2422443 - Соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы

Соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы

Иллюстрации

Показать все

Описываются новые N-циклические сульфонамидо-соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы:

где кольцо А означает фенил, тиенил, которые могут быть замещены галогеном, или пиридинил; значение кольца В приведено в формуле изобретения, а также фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ лечения болезни Альцгеймера. Данные соединения являются ингибиторами гамма-секретазы и могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера. 6 н. и 10 з.п. ф-лы.

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет по условной заявке США № 60/709961, поданной 19 августа 2005 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Предпосылки изобретения

Перекрестная ссылка на связанные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет согласно 35 U.S.C. 119(e) по условной заявке США с серийным № 60/709961, поданной 19 августа 2005 года, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Область изобретения

Это изобретение относится к соединенным мостиковой связью N-циклическим сульфонамидо-соединениям, конденсированным с гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, которые ингибируют гамма-секретазу и высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез. Таким образом, N-циклические сульфонамидо-соединения по настоящему изобретению пригодны для профилактики когнитивных нарушений у пациентов, предрасположенных к когнитивным нарушениям, и/или для лечения пациентов с когнитивными нарушениями в целях ингибирования дальнейшего ухудшения их состояния.

Уровень техники

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой дегенеративное нарушение головного мозга, клинически характеризующееся прогрессирующим снижением памяти, познавания, мышления, рассудительности и эмоциональной стабильности, которое постепенно приводит к выраженному психическому ухудшению и, в итоге, к смерти. AD является очень частой причиной прогрессирующего психического расстройства (деменции) у пожилых людей, и полагают, что она представляет собой четвертую из наиболее распространенных медицинских причин смерти в США. AD выявляют в расах и этнических группах всего мира и она представляет собой значительную современную и будущую проблему общественного здравоохранения. По современным оценкам только в США заболеванием страдают приблизительно от двух до трех миллионов индивидов. В настоящее время AD является неизлечимой. Не существует способа лечения, который эффективно предотвращает AD или вызывает реверсию ее симптомов и течения.

В головном мозге индивидов с AD имеются характерные очаги повреждения, называемые старческими (или амилоидными) бляшками, амилоидная ангиопатия (отложения амилоида в кровеносных сосудах) и нейрофибриллярные клубки. Большие количества этих очагов повреждения, в частности амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков, обычно встречаются в нескольких областях головного мозга человека, важных для памяти и когнитивной функции у пациентов с AD. Меньшие количества этих очагов повреждения с более ограниченным анатомическим распределением также встречаются в головном мозге большинства пожилых людей, которые не имеют клиническую AD. Амилоидные бляшки и амилоидная ангиопатия также характеризуют головной мозг индивидов с трисомией 21 (синдромом Дауна) и наследственной кровоизлиянием в мозг с амилоидозом по немецкому типу (HCHWA-D). В настоящее время окончательный диагноз AD, как правило, требует выявления вышеупомянутых очагов повреждения в ткани головного мозга скончавшихся пациентов с заболеванием или, более редко, в небольших образцах биоптатов головного мозга, полученных в процессе инвазивной нейрохирургической операции.

Основным химическим составным компонентом амилоидных бляшек и отложений амилоида в сосудах (амилоидной ангопатии), характерных для AD и других упомянутых выше нарушений, является белок массой приблизительно 42 килодальтон (кДа) приблизительно из 39-43 аминокислот, называемый β-амилоидным пептидом (βAP) или иногда Aβ, AβP или β/A4. β-амилоидный пептид впервые очистили и получили его неполную аминокислотную последовательность Glenner et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 120:885-890 (1984). Процесс выделения и данные о последовательности для первых 28 аминокислот описаны в патенте США № 4666829.

Молекулярно-биологический и белковый химический анализ показал, что β-амилоидный пептид представляет собой небольшой фрагмент более крупного белка-предшественника, называемого амилоидным белком-предшественником (APP), который в норме продуцируется клетками во многих тканях различных животных, в том числе человека. Знание структуры гена, кодирующего APP, показало, что β-амилоидный пептид образуется в виде пептидного фрагмента, который отщепляется от APP протеазным ферментом(ами). Последующий процессинг белка-предшественника ферментами, в общем называемыми бета- и гамма-секретазами, приводит к появлению β-амилоидного пептидного фрагмента. Оба фермента в настоящее время молекулярно клонированы и охарактеризованы на различных уровнях.

Различные группы данных указывают на то, что прогрессирующее отложение в головном мозге β-амилоидного пептида играет основополагающую роль в патогенезе AD и может предшествовать когнитивным симптомам на годы или десятилетия. См., например, Selkoe, Neuron, 6:487-498 (1991). Наиболее важной группой данных является открытие, что миссенс-мутации ДНК аминокислоты 717 в изоформе APP из 770 аминокислот могут быть выявлены у больных членов, но не у не заболевших членов нескольких семей с генетически детерменированной (семейной) формой AD (Goate et al., Nature, 349:704-706 (1990); Chartier Harlan et al., Nature, 353:844-846 (1989); и Murrell et al., Science, 254:97-99 (1991). Другая такая мутация, известная как шведский вариант, состоит из двойной мутации с заменой лизин⁵⁹⁵-метионин⁵⁹⁶ на аспарагин⁵⁹⁵-лейцин⁵⁹⁶ (относительно изоформы 695, которая была выявлена в шведских семьях), описана в 1992 (Mullan et al., Nature Genet., 1:345-347 (1992). Генетический анализ сцепления показал, что эти мутации, а также некоторые другие мутации в гене APP, являются специфичной молекулярной причиной AD у больных членов таких семей. Кроме того, мутация в аминокислоте 693 изоформы APP из 770 аминокислот была идентифицирована в качестве причины заболевания, связанного с отложением β-амилоидного пептида, HCHWA-D, и замена аланина на глицин в 692 аминокислоте является причиной фенотипа, который соответствует AD у некоторых пациентов, но HCHWA-D у других. Открытие этих и других мутаций в APP в случаях генетически обусловленной AD доказало, что изменение метаболизма APP и последующее отложение его β-амилоидного пептидного фрагмента могут приводить к AD.

Несмотря на прогресс в отношении понимания механизмов, лежащих в основе AD и других связанных с β-амилоидным пептидом заболеваний, остается необходимость в разработке способов и композиций для лечения заболевания(ий). В идеале, способы лечения преимущественно должны быть основаны на лекарственных средствах, которые способны ингибировать высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез in vivo.

Одним подходом к ингибированию синтеза амилоидного пептида in vivo является ингибирование гамма-секретазы, фермента, ответственного за C-концевое отщепление, приводящее к образованию β-амилоидных пептидных фрагментов длиной 40 или 42 остатка. Непосредственными субстратами для гамма-секретазы являются β-отщепляемые, а также α-отщепляемые C-концевые фрагменты (CTF) APP. Участок для расщепления гамма-секретазой на β- и α-фрагментах CTF находится в предсказанном трансмембранном домене APP. Было показано, что ингибиторы гамма-секретазы приводят к амилоидной патологии в модели на трансгенных мышах (Dovey, H. F., V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska et al. (2001). "Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain". J Neurochem 76(1): 173-81).

Показано, что гамма-секретаза является мультисубъединичным комплексом, состоящим из пресенилинов (PS1 или PS2), никатрина, Aph-1 и Pen 2 (De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12; Edbauer, D., E. Winkler, J. T. Regula, B. Pesold, H. Steiner and C. Haass (2003). "Reconstitution of gamma-secretase activity." Nat Cell Biol 5(5): 486-8; Kimberly, W. T., M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, W. Ye, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2003). "Gamma-secretase is a membrane protein complex comprised of presenilin, nicastrin, Aph-1, and Pen-2." Proc Natl Acad Sci U S A 100(11): 6382-7). Множество данных указывает на то, что PS содержит каталитическую группу комплекса, в то время как другие идентифицированные субъединицы необходимы для правильного созревания и субклеточной локализации комплекса активного фермента (рассмотренного в De Strooper, B. (2003). "Aph-1, Pen-2, and Nicastrin with Presenilin generate an active gamma-Secretase complex." Neuron 38(1): 9-12). В соответствии с этой гипотезой: мыши с нокаутом по PS проявляют значительное снижение продукции β-амилоида (De Strooper, B., P. Saftig, K. Craessaerts, H. Vanderstichele, G. Guhde, W. Annaert, K. Von Figura and F. Van Leuven (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Haass, C. and D. J. Selkoe (1998). "Alzheimer's disease. A technical KO of amyloid-beta peptide." Nature 391(6665): 339-40; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2); точковые мутации в предполагаемых остатках активного участка в трансмембранных доменах PS ингибируют образование β-амилоида в клетках доминантно-негативным образом (Wolfe, M. S., W. Xia, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, W. T. Kimberly and D. J. Selkoe (1999). "Two transmembrane aspartates in presenilin-1 required for presenilin endoproteolysis and gamma-secretase activity." Nature 398(6727): 513-7; Kimberly, W. T., W. Xia, T. Rahmati, M. S. Wolfe and D. J. Selkoe (2000). "The transmembrane aspartates in presenilin 1 and 2 are obligatory for gamma-secretase activity and amyloid beta-protein generation." J Biol Chem 275(5): 3173-8); направленные на активный участок изостеры в переходном состоянии на основе субстрата, разработанные для ингибирования гамма-секретазы непосредственно конъюгируют с PS (Esler, W. P., W. T. Kimberly, B. L. Ostaszewski, T. S. Diehl, C. L. Moore, J. Y. Tsai, T. Rahmati, W. Xia, D. J. Selkoe and M. S. Wolfe (2000). "Transition-state analogue inhibitors of gamma-secretase bind directly to presenilin-1." Nat Cell Biol 2(7): 428-34; Li, Y. M., M. Xu, M. T. Lai, Q. Huang, J. L. Castro, J. DiMuzio-Mower, T. Harrison, C. Lellis, A. Nadin, J. G. Neduvelil et al. (2000). "Photoactivated gamma-secretase inhibitors directed to the active site covalently label presenilin 1." Nature 405(6787): 689-94); в заключение, аналогично было показано, что аллостерические ингибиторы гамма-секретазы связываются непосредственно с PS (Seiffert, D., J. D. Bradley, C. M. Rominger, D. H. Rominger, F. Yang, J. E. Meredith, Jr., Q. Wang, A. H. Roach, L. A. Thompson, S. M. Spitz et al. (2000). "Presenilin-1 and -2 are molecular targets for gamma-secretase inhibitors." J Biol Chem 275(44): 34086-91).

Современные данные указывают на то, что в дополнение к процессингу APP, ведущему к синтезу β-амилоида, гамма-секретаза также опосредует внутримембранное расщепление других трансмембранных белков I типа (рассмотренных в Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84, также см. Struhl, G. and A. Adachi (2000). "Requirements for presenilin-dependent cleavage of notch and other transmembrane proteins." Mol Cell 6(3): 625-36). Среди известных субстратов гамма-секретазы заслуживает внимание Notch 1 млекопитающих. Белок Notch 1 важен для определения судьбы клетки в процессе развития и для гомеостаза тканей у взрослых. При взаимодействии с лигандом через эктодомен Notch, Notch подвергается внеклеточному и трансмембранному процессингу, аналогичному APP. Внутримембранный процессинг Notch, опосредуемый гамма-секретазой, приводит к высвобождению внутриклеточного домена Notch (NICD). Фрагмент NICD опосредует передачу сигнала Notch через транслокацию в ядро, где он регулирует экспрессию генов, опосредующих клеточную дифференцировку во многих тканях в процессе развития, а также у взрослых.

Нарушение передачи сигнала через Notch посредством генетического нокаута (KO) приводит к летальному фенотипу эмбрионов мышей (Swiatek, P. J., C. E. Lindsell, F. F. del Amo, G. Weinmaster and T. Gridley (1994). "Notch1 is essential for postimplantation development in mice." Genes Dev 8(6): 707-19; Conlon, R. A., A. G. Reaume and J. Rossant (1995). "Notch1 is required for the coordinate segmentation of somites." Development 121(5): 1533-45). Фенотип KO Notch высоко сходен с фенотипом, наблюдаемым у мышей KO PS1, и точно воспроизводится посредством мышей с двойным KO PS1/PS2 (De Strooper et al. (1998). "Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein." Nature 391(6665): 387-90; Donoviel, D. B., A. K. Hadjantonakis, M. Ikeda, H. Zheng, P. S. Hyslop and A. Bernstein (1999). "Mice lacking both presenilin genes exhibit early embryonic patterning defects." Genes Dev 13(21): 2801-10; Herreman, A., L. Serneels, W. Annaert, D. Collen, L. Schoonjans and B. De Strooper (2000). "Total inactivation of gamma-secretase activity in presenilin-deficient embryonic stem cells." Nat Cell Biol 2(7): 461-2). Конвергенция фенотипов, наблюдаемая у мышей с нокаутом либо субстрата (Notch), либо фермента (PS), позволяет предположить, что ингибиторы гамма-секретазы, которые также ингибируют функцию Notch, могут иметь ограничения в качестве лекарственных средств вследствие важности функции Notch во взрослых тканях (Fortini, M. E. (2002). "Gamma-secretase-mediated proteolysis in cell-surface-receptor signaling." Nat Rev Mol Cell Biol 3(9): 673-84). Поскольку мыши с нокаутом APP развиваются нормально и без выраженного фенотипа Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, R. Hopkins, D. J. Sirinathsinghji, K. A. Stevens, M. W. Conner, H. H. Slunt, S. S. Sisodia, H. Y. Chen et al. (1996). "Mice deficient for the amyloid precursor protein gene." Ann N Y Acad Sci 777: 421-6; Zheng, H., M. Jiang, M. E. Trumbauer, D. J. Sirinathsinghji, R. Hopkins, D. W. Smith, R. P. Heavens, G. R. Dawson, S. Boyce, M. W. Conner et al. (1995). "beta-Amyloid precursor protein-deficient mice show reactive gliosis and decreased locomotor activity." Cell 81(4): 525-31, совокупность данных, таким образом, позволяет предположить, что предпочтительные ингибиторы гамма-секретазы должны обладать селективностью в отношении процессинга гамма-секретазой APP по сравнению с процессингом гамма-секретазой Notch.

Сущность изобретения

В широком аспекте, это изобретение относится к соединениям формулы I:

Формула I

их стереоизомерам, таутомерам, смесям стереоизомеров и/или таутомеров или фармацевтически приемлемым солям

где кольцо A представляет собой арил, циклоалкил, гетероарил или гетероциклоалкил, где каждое кольцо является необязательно замещенным в поддающемся замещению положении галогеном, C₁-C₆алкилом, C₂-C₆алкенилом, C₂-C₆алкинилом, C₁-C₆алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, арилокси, -S(O)_0-2-(C₁-C₆алкилом), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоилом, C₀-C₃алкилCO₂R', гетероарилом, гетероциклоалкилом, арилом, арилалкилом или -SO₂NR₁₀R₁₁;

R₁ и R₂ вместе образуют кольцевую систему [3.3.1] или [3.2.1], где азот присоединен к двум образующим мостик атомам углерода, где 0 или 1 из атомов атома углерода в кольцевой системе необязательно замещены группой -O-, -S(O)_0-2- или -NR₁₅- и где кольцевая система [3.3.1] или [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₁-C₆галоалкил, C₂-C₆алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C₁-C₆алкокси, галоалкокси, -C(O)OR₁₃, -(C₁-C₄алкил)-C(O)OR₁₃, -CONR₁₀R₁₁, -OС(O)NR₁₀R₁₁, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)₂R", -OS(O)₂R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR₁₂ или =N-O-R₁₃;

два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) в кольцевой системе [3.3.1] или [3.2.1] вместе образуют часть конденсированного гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆алкокси, амино, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆диалкиламино, -S(O)_0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C₁-C₂галоалкил, C₁-C₂галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO₂R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR₁₀R₁₁, оксо, CN или C₀-C₁алкиларил (такой как фенил или нафтил, где фенил является предпочтительным), где арил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, -CO₂R', C₁-C₆алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO₂, арилокси, -S(O)_0-2-(C₁-C₆алкила), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоила, пиридила, фенила и -SO₂NR₁₀R₁₁, и, кроме того, два соседних атома углерода в кольцевой системе [3.3.1] или [3.2.1] (не включая образующие мостик атомы углерода) могут совместно с одной или несколькими группами -C-, -CH- и/или -CH₂- образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой C₁-C₆алкил или галоалкил.

R₁₀ и R₁₁ в каждом случае независимо представляют собой H или C₁-C₆алкил, где алкил необязательно замещен арилом (таким как фенил или нафтил, где фенил является предпочтительным), где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO₂; и R₁₀ и R₁₁ совместно могут образовывать 3-8-членное кольцо, необязательно включающее дополнительный гетероатом, такой как N, O или S;

R₁₂ представляет собой H, C₁-C₆алкил или -SO₂-арил (такой как фенил или нафтил, где фенил является предпочтительным), где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO₂;

R₁₃ представляет собой H или C₁-C₆алкил, необязательно замещенный арилом (таким как фенил или нафтил, более предпочтительно фенил), гидроксилом или галогеном, где арил необязательно замещен от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO₂;

R₁₅ представляет собой H, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -SO₂R', -C(O)R', -C(O)OR' или C₁-C₆алкил, необязательно замещенный арилом, гидроксилом или галогеном, где арильные группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN, амино, NH(C₁-C₆алкил), N(C₁-C₆алкил) (C₁-C₆алкил) или NO₂, и

R' и R" в каждом случае независимо представляют собой водород, C₁-C₆алкил, галоалкил, C₂-C₆алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C₁-C₆алкил, -C(O)OR', C₁-C₆алкокси,галоалкил,галоалкокси, гидроксил, CN, арилокси, -SO₂-(C₁-C₆алкил), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоил, пиридил, фенил, NO₂ или -SO₂NR₁₀R₁₁.

Соединения формулы I ингибируют высвобождение β-амилоидного пептида и/или его синтез и, таким образом, они пригодны для профилактики болезни Альцгеймера (AD) у пациентов с предрасположенностью к AD и/или для лечения пациентов с AD в целях замедления дальнейшего ухудшения их состояния. Также это изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, и способам применения таких соединений или композиций для лечения когнитивных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера.

Также это изобретение относится к способу лечения пациента, который обладает заболеванием или состоянием, или для профилактики возникновения у пациента заболевания или состояния, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, для способствования профилактике или замедления начала болезни Альцгеймера, для лечения пациентов с мягким когнитивным нарушением (MCI) и профилактики или замедления начала болезни Альцгеймера у пациентов, у которых может произойти прогрессия от MCI до AD, для лечения синдрома Дауна, для лечения людей, которые обладают наследственным кровоизлиянием в головной мозг с амилоидозом по немецкому типу, для лечения церебральной амилоидной ангиопатии и профилактики его возможных последствий, т.е. однократных и повторных кровоизлияний в долях, для лечения других дегенеративных деменций, включая деменции смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, деменцию, ассоциированную с прогрессирующим надъядерным параличом, деменцию, ассоциированную с кортикальной базальной дегенерацией, связанную со старением дегенерацию желтого пятна, или диффузную болезнь Альцгеймера с тельцами Леви, и людей, нуждающихся в таком лечении, которое включает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I.

В другом аспекте это изобретение относится к способам получения представляющих интерес соединений, а также промежуточных соединений, пригодных для получения представляющих интерес соединений.

Подробное описание изобретения

Как описано выше, это изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой I.

В одном аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Ia, Ib или Ic, т.е. к соединениям формулы I, имеющим следующие структуры:

где ни один углерод в кольцевой системе не замещен группой -O-, -S(O)_0-2- или -NR₁₅-;

B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, где гетероарильные и гетероциклоалкильные группы являются моноциклическими или бициклическими, каждая из которых необязательно замещена в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆алкокси, амино, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆диалкиламино, -S(O)_0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C₁-C₂галоалкил, C₁-C₂галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO₂R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR₁₀R₁₁, оксо, CN или C₀-C₁алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, -CO₂R', C₁-C₆алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO₂, арилокси, -S(O)_0-2-(C₁-C₆алкила), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоила, пиридила, фенила и -SO₂NR₁₀R₁₁; и

два соседних атома углерода в кольцевой системе [3.3.1] или [3.2.1] (не включая образующие мостик атомы углерода) могут совместно с одной или несколькими группами -C-, -CH- и/или -CH₂- образовывать aциклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой C₁-C₆алкил или галоалкил.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы Id и Ie, т.е. к соединениям формулы I, имеющим следующие структуры:

где R₁ и R₂ вместе образуют кольцевую систему [3.3.1] или [3.2.1], где кольцевая система необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₁-C₆галоалкил, C₂-C₆алкинил, гидрокси-C₀-C₃-алкил, C₁-C₆алкокси, галоалкокси, -C(O)OR₁₃, -(C₁-C₄алкил)-C(O)OR₁₃, -CONR₁₀R₁₁, -OС(O)NR₁₀R₁₁, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)₂R", -OS(O)₂R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR₁₂ или =N-O-R₁₃; и

X представляет собой -C-, -CH-, -CH₂-, -O-, -S(O)_0-2- или -NR₁₅-.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям в соответствии с любой одной из формул I, Ia, Ib, Ic, Id или Ie, где кольцо A представляет собой фенил, C₃-C₈циклоалкил, гетероарил, который представляет собой пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, или имидазолил, или гетероциклоалкил, который представляет собой пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или тиоморфолинил-S,S-диоксид, где каждое из указанных выше колец необязательно замещено в поддающемся замещению положении C₁-C₆алкилом, C₂-C₆алкенилом, C₂-C₆алкинилом, C₁-C₆алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)_0-2-(C₁-C₆алкилом), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоилом, C₀-C₃алкилCO₂R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC₁-C₄алкилом или -SO₂NR₁₀R₁₁.

В другом аспекте это изобретение относится к соединению формулы II, т.е. к соединению формулы I со структурой:

Формула II

где два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) в кольцевой системе [3.2.1] вместе образуют часть конденсированного гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении, как описано выше для формулы I,

где два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) вместе могут образовывать часть циклоалкильного кольца, которое может быть необязательно замещено в поддающемся замещению положении одной или несколькими группами, которые независимо представляют собой C₁-C₆алкил или галоалкил;

где 0 или 1 из атомов атома углерода в кольцевой системе [3.2.1] необязательно замещены группами -O-, -S(O)_0-2- или -NR₁₅-;

R₁₅ представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, хинолинил, -SO₂R', -C(O)R', -C(O)OR' или C₁-C₆алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C₁-C₆алкил, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галоалкил (такой как CF₃ или CH₂CF₃), C₁-C₄галоалкокси (такой как OСF₃ или OCH₂CF₃), CN, амино, NH(C₁-C₆алкил), N(C₁-C₆алкил) (C₁-C₆алкил) или NO₂.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формулы III, т.е. к соединениям формулы II, где кольцо A представляет собой фенил или нафтил (предпочтительно фенил), который необязательно замещен в поддающемся замещению положении галогеном, C₁-C₆алкилом, C₂-C₆алкенилом, C₂-C₆алкинилом, C₁-C₆алкокси, галоалкилом, галоалкокси, гидроксилом, гидроксиалкилом, CN, фенилокси, -S(O)_0-2-(C₁-C₆алкилом), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоилом, C₀-C₃алкилCO₂R', пиридилом, тиенилом, фуранилом, пирролилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, фенилом, фенилC₁-C₄алкилом или -SO₂NR₁₀R₁₁.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, и IIIc, т.е. к соединениям формулы III, где ни один атом углерода в кольцевой системе [3.2.1] не замещен группой -O-, -S(O)_0-2-, или -NR₁₅-, имеющим следующие структуры:

где кольцо B представляет собой гетероарильное или гетероциклоалкильное кольцо, каждое из которых необязательно замещено в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆алкокси, амино, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆диалкиламино, -S(O)_0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C₁-C₂галоалкил, C₁-C₂галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO₂R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR₁₀R₁₁, оксо, CN, или C₀-C₁алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, -CO₂R', C₁-C₆алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO₂, фенилокси, -S(O)_0-2-(C₁-C₆алкила), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоила, пиридила, фенила и -SO₂NR₁₀R₁₁;

кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₁-C₆галоалкил, C₂-C₆алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C₁-C₆алкокси, галоалкокси, -C(O)OR₁₃, -(C₁-C₄алкил)-C(O)OR₁₃, -CONR₁₀R₁₁, -OС(O)NR₁₀R₁₁, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)₂R", -OS(O)₂R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR₁₂ или =N-O-R₁₃, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C₁-C₆алкилом или галоалкилом;

R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ независимо друг от друга представляют собой H, галоген, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галоалкил, C₁-C₆галоалкокси, CN, гидроксил, C₁-C₆алкокси, -C₁-C₃алкил-OH, -C₁-C₃алкилалкокси, фенилокси, -S(O₂)R', -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, индолил, фуранил, тиенил, фенил или фенил C₁-C₄алкил, или

R₄ и R₅, или R₅ и R₆ и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, галоген, или C₁-C₄алканоил, где алканоильная группа необязательно замещена вплоть до 3 атомами галогена; или

R₄ и R₅, или R₅ и R₆ и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют бензо-кольцо, которое необязательно замещено от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, алкил, алкокси, галоалкил, галоалкокси, CN или NO₂; и

R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₆алкил, галоалкил, C₂-C₆алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C₁-C₆алкил, -C(O)OR', C₁-C₆алкокси, галоалкил, галоалкокси, гидроксил, CN, фенилокси, -SO₂-(C₁-C₆алкил), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоил, пиридил, фенил, NO₂ или -SO₂NR₁₀R₁₁.

В другом аспекте это изобретение относится к соединениям формул IIId, IIIe и IIIf, т.е. к соединениям формулы III, имеющим структуры:

кольцевая система [3.2.1] необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой оксо, галоген, C₁-C₆алкил, C₂-C₆алкенил, C₁-C₆галоалкил, C₂-C₆алкинил, гидрокси, гидроксиалкил, C₁-C₆алкокси, галоалкокси, -C(O)OR₁₃, -(C₁-C₄алкил)-C(O)OR₁₃, -CONR₁₀R₁₁, -OС(O)NR₁₀R₁₁, -NR'C(O)OR", -NR'S(O)₂R", -OS(O)₂R", -NR'C(O)R", CN, =N-NR₁₂, или =N-O-R₁₃, и, кроме того, два соседних атома углерода (не включая образующие мостик атомы углерода) могут вместе образовывать циклоалкильное кольцо, которое может быть необязательно замещено галогеном, C₁-C₆алкилом или галоалкилом;

R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ независимо друг от друга представляют собой H, галоген, C₁-C₆алкил, C₁-C₆галоалкил, C₁-C₆галоалкокси, CN, гидроксил, C₁-C₆алкокси, -C₁-C₃алкил-OH, -C₁-C₃алкилалкокси, фенилокси, -SO₂R', -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, индолил, фуранил, тиенил, фенил или фенилC₁-C₄алкил, или

R₄ и R₅, или R₅ и R₆ и атомы углерода, к которым они присоединены, образуют гетероциклоалкильное или гетероарильное кольцо, которое необязательно замещено 1, 2, 3 или 4 группами, которые независимо представляют собой C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, галоген или C₁-C₄алканоил, где алканоильная группа необязательно замещена вплоть до 3 атомами галогена; или

R' и R" независимо друг от друга представляют собой водород, C₁-C₆алкил, галоалкил, C₂-C₆алкенил или фенил, необязательно замещенные от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, C₁-C₆алкил, -C(O)OR', C₁-C₆алкокси, галоалкил (такой как CF₃), галоалкокси (такой как OСF₃), гидроксил, CN, фенилокси, -SO₂-(C₁-C₆алкил), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоил, пиридил, фенил, NO₂ или -SO₂NR₁₀R₁₁; и

R₁₅ представляет собой H, фенил, пиридил, пиримидинил, оксазолил, тиенил, фуранил, пирролил, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, имидазолидинил, индолил, -SO₂R', -C(O)R', -C(O)OR' или C₁-C₆алкил, необязательно замещенный фенилом, гидроксилом или галогеном, где указанные выше циклические группы необязательно замещены от 1 до 5 группами, которые независимо представляют собой галоген, гидроксил, C₁-C₄алкил, C₁-C₄алкокси, C₁-C₄галоалкил (такой как CF₃), C₁-C₄галоалкокси (такой как OСF₃), амино, NH(C₁-C₄алкил), N(C₁-C₄алкил) (C₁-C₄алкил), CN или NO₂.

В некоторых аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, триазолопиримидинил, имидазопиримидинил, пиразолопиримидинил, индолил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C₁-C₆алкил, C₃-C₈циклоалкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₆алкокси, амино, C₁-C₆алкиламино, C₁-C₆диалкиламино, -S(O)_0-2R', гидрокси, гидроксиалкил, гало, C₁-C₂галоалкил, C₁-C₂галоалкокси, -NR'C(O)R", -NR'SO₂R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR₁₀R₁₁, оксо, CN, или C₀-C₁алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C₁-C₆алкила, -CO₂R', C₁-C₆алкокси, галоалкила, галоалкокси, гидроксила, CN, NO₂, фенилокси, -S(O)_0-2-(C₁-C₆алкила), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоила, пиридила, фенила и -SO₂NR₁₀R₁₁.

В некоторых других аспектах это изобретение относится к соединениям формул IIIa, IIIb, IIIc, IIId, IIIe или IIIf, где кольцо B представляет собой пиразолил, имидазолил, пирролил, триазолил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолидинил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен в поддающемся замещению положении группой, которая независимо представляет собой C₁-C₄алкил, C₃-C₆циклоалкил, C₂-C₆алкенил, C₂-C₆алкинил, C₁-C₄алкокси, амино, C₁-C₄алкиламино, C₁-C₄диалкиламино, -S(O)_0-2R', гидрокси, гидроксиC₁-C₄алкил, гало, C₁-C₂галоалкил (такой как CF₃), C₁-C₂галоалкокси (такой как OСF₃), -NR'C(O)R", -NR'SO₂R", -C(O)R', -C(O)OR', -C(O)алкилOС(O)R', -C(O)NR₁₀R₁₁, оксо, CN, или C₀-C₁алкилфенил, где фенил необязательно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из галогена, C₁-C₄алкила, -CO₂R', C₁-C₄алкокси, C₁-C₂галоалкила (такого как CF₃), C₁-C₂галоалкокси (такого как OСF₃), гидроксила, CN, NO₂, фенилокси, -S(O)_0-2-(C₁-C₆алкила), -NR₁₀R₁₁, C₁-C₆алканоила, пиридила, фенила и -SO₂NR₁₀R₁₁.

Соединенные мостиковой связью n-циклические сульфонамидо-ингибиторы гамма-секретазы

Патент 2422443