемлемый, физиологически неактивный ингредиент лекарственной формы. Эксципиентом, регулирующим высвобождение, является эксципиент, который способен к существенному уменьшению скорости высвобождения активного соединения из лекарственной формы или препарата. Если покрытие таблетки разработано для достижения характеристик модифицированного высвобождения, регулирующим высвобождение эксципиентом в покрытии обычно является нерастворимый в воде полимер. Потенциально подходящими полимерами являются обычно известные специалисту, работающему в области фармацевтических препаратов. Примеры таких полимеров включают в себя альгинаты, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, сополимер сложного эфира метакрилата, полиоксиэтиленоксидные полимеры, зеин, сополимер поливинилацетата и поливинилпирролидона и тому подобное. Полимеры можно предлагать в качестве органических растворов или водных дисперсий и распылять на таблетки с применением общепринятого оборудования для покрытия. Обычно раствор для покрытия или дисперсия также будет содержать пластификатор, как, например, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, диэтилфталат, дибутилфталат, дибутилсебацат, триацетин, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, касторовое масло, моно- и диглицериды и т.д. Примерами дополнительных возможных эксципиентов являются красители, корригенты, подсластители, агенты, придающие непрозрачность, и агенты против адгезии.

Однако согласно типичному варианту осуществления лекарственную форму изобретения разрабатывают как твердую матрицу с модифицированным высвобождением, в которую внедряют или в которой диспергируют активный ингредиент и из которой он медленно высвобождается в течение продолжительного периода времени. В этом случае покрытие с модифицированным высвобождением не требуется и матрица включает в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент.

Обычно матрица быстро не распадается в водных средах при физиологических температурах. Высвобождение активного соединения из матрицы можно регулировать диффузией активного соединения через матрицу, разрушением матрицы или обоими способами.

В одном варианте осуществления матрица разработана для прессованной таблетки. Для того чтобы таблетка матричного типа быстро не распадалась, но влияла на модифицированное высвобождение активного соединения, она включает в себя, по меньшей мере, один регулирующий высвобождение эксципиент, который предпочтительно выбирают из группы, состоящей из нерастворимых в воде липидов, восков, нерастворимых в воде полимеров и набухающих в воде полимеров. Если в матрице присутствует более чем один эксципиент, регулирующий высвобождение, можно также объединять эксципиенты из различных химических подгрупп.

Регулирующий высвобождение эксципиент или смеси эксципиентов выбирают в количестве, достаточном для достижения указанных выше по тексту характеристих высвобождения. В зависимости от его типа типичное содержание эксципиента в твердой матрице составляет приблизительно от 10 мас.% до 80 мас.%.

Подходящие регулирующие высвобождение нерастворимые в воде полимеры включают в себя, например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, сополимер сложного эфира метакрилата, зеин, поливинилацетат и сополимер поливинилацетата и поливинилпирролидона. Подходящие регулирующие высвобождение липиды и воски включают в себя, например, пчелиный воск, природные или синтетические моно-, ди- и триглицериды среды и жирных кислот с длинной цепью, как, например, гидрированные растительные масла, карнаубский воск, нефтяной парафин, микрокристаллический воск, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты с длинной цепью, сложные эфиры жирных кислот и жирных спиртов, и т.д. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых нерастворимых в воде полимеров, липидов и восков, которые также можно применять в изготовлении матрицы, хорошо известны специалисту, работающему в области технологии лекарственных форм.

В зависимости от гидрофильной (разрушаемой или неразрушаемой) или гидрофобной природы матрицы матрица может быть веществом, которое набухает после контактирования с желудочной жидкостью до размера, который является достаточно большим, чтобы промотировать удерживание в желудке до тех пор, пока субъект находится в состоянии переваривания пищи. Помимо этих матриц, основанных на диффузии, может быть также матрица в разрушаемой форме. Состояние переваривания пищи стимулируется проглатыванием пищи и начинается с быстрого и сильного изменения в характеристике движения в верхней области желудочно-кишечного (GI) тракта. Изменение состоит в уменьшении амплитуды сокращений, которым подвергается желудок, и уменьшении отверстия привратника до частично закрытого состояния. Результатом является процесс разделения, который позволяет жидкостям и маленьким частицам проходить через частично открытый пилорус, тогда как неперевариваемые частицы, которые больше, чем пилорус, задерживаются и удерживаются в желудке. Другими словами, биологические жидкости мигрируют через матрицу и растворяют активный ингредиент, который высвобождается диффузией через матрицу, которая одновременно модулирует скорость высвобождения. Поэтому матрицу с регулируемым высвобождением в этих вариантах осуществления изобретения выбирают такую, которая может набухать до достаточно большого размера, чтобы задерживаться и тем самым удерживаться в желудке, вызывая осуществление пролонгированного высвобождения лекарственного средства в желудке предпочтительнее, чем в кишечнике. Описания пероральных лекарственных форм, набухающих до таких размеров, которые будут пролонгировать время пребывания их в желудке, обнаружены в патентах США №5007790, 5582837 и 5972389, а также и в международных патентных заявках (РСТ) WO 98/55107 и WO 96/26718. Каждый из документов, цитированных в этом разделе, введен здесь в качестве ссылки в полном объеме.

В таком варианте осуществления твердую матрицу разрабатывают как набухаемую в воде, гидрофильную матрицу, включающую в себя регулирующий высвобождение агент, выбранный из группы набухающих в воде полимеров. Подходящими, образующими матрицу полимерами могут быть растворимые или нерастворимые в воде. Подходящие полимеры абсорбируют существенные количества воды после осуществления контактирования с водными средами, что обычно приводит к образованию водного геля. Прочность водного геля зависит от типа и количества полимера и от присутствия других соединений в матрице. Высвобождение лекарственного средства может происходить посредством диффузии активного соединения через водные микропоры или микроканалы внутри трехмерной полимерной сетки геля, а также посредством непрерывного разрушения или дезинтеграции большей части поверхностных слоев геля матрицы.

Обычно образование геля в гидрофильной матрице с модифицированным высвобождением является процессом, который начинается во внешних участках таблетки и медленно продвигается к ядру. Таким образом, полагают, что некоторые зоны или слои могут сосуществовать в такой матрице во время высвобождения лекарственного средства, т.е. негидратированная область ядра, промежуточный слой геля, окружающий область ядра, и разрушаемая наружная область. Однако эти рассуждения следует рассматривать только как теоретическую модель; они не должны быть истолкованы здесь как ограничение объема любого из предметов формулы изобретения.

Среди подходящих набухаемых в воде полимеров, соответствующих изобретению, имеются полимеры целлюлозы и их производные, включающие в себя, но не ограниченные перечисленными, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилэтилцеллюлозу и микрокристаллические полисахариды целлюлозы и их производные, полиалкиленоксиды, полиэтиленгликоли, хитозан, альгинат, караген, галактоманнан, трагакант, агар, аравийская камедь (акация), гуаровая смола, ксантановая смола, пектин, карбоксиметиламилопектин, хитозан, сополимеры малеинового ангидрида, полиакрилат, полиметакрилат, сополимер метакрилата, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, поли(2-этил-2-оксазолин), поли(этиленимин), полиуретановые гидрогели, сшитые полиакриловые кислоты и их производные, и смеси любых из этих агентов.

Дополнительными примерами являются сополимеры указанных выше по тексту по