Полициклические средства для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций

Полициклические средства для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к противовирусным соединениям, способам их получения и к композициям, содержащим данные соединения, и к применению соединений и композиций в лечении вирусных инфекций. В частности, изобретение относится к применению соединений формулы I для лечения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции.

Уровень техники в данной области

Респираторно-синцитиальный вирус (RSV, РСВ) является основной причиной инфекции нижнего отдела респираторного тракта у взрослых и маленьких детей. В западных странах почти все дети инфицированы в возрасте до двух лет. В большинстве случаев РСВ-инфекции являются единственной причиной неопасных заболеваний верхних дыхательных путей с симптомами, напоминающими простуду. Однако тяжелое инфицирование вирусом может способствовать развитию бронхолита или пневмонии, что может привести к госпитализации или смерти. Младенцы, которые родились недоношенными или имеют предрасположенность к легочному заболеванию, находятся в группе риска тяжелой инфекции и осложнений.

Респираторно-синцитиальный вирус (RSV, РСВ) является членом подкласса Mononegalirales, который состоит из РНК-вирусов с несегментированным негативным геномом в семействах Paramyxoviridae, Rhabdoviridae и Filoviridae. РСВ-вирус человека (часто обозначаемый RSV или НRSV) является членом рода Pneumovirus подсемейства Pneumovirinae в семействе Paramyxoviridae. Другие члены рода Pneumovirus включают в себя вирусы, такие как коровий РСВ-вирус (ВRSV), овечий РСВ-вирус (ОRSV) и мышиный вирус пневмонии (MPV) наряду с другими вирусами. Подсемейство Pneumovirinae также включает в себя род Metapneumovirus, который включает недавно идентифицированный и важный для человека патогенный человеческий метапневмовирус.

Кроме описанных выше признаков генома, характерной особенностью семейства является липидная оболочка, содержащая один или более видов гликопротеинов, которые, как полагают, связаны с прикреплением и проникновением в хозяйскую клетку. Полагают, что проникновение осуществляется способом, с помощью которого вирусная оболочка сливается с мембраной клетки-хозяина. Слияние инфицированных клеток, например, с соседними клетками может привести к образованию слитых многоядерных клеток, известных как синцитии в некоторых случаях. Полагают, что процесс слияния опосредуется гликопротеинами и имеет общие характеристики с процессом слияния иных имеющих оболочки вирусов в других таксономических группах. В случае семейства Paramyxoviridae, вирусы всех родов обычно экспрессируют слитый гликопротеин (F), который опосредует слияние мембран. Единственным лекарственным средством, применяемым в лечении тяжелых случаев инфекции вирусом РСВ, является противовирусный препарат виразол, также названный как рибавирин. Данный препарат обладает широким спектром противовирусного действия с вирулицидными эффектами и действует путем ингибирования репликации вируса РСВ. Он также улучшает оксигенирование артериальной крови. К сожаленью, средство является токсичным, так что его введение ограничивается условиями госпиталя. Его введение также осложняется необходимостью строго следовать процедуре введения препарата для снижения до минимума вероятности некоторых вредных воздействий. Препарат имеет ряд отрицательных эффектов, включающих внезапное ухудшение дыхательной функции (бронхоспазм). Эффективность препарата вызывает сомнение и поэтому существует реальная потребность в разработке альтернативного средства для лечения РСВ-инфекции.

Ряд средств является известным, который ингибирует РСВ. В опубликованных патентных заявках WO 01/95910 и WO 02/26228 (Bristol Myers Squib Company), содержание которых включено посредством перекрестной ссылки, в их описании уровня техники в данной области приведен ряд различных типов соединений, которые проявляют противовирусную активность. Кроме того, в указанных заявках описаны соединения, имеющие активность против РСВ-вируса, формулы

Также имеется ряд патентных описаний производных имидазо[2,1-a]изоиндола для применения, отличного от лечения РСВ-инфекций. В патенте США №3507863 описан ряд полициклических соединений, которые обладают противовоспалительной и противосудорожной активностью. Указанные соединения имеют следующую общую структуру

где А является -NH-, -О- или -S- и n равно 1-3.

В патенте США №3770766 описаны полициклические соединения, которые проявляют антидепрессивное действие и имеют следующую общую структуру

где R₃ выбирают из различных ароматических заместителей.

В патенте США №4058529 описана противовоспалительная и противосудорожная активность полициклических соединений общей формулы А и включены соединения формулы В, где R₂ является водородом или низшей алкильной группой (включающей аминозамещенные группы) и n равно 1-3.

В СН №482697 (Graf) описан ряд соединений общей формулы В, указанной выше, где R₂ является -CO-CHR-N₃ и R является водородом или алкилом, и промежуточные продукты, где R₂ является -CO-CHR-NH₂, -CO-CHR-OH или водородом. Подобным образом, патент США №3590043 (Graf) имеет отношение к соединениям формулы B, где R₂ является -CO-CHR-NR'R”. В данном документе n равно 1-3, R означает H или низший алкил, R' и R” могут быть низшим алкилом или бензилом или могут вместе образовывать пиперидинильное или морфолинильное кольцо. Соединения Graf могут иметь применение в качестве противовоспалительных средств.

В международной публикации WO 02/066479 (Banyu Pharmaceutical) перечислены некоторые соединения общей формулы В, где R₂ является низшим алкилом, -СО-С₂Н₅ и выбранными другими фрагментами. Также, по-видимому, предлагается соединение формулы В, где конденсированное фенильное кольцо замещено пиридилом, и R₂ является метилом. Неясно, были ли все указанные соединения получены. Указанные соединения предлагается применять в лечении повышенного кровяного давления и диабета.

В патенте Великобритании GB №1038735 описаны противовоспалительные соединения общей формулы В, где n равно 1-3, R₂ является низшим алкилом или, например, диметиламиноэтильной группой.

В Канадской патентной заявке №2108899 (также см. представитель семейства WO 92/16207) описаны различные производные оксазоло[2,3-a]изоиндола и имидазо[2,1-a]изоиндола для применения в противовирусных лекарственных препаратах, особенно для использования в лечении СПИДа и ВИЧ-инфекции. Существуют значительные различия между вирусами ВИЧ и РСВ, заболеваниями, связанными с указанными вирусами, соответствующим типом действия описанных соединений. В описании приведены соединения структуры, представленной ниже, где R является C₁-С₆алкильной группой или C₁-С₆ацильной группой и, в частности, раскрыты соединения, где R является -СОСН₃ или -СН₃.

В ряде документов описаны соединения указанной выше формулы или их замещенные формы, где R является водородом. См., например, гербицидные соединения, описанные в патентах США No. 4726838 и 4846876.

Сущность изобретения

Изобретение раскрывает тот факт, что некоторые соединения проявляют благоприятную анти-РСВ активность путем ингибирования важнейших для вируса РСВ процессов слияния.

Изобретение предлагает применение соединения формулы I

и его фармацевтически приемлемых солей и производных для лечения респираторно-синцитиальных вирусных (РСВ) инфекций,

где R₁ выбирают из С_1-12алкила, С_2-12алкенила, С_2-12алкинила,

-(СН₂)_nС_3-7циклоалкила, -(СН₂)_nС_4-7циклоалкенила, -(СН₂)_nарила,

-(СН₂)_nарилС_1-12алкила, -(СН₂)_nарилС_2-12алкенила,

-(СН₂)_nарилС_2-12алкинила и -(СН₂)_nгетероциклильной группы; n равно 0-6 и указанные алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы необязательно замещены;

R₂ выбирают из -CH₂R₃, -C(Y)R₃, -C(Y)OR₃, -С(Y)N(R₄)R₃, -C(Y)CH₂N(R₄)R₃, -C(Y)CH₂SR₃ и -S(O)_wR₅, где R₃ выбирают из водорода, С_1-12алкила, С_2-12алкенила, С_2-12алкинила,

-(CH₂)_mC_3-7циклоалкила, -(CH₂)_mC_4-7циклоалкенила, -(CH₂)_mарила,

-(CH₂)_mарилС_1-12алкила, -(CH₂)_mарилС_2-12алкенила,

-(CH₂)_mарилС_2-12алкинила и -(CH₂)_mгетероциклильной группы; и когда R₂ является -CH₂R₃ или -C(Y)R₃, радикал R₃ дополнительно выбирают из -S-R₅ и -O-R₅; m равно 0-6; R₄ является водородом или С_1-6алкилом; R₅ является С_1-6алкилом, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, С_3-7циклоалкилом, С_4-7циклоалкенилом, бензильной, арильной или гетероциклильной группой; w равно 0, 1 или 2; и алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, циклоалкенильные, арильные и гетероциклильные группы необязательно замещены;

X и Y независимо выбирают из O, S и NR₆, где R₆ независимо выбирают из водорода, низшего алкила, гидрокси и низшего алкокси;

А вместе с атомами, к которым она присоединена, необязательно образует замещенное ароматическое кольцо;

В-С вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют замещенное гетероциклическое кольцо, имеющее от 5 до 8 атомов в кольце.

Изобретение также предлагает применение соединений формулы I, их фармацевтически приемлемых солеи и их производных для лечения РСВ-инфекций путем ингибирования процессов слияния вируса.

Изобретение также описывает новые соединения формулы I, их соли и их фармацевтически приемлемые производные.

Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Употребляемый в настоящем описании термин "ароматические" относится к арильным кольцам или кольцевым системам и ароматическим гетероциклическим кольцам или кольцевым системам, которые известны как гетероарильные или гетероароматические кольца.

Употребляемый в настоящем описании термин "арил" относится к карбоциклическим (негетероциклическим) ароматическим кольцам или кольцевым системам. Ароматические кольца могут быть моно- или бициклическими кольцевыми системами. Ароматические кольца или кольцевые системы обычно состоят из 5-10 атомов углерода. Примеры подходящих арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, бифенил, нафтил, тетрагидронафтил и тому подобное.

Предпочтительные арильные группы включают фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил или антраценил.

Термин "гетероциклические" или "гетероциклильные", употребляемый в настоящем описании, относится к моно- или бициклическим кольцам или кольцевым системам, которые включают один или более гетероатомов, выбранных из N, S или О. Обычно кольца или кольцевые системы, кроме гетероатома(ов), включают 1-9 атомов углерода и могут быть насыщенными, ненасыщенными или ароматическими (включая псевдоароматические). Термин “псевдоароматическая” относится к кольцевой системе, которая не является строго ароматической, но которая стабилизирована посредством делокализации электронов и напоминает ароматические кольца. Ароматические включают псевдоароматические кольцевые системы, такие как фурильные, тиенильные и пирролильные кольца.

Примеры 5-членных моноциклических гетероциклов включают фурил, тиенил, пирролил, Н-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3- и 1,2,4-оксадиазолилы), тиазолил, изоксазолил, фуразанил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы). Примеры 6-членных моноциклических гетероциклов включают пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, пиразинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил и триазинил. Гетероциклы необязательно замещены широким рядом заместителей и предпочтительно С_1-6алкилом, С_1-6алкокси, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, галогеном, гидрокси, меркапто, трифторметилом, амино, циано или моно- или ди(С_1-6алкил)амино.

Гетероцикл может быть конденсирован с карбоциклическим кольцом, таким как фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил.

Примеры 8-, 9- и 10-членных бициклических гетероциклов включают 1Н тиено[2,3-c]пиразолил, тиено[2,3-b]фурил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил, уридинил, пуринил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотриазинил, нафтиридинил, птеридинил и тому подобное. Указанные гетероциклы необязательно замещены, например, С_1-6алкилом, С_1-6алкокси, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, галогеном, гидрокси, меркапто, трифторметилом, амино, циано или моно- или ди(С_1-6алкил)амино.

Примеры предпочтительных гетероциклических радикалов включают (необязательно замещенные) изоксазолы, изотиазолы, 1,3,4-оксадиазолы, 1,3,4-тиадиазолы, 1,2,4-оксадиазолы, 1,2,4-тиадиазолы, оксазолы, тиазолы, пиридины, пиридазины, пиримидины, пиразины, 1,2,4-триазины, 1,3,5-триазины, бензоксазолы, бензотиазолы, бензизоксазолы, бензизотиазолы, хинолины и хиноксалины. Указанные гетероциклы необязательно замещены, например, С_1-6алкилом, С_1-6алкокси, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, галогеном, гидрокси, меркапто, трифторметилом, амино, циано или моно- или ди(С_1-6алкил)амино.

Примеры наиболее предпочтительных гетероциклических радикалов включают фурил, тиенил, пиридил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил и бензоизоксазолил.

Примеры ненасыщенных 5-членных гетероциклических колец включают оксазол, тиазол, имидазол, 1,2,3-триазол, изоксазол, изотиазол, пиразол, фуран, тиофен и пиррол. Примеры ненасыщенных 6-членных гетероциклических колец включают пиридин, пиримидин, пиразин, пиридазин и 1,2,4-триазин.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, гетероциклическим кольцом является ароматическое кольцо. Гетероарильные и гетероароматические кольца, которые используют в изобретении, относятся к указанной подгруппе гетероциклических колец. Гетероарильные кольца включают фурил, тиенил, пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазол-5-он, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1Н тиено[2,3-c]пиразолил, тиено[2,3-b]фурил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, тетразолил, уридинил и цитозинил.

Наиболее предпочтительные гетероарильные или гетероароматические кольца выбирают из изоксазолильных, оксазолильных, имидазолильных, тиазолильных, тиадиазолильных, изотиазолильных, фуразанильных, триазолильных, пиридильных, пиримидинильных, фурильных, пиразолильных, пиридазинильных, тиенильных и арильных конденсированных гетероароматических колец, таких как бензофуранил, бензотиофенил и бензоизоксазолил.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, гетероциклическим кольцом является неароматическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидина, имидазолина, 2-имидазолидона, 2-пирролидона, пирролин-2-она, тетрагидрофурана, 1,3-диоксолана, пиперидина, тетрагидропирана, оксазолина, 1,3-диоксана, 1,4-пиперазина, морфолина и тиоморфолина.

Гетероциклическое кольцо, содержащее линкерную группу В-С, может быть выбрано из описанных выше гетероциклических колец при условии, что кольцо отвечает требованиям и содержит, по крайней мере, два атома азота и исключает ароматические кольцевые системы.

Если не обусловлено иное, употребляемый в настоящем описании термин “необязательно замещенная” означает, что группа может включать один или более заместителей, которые не мешают связывающей активности соединения формулы I. В некоторых случаях заместитель может быть выбран для улучшения связывания. Группа может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из галогенов, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, -(СН₂)_рС_3-7циклоалкила, -(СН₂)_рС_4-7циклоалкенила, -(СН₂)_рарильной группы, -(СН₂)_ргетероциклильной группы, -С₆Н₄S(O)_tC_1-6алкила, -C(Ph)₃, -(CH₂)_pZ, -COZ, -CN, -OR, -O-(CH₂)_1-6-R, -O-(CH₂)_1-6-OR, -OCOR, -COR, -COOR, -OCONR'R”, -NR'R”, -NRCOR', -NRCONR'R”-NRC(S)NR'R”, -NRSO₂R', -NRCOOR', -С(NR)NR'R”, -CRNOR', -C(=NOH)NR'R”, -CONR'R”, -C(=NCN)-NR'R”, -C(=NR)NR'R”, -C(=NR')SR”, -NR'C(=NCN)SR”, -CONRSO₂R', -C(S)NR'R”, -S(O)_tR, -SO₂NR'R”, -SO₂NRCOR', -OS(O)₂R, -PO(OR)₂ и -NO₂; где p равно 0-6, t равно 0-2, Z является N-связанной аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из аланина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, пипеколиновой кислоты, α-аминомасляной кислоты, α-аминопропионовой кислоты и иминодиуксусной кислоты, Z является группой, связанной через атом азота указанной N-связанной аминокислоты с атомом углерода, и каждый радикал R, R' и R” независимо выбирают из Н, С_1-6алкила, С_2-6алкенила, С_2-6алкинила, С_3-7циклоалкила, С_4-7циклоалкенила, арила, гетероциклильной группы, С_1-6алкиларила и С_1-6алкилгетероциклильной группы, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероциклильная группа, С_1-6алкиларил или С_1-6алкилгетероциклильная группа необязательно замещены от одного до шести одинаковыми или различными заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, -СО₂Н, CF₃, CN, фенила, NH₂ и -NO₂; или когда R' и R” связаны с одним и тем же атомом азота, они могут, вместе с атомом, с которым они соединены, образовывать от 5- до 7-членного азотсодержащего гетероциклического кольца.

Когда необязательным заместителем является алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арильная или гетероциклильная группа или необязательный заместитель содержит указанные группы, группа сама по себе может быть замещена от одного до шести одинаковыми или различными атомами галогена, гидрокси, низшими алкилами, низшими алкокси, галоген-С_1-6алкилами (включая -CF₃), фенилами, бензилами, -CN, -C(O)-C_1-6алкилами, меркапто, -NH₂, моно- или ди(низший алкил)амино или -NO₂.

Что касается азотсодержащих гетероциклических колец, если не указано особо, необязательный заместитель включает соли пиридиния и N-оксид подходящих азотов кольца.

Что касается неароматических карбоциклических или гетероциклических соединений, если не указано особо, такие соединения также необязательно замещены одной или двумя =О-группами, вместо или в добавление к вышеописанным необязательным заместителям.

Примеры необязательных заместителей включают галогены, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, С_2-4алкинил, С_1-4алкокси, С_1-4 галогеналкил, -CF₃, -OH, фенил, -NH₂, -NHC_1-4алкил, -N(C_1-4)₂, -CN, меркапто, С_1-4алкилкарбонил и С_1-4алкоксикарбонил.

Употребляемый в настоящем описании термин “С_1-12алкил” относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12 атомов углерода. Примеры таких алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сек-бутил или трет-бутил. Подобным образом, “С_1-6алкил” или “низший алкил” относится к таким группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.

Употребляемый в настоящем описании термин “С_3-7циклоалкил” относится к неароматическим насыщенным циклическим группам, имеющим от 3 до 7 атомов углерода. Примеры включают циклопентил и циклогексил.

Употребляемый в настоящем описании термин “алкокси” относится к прямой или разветвленной алкильной группе, ковалентно связанной посредством О-связи, и термины “С_1-6алкокси” и “низший алкокси” относятся к таким группам, содержащим от одного до шести атомов углерода, таким как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси и тому подобное.

Употребляемый в настоящем описании термин “С_2-12алкенил” относится к группам, образованным из С_2-12 нециклического углеводорода с прямой или разветвленной цепью, содержащего одну или более двойных связей. Примеры С_2-12алкенила включают аллил, 1-метилвинил, бутенил, изобутенил, 1,3-бутадиенил, 3-метил-2-бутенил, 1,3-бутадиенил, 1,4-пентадиенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 1,3-гексадиенил, 1,4-гексадиенил и 1,3,5-гексатриенил.

Употребляемый в настоящем описании термин “С_4-7циклоалкенил” относится к неароматическим карбоциклам, имеющим от 4 до 7 атомов углерода и одну или более двойных углеродных связей. Примеры включают циклопентенил, 1-метилциклопентенил, циклогексенил, 1,3-циклопентадиенил, 1,3-циклогексадиенил и 1,4-циклогексадиенил.

Употребляемый в настоящем описании термин “С_2-12алкинил” относится к прямому или разветвленному нециклическому углеводороду, содержащему одну или более тройных связей, предпочтительно одну или две тройные связи. Примеры включают 2-пропинил и 2- или 3-бутинил.

Термин “арилС_1-12алкил” относится к карбоциклическим ароматическим кольцам или кольцевым системам, как описано выше, и замещенным С_1-12алкильной группой, также как описано выше. Подобно, термины “арилС_2-12алкенил” и “арилС_2-12алкинил” относятся к карбоциклическим ароматическим кольцам или кольцевым системам, как описано выше, и замещенным С_2-12алкенильной или С_2-12алкинильной группой, как описано выше.

Арильная группа и алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно замещены. Предпочтительно, арильная группа не является необязательно замещенной.

Предпочтительно, алкильная, алкенильная или алкинильная группа необязательно замещена и более предпочтительно, заместителем, выбранным из галогенов, -CN, -NR'R”, -COR, -COOR или -CONR'R”. Предпочтительно, R, R' и R” независимо выбирают из водорода или низшего алкила.

Употребляемый в настоящем описании термин “галоид” или “галоген” относится к группам фтора, хлора, брома или йода.

Употребляемый в настоящем описании термин “галогеналкильная” группа означает, что группа имеет один или более атомов водорода алкильной группы, замененных галогенами. Пример включает -CF₃.

Особенно предпочтительные соединения изобретения включают такие соединения, где А является двухвалентной связью из 3 или 4 атомов, выбранных из C, N, O и S. В такой конфигурации А и атомы, к которым они присоединены, вместе образуют ароматическое кольцо, имеющее пять или шесть кольцевых атомов. Когда связывающие атомы все являются углеродами, образованное кольцо является карбоциклическим ароматическим кольцом или кольцевой системой. Когда связывающие атомы включают один или более атомов N, O или S, тогда образованное кольцо является ароматическим гетероциклическим кольцом. Примеры включают такие, где субструктурой

является:

Предпочтительно, кольцо А является необязательно замещенным арильным или необязательно замещенным гетероарильным кольцом, более предпочтительно, фенильным, пиридильным, пиридазинильным, пиримидинильным или пиразинильным кольцом и наиболее предпочтительно фенильным или пиридильным кольцом. Необязательные заместители включают N-оксиды кольцевых атомов азота.

Ароматические кольца необязательно замещены, предпочтительно не более чем 3 заместителями. Из необязательных заместителей, особенно предпочтительно использовать от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, низшего алкила, галоидированных форм низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси, нитро, амино, низшего алкиламино, карбокси, карбоксамидо, фенила и бензила. N-оксидные формы атомов азота азотсодержащих колец также являются предпочтительными. Когда А является пиридильным кольцом, азот кольца может находиться в виде N-оксида, или кольцо может находиться в виде соли пиридиния.

Что касается гетероциклического кольца, образованного посредством звена В-С, станет очевидным, что указанное кольцо не может быть выбрано из всех гетероциклических колец, обсуждаемых выше в связи со значением термина, из-за атомов, с которыми В-С связано. Указанное кольцо ограничивается моноциклическими, неароматическими гетероциклическими кольцами, которые содержат, по крайней мере, два атома азота. Кольцо может содержать дополнительные гетероатомы и может быть частично ненасыщенным.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых В-С представляет собой двухвалентную связь из 1-3 атомов. Связь В-С вместе с атомами, к которым оно присоединено, образует неароматическое гетероциклическое кольцо. Примеры включают такие, где субструктурой:

является:

В предпочтительном аспекте изобретения В-С представляет собой -СН₂-(СН₂)_z-, где z равно 1-4, более предпочтительно 1, 2 или 3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно z равно 1.

Атомы, образующие связь В-С, необязательно замещены, предпочтительно не более чем 3 заместителями. Широкая область заместителей является возможной и включает галоген, низший алкил, гидрокси, низший алкокси, фенил и бензил.

Предпочтительный аспект изобретения включает такие соединения, где В-С представляет собой -СН₂-СН₂.

Предпочтительно Х является кислородом или серой, более предпочтительно Х является кислородом.

В варианте осуществления изобретения конденсированное кольцо А и кольцо, содержащее двухвалентную связь В-С, необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и С_1-6алкила. Предпочтительно, конденсированное кольцо А и кольцо, содержащее двухвалентную связь В-С, не является замещенным.

R₁ является необязательно замещенной арильной, необязательно замещенной алкильной или необязательно замещенной гетероциклильной группой. Предпочтительно, R₁ является необязательно замещенной арильной или гетероциклильной группой, более предпочтительно фенильным, тиенильным, пирролильным или пиридильным кольцом. R₁ также может быть -С_1-6алкилфенильной группой. Кольца R₁ необязательно замещены галогеном, гидрокси, нитро, -NR'R” (где R' и R” независимо выбирают из водорода, низшего алкила и -C(O)R, где R является С_1-6алкилом, фенильной или гетероциклильной группой), С_1-12алкилом, фенилом и -O-R_a, где R_a является -С_1-12алкилом, -С_3-7циклоалкилом,

-С_1-12алкилС_3-7циклоалкилом, фенилом или -С_1-12алкилфенилом, и

С_1-12алкил, фенил или R_а-группа необязательно замещены галогеном, -CN, -NR'¹⁰R”¹¹, -CO₂R¹² или -CONR'¹⁰R”¹¹, где R¹², R'¹⁰ и R”¹¹ независимо выбирают из водорода или низшего алкила. Предпочтительно, кольцом является фенил и он необязательно замещен в пара или положении 4.

Радикал R₁ может быть фенилом, замещенным С_1-10алкильной цепью, где алкильная цепь замещена галогеном, -CN, -NR'R”, -CO₂R или -CONR'R”, где R, R' и R” независимо выбирают из водорода или низшего алкила. Более предпочтительно, алкильная цепь находится в положении 4 фенильного кольца и заместители присоединены к углероду у свободного конца алкильной группы.

Радикал R₁ может быть фенилом, необязательно замещенным заместителем, выбранным из галогена, -С_1-6алкила,

-С_1-6алкилгалогена, -С_1-6алкилCN, -OC_1-6алкила, -ОС_1-6алкилгалогена,

-ОС_1-6алкилСО₂NH₂, -OC_1-6алкилCN, -ОС_1-6алкилС_3-7циклоалкила,

-ОС_1-6алкилС₆Н₅, -ОС_1-6алкилОСН₃, -ОС₆Н₅, -ОС₆Н₄галогена, -CF₃,

-OCF₃, -NR'R”(где R' и R” независимо выбирают из водорода,

-С(О)С_1-6алкила, -С(О)С₆Н₅, -С(О)СН=СНСО₂Н, -С(О)С_1-6алкилСО₂Н,

-С(О)С_1-6алкилСО₂СН₃, -С(О)С_1-6алкилС₆Н₅, -С(О)С_1-6алкилС₆Н₄СН₃,

-С(О)С_1-6алкилС₆Н₄ОСН₃ и -С(О)С_1-6алкилС₆Н₄галогена), -СО₂Н,

-СО₂С_1-6алкила, -NO₂, -OH, -C₆H₅, -C₆H₄C_1-6алкила, -С₆Н₄галогена и

-ОС(О)С_1-6алкила.

Предпочтительно, R₁ является галогенфенилом, наиболее предпочтительно 4-хлорфенилом.

Соединения, где R₂ означает водород, не являются частью настоящего изобретения. Данные соединения используют в качестве промежуточных продуктов для получения соединений настоящего изобретения, в которых R₂ не является водородом.

Предпочтительно, R₂ не является незамещенным -С_1-6алкилом или незамещенным -С(О)-С_1-6алкилом.

Когда R₂ является -СН₂-R₃, предпочтительно, что R₃ означает -(СН₂)_m арил или -(CH₂)_m гетероциклильную группу, где m равно 0-3. Радикал R₃ может быть бензилом (m=1). Атомы кольца необязательно замещены широким рядом заместителей. Предпочтительные заместители выбирают из галогена, низшего алкила, гидрокси, низшего алкокси и фенила.

Когда R₂ является -C(Y)-R₃, предпочтительно, что Y является O. Также предпочтительно, что R₃ является -(CH₂)_mарилом или -(CH₂)_mгетероарилом, где m равно 0-3. Особенно предпочтительным для R₃ является арил или гетероарил (m=0), и более предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл или 9- или 10-членный бициклический гетероцикл или арильная группа.

Когда R₂ является -C(Y)CH₂N(R₄)R₃ или -C(Y)CH₂SR₃, R₃ предпочтительно является -(CH₂)_mарильной или -(CH₂)_mгетероциклильной группой, где m равно 0-3. Гетероциклильная группа может быть сама по себе замещена оксогруппой, гидрокси или низшим алкилом.

Более предпочтительно, когда R₂ означает фенил, нафтил, фурил, тиенил, пирролил, Н-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3- и 1,2,4-оксадиазолилы), тиазолил, изоксазолил, фуразанил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы), пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиранил, пиразинил, пиперидинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, 1,3,5-тритианил, триазинил, 1Н тиено[2,3-c]пиразолил, тиено[2,3-b]фурил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолил, индазолил, изохинолинил, хинолинил, хиноксалинил, уридинил, пуринил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензотриазинил, нафтиридинил или птеридинил.

Гетероциклическое кольцо может быть конденсировано с карбоциклическим кольцом, таким как фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил.

Арильная или гетероциклильная группа необязательно замещена широким рядом заместителей и, предпочтительно, С_1-6алкилом, С_1-6алкокси, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, галогеном, гидрокси, меркапто, трифторметилом, амино, нитро, циано и моно- или ди(С_1-6алкил)амино. Заместители также включают фенильную, бензильную и гетероциклильную группу.

Наиболее предпочтительно, R₃ выбирают из фенила, фурила, тиенила, пиридила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, фуразанила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-триазолила, 1,2,3-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, бензо[b]фуранила, бензо[b]тиофенила и бензоизоксазолила.

Когда R₂ является -СОR₃, предпочтительно при этом R₃ является фенилС_1-10алкилом, где алкил замещен галогеном, -CN, -NR'R”, -CO₂R или -CONR'R”, где R, R' и R” независимо выбирают из водорода или низшего алкила. Наиболее предпочтительно, когда алкильная группа находится в положении 4 фенильного кольца, и заместители соединены с углеродом у свободного конца алкильной группы.

Когда R₂ является -CON(R₄)R₃, предпочтительно при этом R₄ является водородом и R₃ является -(CH₂)_mарилом или -(CH₂)_mгетероарилом. Предпочтительно, m равно 0-2, более предпочтительно, 0-1. Атомы арильного и гетероарильного кольца необязательно замещены широким рядом заместителей. Предпочтительные заместители включают галоген, низший алкил, гидрокси, низший алкокси и фенил.

Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения являются такие соединения, где R₂ означает -СОR₃ и конденсированное кольцо А содержит, по крайней мере, один атом азота в кольце.

Когда изобретение относится к соединениям формулы I самим по себе, предпочтительно, если R₁ незамещен фенилом, то Х означает О, группа А вместе с атомами, с которыми она связана, образует незамещенное фенильное кольцо, и В-С является -СН₂СН₂-, R₂ означает незамещенный С_1-6алкил или -С(О)С_1-6алкил.

Следует принять во внимание, что соединение формулы I и некоторые его производные могут иметь, по крайней мере, один асимметрический центр, и поэтому такие соединения могут существовать в более чем одной стереоизомерной форме. Изобретение распространяется на каждую из данных форм индивидуально и на их смеси, включая рацематы. Изомеры могут быть разделены хроматографическими методами или с помощью агента, обладающего разрешающей способностью. Альтернативно, отдельные изомеры могут быть получены путем асимметрического синтеза с использованием хиральных промежуточных соединений. В случаях, где соединение имеет, по крайней мере, одну углерод-углеродную двойную связь, оно может находиться в виде Z- и E-изомеров, и все изомерные формы соединений включены в настоящее изобретение.

Соли соединений формулы I предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми, однако следует отметить, что нефармацевтически приемлемые соли также подпадают под объем настоящего изобретения, поскольку их используют в качестве промежуточных продуктов в приготовлении фармацевтически приемлемых солей.

Термин “фармацевтически приемлемые производные” включает фармацевтически приемлемые сложные эфиры, пролекарства, сольваты и гидраты и фармацевтически приемлемые аддитивные соли соединений или производных. Фармацевтически приемлемые производные могут включать любую фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или любое другое соединение или пролекарство, которое, при введении субъекту, способно образовывать (прямо или косвенно) соединение формулы I или метаболит или его остаток, проявляющий противовирусную активность.

Фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли, основно-аддитивные соли, соли или фармацевтически приемлемые сложные эфиры и соли четвертичных аминов и пиримидинов. Кислотно-аддитивные соли образованы из соединения изобретения и фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, включающей, но не ограничивающейся ими, хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную кислоты, метансульфокислоту, толуолсульфокислоту, бензолсульфокислоту, уксусную, пропионовую, аскорбиновую, лимонную, малоновую, фумаровую, малеиновую, молочную, салициловую, сульфаминовую или винную кислоты. Противоположный ион четвертичных аминов и пиримидинов включает хлорид, бромид, сульфат, фосфат, метансульфонат, цитрат, ацетат, малонат, фумарат, сульфамат и тартрат. Основно-аддитивные соли вкл