Способ приготовления анальгетиков

Способ приготовления анальгетиков

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к усовершенствованному способу приготовления анальгетиков, в особенности приготовления опиата оксиморфона в виде его гидрохлорида.

Уровень техники

Оксиморфон, обычно применяемый в форме его гидрохлоридной соли, является мощным полусинтетическим опиатным анальгетиком для облегчения средней и тяжелой боли, утвержденным для применения с 1959 г. Его можно применять в виде раствора для инъекций, суппозитория, таблетки или таблетки замедленного высвобождения. Необходимо разработать высокоочищенные формы оксиморфона и способ их синтеза.

Известно несколько способов синтеза оксиморфона из соединений, выделенных из опийного мака или соединений, полученных из него, например, начиная от морфина, тебаина или от оксикодона. Однако сохраняется потребность в способах, позволяющих образовать оксиморфон с низкой контаминацией альфа, бета ненасыщенными кетонами. Настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованный продукт оксиморфона и способ производства такого оксиморфона.

Патент US 7129248 описывает процесс производства оксикодона гидрохлорида с менее чем 25 ч./млн. 14-гидроксикодеинона путем гидрирования оксикодона, содержащего более 100 ч./млн. 14-гидроксикодеинона. Путь синтеза оксикодона, обсуждаемый в патенте US'248, начинается с тебаина и дает 14-гидроксикодеинон в качестве промежуточного продукта и 8,14-дигидрокси-7,8-дигидокодеинон в виде побочного продукта, возникающего в результате избыточного окисления тебаина. Во время превращения свободного основания оксикодона в гидрохлоридную соль побочный продукт может подвергаться кислотно-катализируемой дегидратации и превращаться в 14-гидроксикодеинон. Таким образом, конечная гидрохлоридная соль оксикодона содержит непрореагировавший 14-гидроксикодеинон, а также 14-гидроксикодеинон, полученный из побочного продукта 8,14-дигидрокси-7,8-дигидрокодеинона. Этап гидрирования заявлен как снижающий содержание 14-гидроксикодеинона от, по крайней мере, 100 ч./млн. до менее 25 ч./млн.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает продукт оксиморфона гидрохлорида, содержащий менее чем 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов.

Изобретение также обеспечивает способ очистки оксиморфон гидрохлорида с выходом продукта оксиморфона гидрохлорида, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, включающий восстановление исходного материала оксиморфона гидрохлорида в сильно кислом водном и спиртовом растворителе, с применением газообразного водорода при температуре в диапазоне от 60 до 70°С. Восстановление можно проводить в течение, по крайней мере, 20 часов, но в другом воплощении восстановление проводят от 1 до 20 часов.

Предпочтительно растворителем является этанол/вода, хотя могут применяться другие смешиваемые с водой спирты, такие как изопропанол и н-пропанол. Реакционная среда является сильно кислой, предпочтительно за счет включения, по крайней мере, двух эквивалентов соляной кислоты. Желательным является рН менее 1.

Температуру реакции наиболее предпочтительно поддерживают около 65°С. Водород просто подают в сосуд для реакции под давлением 2,41 бар.

Способ изобретения способен очистить исходный материал - оксиморфона гидрохлорид - с очень высоким содержанием (порядка 0,3-0,5%, или 3000-5000 ч./млн.) альфа, бета ненасыщенных кетонов до менее 10 ч./млн., а во многих случаях до не определяемых уровней (по данным ВЭЖХ).

Исходный материал оксиморфона гидрохлорид может быть выделенным или не выделенным материалом. Желательно его получать при формировании гидрохлоридной соли путем нагревания свободного основания оксиморфона в присутствии соляной кислоты и спиртово/водяной реакционной среды. Подходящей температурой является 60-70°С. Можно видеть, что реакционная среда является идеальной для восстановления в способе изобретения, так что в целом не нужно выделять оксиморфона гидрохлорид. Однако исходный материал оксиморфона гидрохлорида может быть выделен из реакционной среды, или может быть получен из другого источника.

Свободное основание оксиморфона само по себе предпочтительно готовят путем восстановления 14-гидроксиморфинона. Его можно проводить в виде одно- и двухэтапного процесса. Восстановление предпочтительно проводят в уксусной кислоте с применением газообразного водорода и катализатора палладия на угле. Предпочтительная температура составляет порядка 30°С. Основание осаждают путем добавления водного аммиака (NH₄OH).

Это восстановление можно проводить в присутствии реакционной среды, в которую добавляют дихлорметан в метаноле, Florasil (флорасиле) и н-пропаноле.

14-Гидроксиморфинон как таковой наиболее предпочтительно готовят путем гидроксилирования орипавина, с применением перекиси водорода в присутствии муравьиной кислоты.

Орипавин является известным соединением, которое экстрагируют из маковой соломки. Линия, разработанная в Тасмании с целью получения сорта с высоким выходом тебаина, также продуцирует уровни орипавина, превышающие нормальные.

Процесс изобретения является очень гибким, позволяющим проводить многие этапы реакции без выделения промежуточных продуктов, при сохранении высокого (порядка 50%) общего выхода из орипавина, а также обеспечивающим поразительно высокую чистоту. В благоприятных условиях присутствие альфа, бета ненасыщенных кетонов не выявляется обычными средствами, такими как ВЭЖХ, но специалист в данной области техники может легко добиться контаминации менее чем 10 ч./млн. Процесс по изобретению успешно проводят в килограммовом масштабе.

Оксиморфона гидрохлорид с содержанием альфа, бета ненасыщенных кетонов менее 10 ч./млн. может быть включен в фармацевтические лекарственные формы, например, путем смешивания оксиморфона гидрохлорида с содержанием альфа, бета ненасыщенных кетонов менее 10 ч./млн. с обычными наполнителями, т.е. фармацевтически пригодными органическими или неорганическими веществами носителями. Для пероральных рецептур лекарственные формы могут обеспечивать замедленное высвобождение активного компонента. Подходящие фармацевтически пригодные носители включают без ограничения спирты, гуммиарабик, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, желатинирующие вещества, углеводы, такие как лактоза, амилоза или крахмал, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, вязкий парафин, ароматическое масло, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, пентаэритритола жирной кислоты эфиры, гидроксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.д. Фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и при необходимости смешаны с вспомогательными агентами, например любрикантами, дезинтегрантами, консервантами, стабилизаторами, увлажняющими агентами, эмульгаторами, солями буферов, влияющих на осмотическое давление, красящими веществами, вкусовыми и/или ароматическими веществами и тому подобными. Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым способом, известным в данной области техники, и такие композиции могут содержать один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из инертных, нетоксичных фармацевтически пригодных наполнителей, подходящих для производства таблеток. Такие наполнители включают, например, инертный разбавитель, такой как лактоза; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал; связующие агенты, такие как крахмал; и любриканты, такие как магния стеарат. Таблетки могут не иметь оболочки или быть покрытыми оболочкой с помощью известных методик для улучшения внешнего вида или для замедленного высвобождения активных ингредиентов. Рецептуры для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным разбавителем. Пероральные лекарственные формы настоящего изобретения могут быть в форме таблеток (замедленного высвобождения и/или немедленного высвобождения), пастилок, лепешек, порошков или гранул, твердых или мягких капсул, микрочастиц (например, микрокапсул, микросфер и тому подобного), буккальных таблеток, растворов, суспензий и т.д.

В конкретных воплощениях настоящее изобретение обеспечивает способ лечения боли путем применения человеком-пациентом лекарственных форм, описанных здесь.

Пероральная лекарственная форма настоящего изобретения содержит от примерно 1 мг до примерно 40 мг оксиморфона гидрохлорида, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов. Особо предпочтительными дозировками являются около 5 мг, около 10 мг, около 20 мг или около 40 мг, однако могут также применяться другие дозировки. Оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, может также быть составлен в рецептуру с подходящими фармацевтически пригодными наполнителями для обеспечения лекарства замедленного высвобождения, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов. Такие рецептуры можно приготовить в соответствии с US 2003/129230 A1, US 2003/129234 A1 и US 2003/157167 A1.

Оксиморфон гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, может быть составлен в виде пероральной рецептуры замедленного высвобождения в любой подходящей таблетке, покрытой оболочкой таблетке или рецептуре мультичастиц, известной специалистам в данной области техники. Лекарственная форма для замедленного высвобождения может включать материал замедленного высвобождения, встроенный в матрикс вместе с солью оксиморфона.

Лекарственная форма для замедленного высвобождения может дополнительно включать частицы, содержащие оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов. В конкретных воплощениях частицы имеют диаметр от примерно 0,1 мм до примерно 2,5 мм, предпочтительно от примерно 0,5 мм до примерно 2 мм. Предпочтительно частицы покрыты оболочкой с материалом, позволяющим высвобождение активного вещества с замедленной скоростью в водной среде. Покрывающая оболочка выбрана так, чтобы достигать в комбинации с другими установленными свойствами необходимых свойств высвобождения. Рецептуры, покрытые оболочкой для замедленного высвобождения настоящего изобретения, предпочтительно должны быть способными к созданию прочной, непрерывной пленки, гладкой и имеющей хороший внешний вид, способной нести пигменты и другие добавки для покрытия, нетоксичной, инертной и не содержащей клея.

Покрытая оболочкой крупка.

В конкретных воплощениях настоящего изобретения применяется гидрофобный материал для покрытия инертной фармацевтической крупки, такой как крупка нонпарель 18/20, и таким образом множество полученных твердых частиц крупки замедленного высвобождения можно помещать в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы замедленного высвобождения при проглатывании и контакте с окружающей жидкостью, например желудочным соком или растворяющей средой.

Рецептуры крупки замедленного высвобождения настоящего изобретения медленно высвобождают активный компонент настоящего изобретения, например, при проглатывании и воздействии желудочного сока, а затем кишечного сока. Профиль замедленного высвобождения рецептур изобретения можно менять, например, путем варьирования количества оболочки с гидрофобным материалом, изменения манеры добавления пластификатора к гидрофобному материалу, путем варьирования количества пластификатора относительно гидрофобного материала, путем включения дополнительных ингредиентов или наполнителей, путем изменения способа производства и т.д. Профиль растворения окончательного продукта можно также модифицировать, например, путем увеличения или уменьшения толщины замедляющего покрытия.

Сфероиды или крупку, покрытые агентом(ами) данного изобретения готовят, например, путем растворения агента(ов) в воде с последующим распылением раствора на субстрат, например на крупку нонпарель 18/20, с применением вставки Wurster. При необходимости также добавляют дополнительные ингредиенты перед нанесением покрытия на крупку, чтобы облегчить связывание активного ингредиента с крупкой, и/или чтобы окрасить раствор и т.д. Например, продукт, включающий гидроксипропилметилцеллюлозу и т.д., с красителем или без него (например, Опадри™, коммерчески поставляемый Colorcon, Inc.), может быть добавлен к раствору, а раствор смешан (например, за один час) перед его нанесением на крупку. Полученный покрытый оболочкой субстрат, в данном примере крупку, можно затем дополнительно покрыть поверх барьерным агентом, чтобы отделить активный компонент(ы) от гидрофобного покрытия замедленного высвобождения. Примером подходящего барьерного агента является такой, который включает гидроксипропилметилцеллюлозу. Однако также может применяться любой пленкообразователь, известный в данной области техники. Предпочтительно, чтобы барьерный агент не влиял на скорость растворения окончательного продукта.

Крупка затем может быть покрыта поверх водной дисперсией гидрофобного материала. Водные дисперсии гидрофобного материала предпочтительно включают эффективное количество пластификатора, например триэтилцитрата. Могут применяться предварительно сформированные водные дисперсии этилцеллюлозы, такие как Aquacoat™ или Surelease™. Если применяется Surelease™, не обязательно отдельно добавлять пластификатор. Альтернативно можно применять предварительно сформированные водные дисперсии акриловых полимеров, таких как Eudragit™.

Растворы для покрытий настоящего изобретения предпочтительно содержат, в дополнение к пленкообразователю, пластификатору и системе растворителя (т.е. воды), краситель для обеспечения красивого внешнего вида и распознавания продукта. Краситель может быть добавлен в раствор терапевтически активного агента вместо или в дополнение к водной дисперсии гидрофобного материала. Например, краситель может быть добавлен к Aquacoat™ посредством применения красящих дисперсий на основе спирта или пропиленгликоля, измельченных алюминиевых пигментов и замутнителей, таких как диоксид титана, путем добавления красителя со смешиванием к раствору водорастворимого полимера с последующим применением низкого сдвига для пластифицированного Aquacoat™. Альтернативно может применяться любой подходящий способ обеспечения цвета рецептур настоящего изобретения. Подходящие ингредиенты для обеспечения цвета рецептуры при применении водной дисперсии акрилового полимера включают диоксид титана и красящие пигменты, такие как пигменты оксида железа. Встраивание пигментов, однако, может повышать замедляющий эффект оболочки.

Пластифицированный гидрофобный материал можно наносить на субстрат, включающий агент(ы), путем распыления с применением любого распыляющего оборудования, известного в данной области техники. В предпочтительном способе применяется система Wurster с нанесением покрытия в кипящем слое, в которой струя воздуха, вводимая снизу, обмывает материал ядра и способствует высушиванию, когда на него распыляется акриловое полимерное покрытие. Можно наносить количество гидрофобного материала, достаточное для получения предварительно заданного высвобождения агента(ов), когда покрытый оболочкой субстрат подвергается воздействию водных растворов, например желудочного сока. После покрывания гидрофобным материалом на крупку при необходимости наносят дополнительное пленкообразующее покрытие, такое как Opadry™. Это дополнительное покрытие обеспечивают, при наличии, чтобы значительно снизить агломерацию крупки.

Высвобождение агента(ов) из рецептуры замедленного высвобождения может быть дополнительно изменено, т.е. подведено до необходимой скорости, путем добавления одного или более модифицирующих высвобождение агентов или путем обеспечения одного или более проходов через оболочку. Отношение гидрофобного материала к водорастворимому материалу определяется, среди прочих факторов, скоростью высвобождения и характеристиками растворимости выбранных материалов.

Агенты, модифицирующие высвобождение, функционирующие в качестве порообразователей, могут быть органическими или неорганическими и включают материалы, которые могут быть растворены, экстрагированы или вымыты из оболочки в окружающую среду. Порообразователи могут включать один или более из гидрофильных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза.

Оболочки для замедленного высвобождения данного изобретения могут также включать стимулирующие эрозию агенты, такие как крахмал и камеди.

Оболочки для замедленного высвобождения настоящего изобретения могут также включать материалы, пригодные для создания микропористой пластины в применяемом окружении, такие как поликарбонаты, включающие линейные полиэфиры углекислоты, в которых карбонатные группы повторно встречаются в полимерной цепи.

Агенты, модифицирующие высвобождение, также могут включать полупроницаемый полимер.

В конкретных предпочтительных воплощениях агент, модифицирующий высвобождение, выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы, стеаратов металлов и смесей любых из вышеуказанных веществ.

Оболочки для замедленного высвобождения настоящего изобретения могут также включать средства выхода, включающие, по крайней мере, один проход, отверстие или тому подобное. Проход может быть сформирован такими способами, как те, которые описаны в US 3845770, US 3916899, US 4063064 и US 4088864.

Рецептуры матрикса.

В других воплощениях настоящего изобретения рецептура замедленного высвобождения достигается посредством матрикса, дополнительно имеющего оболочку для замедленного высвобождения, как изложено здесь. Материалы, подходящие для включения в матрикс замедленного высвобождения, могут зависеть от способа, применяемого для формирования матрикса.

Например, матрикс в дополнение к оксиморфона гидрохлориду, содержащему менее 10 ч./млн. альфа-, бета-ненасыщенных кетонов, может включать гидрофильные или гидрофобные материалы, такие как камеди, эфиры целлюлозы, акриловые смолы, материалы, полученные из белков. Данный перечень не считается исчерпывающим, и может применяться любой фармацевтически пригодный гидрофобный материал или гидрофильный материал, способный обеспечивать замедленное высвобождение агента(ов) и расплавляющийся (или размягчающийся до степени, необходимой для экструзии) в соответствии с настоящим изобретением.

Предпочтительны перевариваемые, с длинной цепью (C₈-C₅₀, особенно C₁₂-C₄₀), замещенные или незамещенные углеводы, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериновые эфиры жирных кислот, минералы и растительные масла и воски, и стеариловый спирт; и полиалкиленгликоли. Из этих полимеров предпочтительными являются акриловые полимеры, особенно Eudragit™, эфиры целлюлозы, особенно гидроксиалкилцеллюлозы и карбоксиалкилцеллюлозы. Пероральные лекарственные формы могут содержать между 1% и 80% (по массе), по крайней мере, одного гидрофильного или гидрофобного материала.

Когда гидрофобный материал является углеводородом, углеводород предпочтительно имеет точку плавления между 25°С и 90°С. Из углеводородных материалов с длинной цепью предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Пероральная дозированная форма может содержать вплоть до 60% (по массе), по крайней мере, одного перевариваемого углеводорода с длинной цепью.

Предпочтительно пероральная дозированная форма содержит вплоть до 60% (по массе), по крайней мере, одного полиалкиленгликоля.

Гидрофобный материал предпочтительно выбирают из группы, состоящей из алкилцеллюлоз, полимеров и сополимеров акриловой и метакриловой кислоты, шеллака, зеина, гидрированного касторового масла, гидрированного растительного масла или их смеси. В конкретных предпочтительных воплощениях данного изобретения гидрофобный материал является фармацевтически пригодным акриловым полимером, включая без ограничения сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, метилметакрилат, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, сополимер полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты, сополимер метакриловой кислоты и алкиламина, сополимеры полиметилметакрилата, ангидрид полиметакриловой кислоты, полиметакрилата, полиакриламида, поли(метакриловой кислоты ангидрида) и глицидилметакрилата. В других воплощениях гидрофобный материал выбран из таких материалов, как гидроксиалкилцеллюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, и смесей вышеуказанных веществ.

Предпочтительными гидрофобными материалами являются нерастворимые в воде с более или менее выраженными гидрофильными и/или гидрофобными ветвями. Предпочтительно гидрофобные материалы, пригодные в изобретении, имеют точку плавления от примерно 25°С до примерно 200°С, предпочтительно от примерно 45°С до примерно 90°С. В особенности гидрофобный материал может включать природные или синтетические воски, жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый или предпочтительно цетостеариловый спирт), жирные кислоты, включая без ограничения эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, углеводороды, нормальные воски, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и гидрофобные и гидрофильные материалы, имеющие углеводородные каркасы. Подходящие воски включают, например, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск и воск карнаубы. Для целей настоящего изобретения воскоподобное вещество определяется как любой материал, обычно твердый при комнатной температуре и имеющий точку плавления от примерно 25°С до примерно 100°С.

Подходящие гидрофобные материалы, которые могут применяться в соответствии с настоящим изобретением, включают перевариваемые, с длинной цепью (С₈-С₅₀, особенно C₁₂-C₄₀), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериловые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла и природные и синтетические воски. Предпочтительными являются углеводороды, имеющие точку плавления между 25°С и 90°С. Из углеводородных материалов с длинной цепью в конкретных воплощениях предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Пероральная лекарственная форма может содержать вплоть до 60% (по массе), по крайней мере, одного перевариваемого углеводорода с длинной цепью.

Предпочтительно комбинацию из двух или более гидрофобных материалов включают в матрикс рецептуры. Если включают дополнительный гидрофобный материал, его предпочтительно выбирают из природного и синтетического воска, жирных кислот, жирных спиртов и их смесей. Примеры включают пчелиный воск, воск карнаубы, стеариновую кислоту и стеариловый спирт. Данный перечень не является исключительным.

Один конкретный приемлемый матрикс включает, по крайней мере, одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу, по крайней мере, один С₁₂-С₃₆, предпочтительно C₁₄-C₂₂, алифатический спирт и, по выбору, по крайней мере, один полиалкиленгликоль. По крайней мере одной гидроксиалкилцеллюлозой предпочтительно является гидрокси (C₁-С₆) алкилцеллюлоза, такая как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и особенно гидроксиэтилцеллюлоза. Количество, по крайней мере, одной гидроксиалкилцеллюлозы в представленной пероральной лекарственной форме определяется, среди прочего, требуемой точной скоростью высвобождения оксиморфона гидрохлорида. По крайней мере, одним алифатическим спиртом может быть, например, лауриловый спирт, миристиловый спирт или стеариловый спирт. Однако в частных предпочтительных воплощениях представленной пероральной лекарственной формы, по крайней мере, один алифатический спирт является цетиловым спиртом или цетостеариловым спиртом. Количество, по крайней мере, одного алифатического спирта в представленной пероральной дозированной форме определяется, inter alia, требуемой точной скоростью высвобождения опиоида оксиморфона. Оно также зависит от того, присутствует или отсутствует, по крайней мере, один полиалкиленгликоль в пероральной лекарственной форме. При отсутствии, по крайней мере, одного полиалкиленгликоля пероральная лекарственная форма предпочтительно содержит между 20 и 50% (по массе), по крайней мере, одного алифатического спирта. Когда, по крайней мере, один полиалкиленгликоль присутствует в пероральной лекарственной форме, то комбинированная масса, по крайней мере, одного алифатического спирта и, по крайней мере, одного полиалкиленгликоля предпочтительно составляет между 20 и 50% (по массе) от общей дозы.

В одном воплощении определяется отношение, например, по крайней мере, одной гидроксиалкилцеллюлозы или акриловой смолы к, по крайней мере, одному алифатическому спирту/полиалкиленгликолю как (м/м), предпочтительным является отношение, по крайней мере, одной гидроксиалкилцеллюлозы к, по крайней мере, одному алифатическому спирту/полиалкиленгликолю между 1:2 и 1:4, с особо предпочтительным отношением между 1:3 и 1:4.

По крайней мере, один полиалкиленгликоль может быть, например, полипропиленгликолем или предпочтительно полиэтиленгликолем. Значение средней молекулярной массы, по крайней мере, одного полиалкиленгликоля предпочтительно составляет между 1000 и 15000, в особенности между 1500 и 12000.

Другой подходящий матрикс замедленного высвобождения включает алкилцеллюлозу (особенно этилцеллюлозу), С₁₂-С₃₆ алифатический спирт и дополнительно полиалкиленгликоль.

В другом предпочтительном воплощении матрикс включает фармацевтически пригодную комбинацию, по крайней мере, двух гидрофобных материалов.

В дополнение к вышеуказанным ингредиентам матрикс замедленного высвобождения может также содержать подходящие количества других материалов, например разбавителей, любрикантов, связующих агентов, средств гранулирования, красителей, вкусовых веществ и глидантов, обычных в области фармацевтики.

Матрикс - частицы.

Чтобы облегчить приготовление твердой, замедленного высвобождения, пероральной дозированной формы в соответствии с данным изобретением, может применяться любой способ приготовления рецептуры матрикса, известный специалистам в данной области техники. Встраивание в матрикс может проводиться, например, путем (а) формирования гранул, включающих, по крайней мере, одну водорастворимую гидроксиалкилцеллюлозу и оксиморфона гидрохлорид, содержащий менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов; (b) смешивания гранул, содержащих гидроксиалкилцеллюлозу, с, по крайней мере, одним С₁₂-С₃₆ алифатическим спиртом; и (с) дополнительно прессования и формирования гранул. Предпочтительно гранулы формируют влажным гранулированием гранул гидроксиалкилцеллюлозы с водой.

В других альтернативных воплощениях сферонизирующий агент вместе с активным компонентом может быть сферонизирован до образования сфероидов. Микрокристаллическая целлюлоза является предпочтительным сферонизирующим агентом. Подходящей микрокристаллической целлюлозой является, например, материал, продаваемый как Avicel PH 101 (товарный знак, FMC Corporation). В таких воплощениях, в дополнение к активному ингредиенту и сферонизирующему агенту, сфероиды могут также содержать связующий агент. Подходящие связующие агенты, такие как маловязкие водорастворимые полимеры, хорошо известны специалистам в фармацевтической области. Однако предпочтительной является водорастворимая гидроксицеллюлоза с низшей алкильной группой, такая как гидроксипропилцеллюлоза. Дополнительно (или альтернативно) сфероиды могут содержать нерастворимый в воде полимер, особенно акриловый полимер, такой как сополимер метакриловой кислоты - этилакрилат, или этилцеллюлозу. В таких воплощениях оболочка для замедленного высвобождения в целом включает гидрофобный материал, такой как (а) воск, по отдельности или в смеси с жирным спиртом, или (b) шеллак или зеин.

Матрикс, экструдируемый из расплава.

Матриксы замедленного высвобождения могут также быть приготовлены посредством методик гранулирования из расплава или экструзии из расплава. В целом, методики гранулирования из расплава включают плавление в норме твердого гидрофобного материала, например воска, и встраивание в него порошкообразного лекарства. Для получения лекарственной формы с замедленным высвобождением может быть необходимо встроить дополнительную гидрофобную субстанцию, например этилцеллюлозу или нерастворимый в воде акриловый полимер, в расплавленный восковой гидрофобный материал. Примеры рецептур замедленного высвобождения, приготовленных с помощью методик гранулирования из расплава, находятся в US 4861598.

Дополнительный гидрофобный материал может включать одно или более нерастворимых в воде воскоподобных термопластичных веществ, по возможности смешиваемых с одним или более воскоподобным термопластичным веществом, менее гидрофобным, чем указанные одно или более нерастворимые в воде воскоподобные вещества. Чтобы добиться постоянного высвобождения, индивидуальные воскоподобные соединения в рецептурах должны быть по существу не разрушаемыми и нерастворимыми в желудочно-кишечных соках во время фазы начального высвобождения. Подходящими нерастворимыми в воде воскоподобными веществами могут быть те, чья растворимость в воде ниже примерно 1:5000 (м/м).

В дополнение к вышеуказанным ингредиентам матрикс замедленного высвобождения может также содержать подходящие количества других материалов, например разбавителей, любрикантов, связующих агентов, гранулирующих средств, красителей, ароматизаторов и глидантов, обычных в фармацевтической области техники. Количества этих дополнительных материалов должны быть достаточными для обеспечения необходимого эффекта необходимой рецептуры.

В дополнение к вышеуказанным ингредиентам матрикс замедленного высвобождения, включающий микрочастицы, экструдируемые из расплава, может также содержать подходящие количества других материалов, например разбавителей, любрикантов, связующих агентов, гранулирующих средств, красителей, ароматизаторов и глидантов, обычных в фармацевтической области техники, в количествах вплоть до 50% по массе частиц, если необходимо.

Конкретные примеры фармацевтически пригодных носителей и наполнителей, которые могут применяться для формирования пероральных лекарственных форм, описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986).

Мультичастицы, экструдируемые из расплава.

Приготовление подходящего матрикса, экструдируемого из расплава, в соответствии с настоящим изобретением может, например, включать этапы смешивания оксиморфона гидрохлорида, содержащего меньше 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, вместе с, по крайней мере, одним гидрофобным материалом и предпочтительно дополнительным гидрофобным материалом для получения гомогенной смеси. Гомогенную смесь затем нагревают до температуры, достаточной, по крайней мере, для размягчения смеси, достаточного для его экструзии. Полученную гомогенную смесь затем экструдируют до образования нитей. Экструдат предпочтительно охлаждают и нарезают на мультичастицы с помощью средств, известных в данной области техники. Нити охлаждают и нарезают на мультичастицы. Мультичастицы затем разделяют на единицы дозирования. Экструдат предпочтительно имеет диаметр от примерно 0,1 мм до примерно 5 мм и обеспечивает замедленное высвобождение терапевтически активного агента в течение периода времени от примерно 8 часов до примерно 24 часов.

Дополнительный процесс приготовления экструзий из расплава настоящего изобретения включает прямое отмеривание в экструдер гидрофобного материала, оксиморфона гидрохлорида, содержащего менее 10 ч./млн. альфа, бета ненасыщенных кетонов, и дополнительного связующего агента; нагревание гомогенной смеси; экструдирование гомогенной смеси с формированием нитей; охлаждение нитей, содержащих гомогенную смесь; нарезание нитей на частицы с размером от примерно 0,1 мм до примерно 12 мм и разделение указанных частиц на единицы дозирования. В данном аспекте изобретения реализуется относительно непрерывная производственная процедура.

Диаметр отверстия или порта выхода экструдера можно также отрегулировать, чтобы варьировать толщину экструдируемых нитей. Далее, выпускающая часть экструдера не обязательно должна быть круглой; она может быть продолговатой, прямоугольной и т.д. Исходящие нити можно уменьшить до частиц с применением струнно-резальной машины с нагретой струной, гильотинных ножниц и т.д.

Система экструдированных из расплава мультичастиц может быть, например, в форме гранул, сфероидов или шариков, в зависимости от выпускного отверстия экструдера. Для целей настоящего изобретения термины «экструдируемая из расплава мультичастица(ы)» и «экструдируемая из расплава система(ы) мультичастиц» и «экструдируемые из расплава частицы» относятся к множеству единиц, предпочтительно в пределах диапазона сходного размера и/или формы, содержащих один или более активных агентов и один или более наполнителей, предпочтительно включающих гидрофобный материал, как описано здесь. В этом отношении экструдируемые из расплава мультичастицы должны находиться в диапазоне от примерно 0,1 мм до примерно 12 мм в длину и иметь диаметр от примерно 0,1 мм до примерно 5 мм. В дополнение, нужно понять, что экструдируемые из расплава мультичастицы могут быть любой геометрической формы в пределах данного диапазона размеров. Альтернативно экструдат может быть просто обрезан до необходимой длины и разделен на единицы дозы терапевтически активного агента без необходимости этапа сферонизации.

В одном предпочтительном воплощении пероральную дозированную форму готовят для включения эффективного количества экструдируемых из расплава мультичастиц в капсулу. Например, множество экструдируемых из расплава мультичастиц может быть помещено в желатиновую капсулу в количестве, достаточном для обеспечения эффективной дозы замедленного высвобождения при проглатывании и контакте с желудочным соком.

В другом предпочтительном воплощении подходящее количество экструдата мультичастиц прессуют в пероральную таблетку с применением обычного таблетирующего оборудования с помощью стандартных методик. Специалистам в данной области техники известны различные методики и композиции для приготовления таблеток (прессованных и литых), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пилюль.

В другом предпочтительном воплощении экструдат может быть сформирован в таблетки, как изложено в US 4957681.

При необходимости экструдируемая из расплава система мультичастиц или таблетки замедленного высвобождения могут быть покрыты оболочкой, или желатиновая капсула, содержащая мультичастицы, может быть дополнительно покрыта оболочкой замедленного высвобождения, такой как оболочки замедленного высвобождения, описанные выше. Такие оболочки предпочтительно включают количество гидрофобного материала, достаточное для получения уровня прибавления веса от примерно 2% до примерно 30%, хотя внешнее покрытие, среди прочего, может в большей степени зависеть от необходимой скорости высвобождения.

Экструдируемые из расплава дозированные формы настоящего изобретения могут дополнительно включать комбинации экструдируемых из расплава частиц перед инкапсулированием. Далее, единицы дозированной формы могут также включать количество агента быстрого высвобождения для ускорения высвобождения. Агент быстрого высвобождения может быть встроен, например, в виде отдельных шариков внутри желатиновой капсулы или может быть нанесен на поверхность мультичастиц после приготовления лекарственных форм (например, оболочек замедленного высвобождения или на основе матрикса). Единицы лекарственной формы данного изобретения могут также содержать комбинацию крупки замедленного высвобождения и мультичастиц матрикса для достижения необходимого эффекта.

Рецептуры замедленного высвобождения настоящего изобретения предпочтительно медленно высвобождают агент(ы), например, при проглатывании и во