Предшественники антиаритмических соединений, способы синтеза и способы применения

Предшественники антиаритмических соединений, способы синтеза и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Застойная сердечная недостаточность (CHF) является заболеванием, которым охвачено приблизительно 2% населения Соединенных Штатов (Sami, M.H. [1991] J.Clin.Pharmacol.31:1081). Несмотря на успехи в диагностике и лечении CHF прогноз остается неблагоприятным, причем уровень смертности в течение 5 лет с момента диагноза превышает 50% (McFate Smith, W. [1985] Am.J.Cardiol. 55:3A; McKee, P.A., W.P.Castelli, P.M. McNamara, W.B.Kannel [1971] N.Engl.J.Med.285:1441). Среди пациентов с CHF самый низкий уровень выживаемости наблюдается у тех пациентов, у которых сильно подавлена функция левого желудочка, а также у пациентов с частыми желудочковыми аритмиями. У больных с желудочковыми аритмиями и ишемической кардиомиопатией имеется повышенный риск внезапной смерти. Наличие желудочковой тахикардии у пациентов с тяжелой CHF приводит к трехкратному увеличению частоты внезапной смерти по сравнению с больными, у которых нет тахикардии (Bigger, J.T., Jr. [1987] Circulation 75 (suppl.IV):28). Из-за значительного преобладания внезапной неожиданной смерти у больных с CHF имеется растущий интерес к достоверности прогнозирования аритмии у этих больных.

Несколько соединений применялось при лечении сердечных аритмий у больных с застойной сердечной недостаточностью. К сожалению, антиаритмическая лекарственная терапия не оправдала надежд. Эффективность антиаритмических лекарственных средств заметно снижается при уменьшении функции левого желудочка, так что лишь небольшая часть пациентов с CHF реагирует на антиаритмическое лечение. Не существует антиаритмических препаратов, способных предотвратить внезапную смерть у больных CHF, и даже возник вопрос об увеличении смертности, связанном с некоторыми антиаритмическими средствами (the CAST investigators [1989] N.Engl.J.Med.321:406).

Ученые определяют тахикардию и фибрилляцию желудочков как явление множественной природы. В настоящее время оказалось ясным и принято в технике, что механизмом, лежащим в основе большинства устойчивых видов аритмии, является циркуляция возбуждения. Следовательно, возродился интерес к увеличению длительности реполяризации желудочка как средству профилактики желудочковой аритмии. Это дает основание рассматривать лекарственные средства класса-III в качестве предпочтительных препаратов при лечении аритмий. Средства, именуемые в настоящей заявке средствами класса-III, представляют собой средства, которые отнесены к этому классу в классификации антиаритмических лекарственных средств Воэна-Уильямса. Средства класса-III проявляют свое первичное антиаритмическое действие путем увеличения длительности потенциала действия (APD) сердечной мышцы и, тем самым, эффективного рефрактерного периода (ERP), не оказывая влияния на проводимость. Эти электрофизиологические изменения, причиной которых является блокада сердечных калиевых каналов, хорошо известны в технике. Поскольку блокада сердечных калиевых каналов не связана с подавлением сократительной функции сердца, средства класса-III особенно интересны для применения у больных с CHF. К сожалению, существующие средства класса-III ограничены с точки зрения их применимости дополнительными видами фармакологической активности, недостаточной биодоступностью при оральном применении или плохим профилем токсичности. Двумя средствами класса-III, которые в настоящее время имеются в продаже, являются бретилиум (только внутривенно) и амиодарон (внутривенно и перорально).

Амиодарон представляет собой антиаритмическое средство, обладающее сосудорасширяющими свойствами, которое может быть полезно для пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью. Было показано, что амиодарон улучшает выживаемость постинфарктных больных с бессимптомными угрожающими жизни желудочковыми аритмиями, кроме того, была доказана эффективность данного средства у пациентов, устойчивых к другим антиаритмическим средствам, без ухудшения функции левого желудочка. Для применения у пациентов с коронарной недостаточностью были описаны кардиозащитные средства и способы, в которых амиодарон применяется в синергической комбинации с сосудорасширяющими средствами и бета-блокаторами (патент США № 5175187). Кроме того, было описано применение амиодарона в комбинации с антигипертензивными средствами, например (S)-1-[6-амино-2-[гидрокси(4-фенилбутил)фосфинил]оксил]-L-пролином (патент США № 4962095) и зофеноприлом (патент США № 4931464), для уменьшения аритмии, связанной с CHF. Однако применение амиодарона в качестве лекарственного средства затруднено многочисленными побочными эффектами, некоторые из которых являются опасными.

Причиной наиболее опасной долговременной токсичности амиодарона является кинетика его распределения и выведения. Он поглощается медленно, с низкой биодоступностью и относительно длительным временем полужизни. Эти характеристики имеют клинически значимые последствия, включая необходимость введения ударных доз, задержки достижения полного антиаритмического действия и затяжного периода выведения лекарственного средства после прекращения его приема.

Кроме того, амиодарон может негативно взаимодействовать со многими лекарственными средствами, включая априндин, дигоксин, флекаинид, фенитоин, прокаинамид, хинидин и варфарин. Также он обладает фармакодинамическими взаимодействиями с катехоламинами, дилтиаземом, пропанололом и хинидином, приводящими к альфа- и бета-антагонизму, остановке синусного узла и гипотензии, брадикардии и остановке синусного узла, а также двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии и желудочковым тахикардиям, соответственно. Кроме того, существуют доказательства, что амиодарон подавляет витамин К-зависимые факторы свертывания крови, тем самым улучшая антикоагуляционное действие варфарина.

Многочисленные нежелательные действия ограничивают клиническую применимость амиодарона. Могут иметь место существенные побочные эффекты, включая микроотложения в роговице, гипертиреоидизм, гипотиреоидизм, дисфункцию печени, легочный альвеолит, светочувствительность, дерматит, синюшную окраску и периферическую нейропатию.

В настоящее время на рынке отсутствуют лекарственные средства класса-III, которые могут безопасно применяться пациентами с CHF. Рынок сердечно-сосудистых лекарственных средств является самым крупным во всей области исследования лекарственных средств, и эффективное и безопасное антиаритмическое средство класса-III, которое может применяться пациентами с CHF, как ожидается, принесет существенную пользу. Следовательно, лекарственное средство, которое могло бы успешно улучшать прогноз у больных CHF, но со значительно лучшим по сравнению с амиодароном профилем безопасности, было бы исключительно полезным и желательным. Различные аналоги амиодарона были описаны ранее (патенты США № 6372783; 6362223; 6316487; 6130240; 5849788; 5440054 и 5364880). Настоящее изобретение пополняет этот арсенал соединений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к соединениям формулы (1)

формула (1)

а также их гидратам, сольватам, солям и таутомерным формам, где

R₁ представляет собой H или галоген;

R₂ представляет собой H или -R₁₀-NR₁₁R₁₂, где

R₃ представляет собой H или галоген;

R₁₀ представляет собой C₁-C₆ алкилен и

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой H, C₁-C₄ алкил.

Далее, настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (1), а также формул (2)-(4), которые описаны в тексте настоящей заявки.

Соединения формулы (1) применимы в синтезе соединений формулы (5), которые применимы при лечении или профилактике аритмии сердца и значительно уменьшают неблагоприятные эффекты, связанные с введением амиодарона, такие как взаимодействия лекарственных средств друг с другом, микроотложения в роговице, гипертиреоидизм, гипотиреоидизм, дисфункция печени, легочный альвеолит, дерматит и периферическая нейропатия. По этой причине настоящее изобретение далее включает способы получения соединений формулы (5), предназначенных для лечения или профилактики сердечной аритмии, с применением соединений формулы (1).

Кроме того, настоящее изобретение охватывает способ получения (R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-(диэтиламино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетата.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Помимо сказанного выше, изобретение относится к соединениям формулы 2:

формула (2)

а также их гидратам, сольватам, солям и таутомерным формам, где

R₁ представляет собой H или галоген и

R₃ представляет собой H или галоген.

Далее, изобретение относится к соединениям формулы (3):

формула (3)

а также к их гидратам, сольватам, солям и таутомерным формам.

Далее, изобретение относится к соединениям формулы (4):

формула (4)

а также к их гидратам, сольватам, солям и таутомерным формам.

Далее, изобретение относится к соединениям формулы (5):

формула (5)

а также к их гидратам, сольватам, солям, где

R₁ представляет собой H или галоген;

R₂ представляет собой H или -R₁₀-NR₁₁R₁₂, где

R₁₀ представляет собой C₁-C₆ алкилен и

R₁₁ и R₁₂ независимо представляют собой H, C₁-C₄ алкил;

R₃ представляет собой H или галоген; и

R₄ представляет собой С₁-С₆ алкил, как, например, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. В частности, рассматриваются алкильные фрагменты с одним или несколькими хиральными центрами, например S-2-бутил.

Далее, изобретение охватывает способы получения соединений формул (1)-(5).

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способам применения соединений формул (1)-(5).

Кроме того, изобретение охватывает способы получения соединений, входящих в таблицу 1, а также их гидратов, сольватов, солей:

Таблица 1
Структура	Химическое наименование
	(R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-(диэтиламино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-(этил(метил)амино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-(этиламино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2-(3-(3,5-дийод-4-(2-(метиламино)этокси) бензоил)бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2-(3-(4-(2-аминоэтокси)-3,5-дийодбензоил) бензофуран-2-ил)ацетат
	(R)-втор-бутил 2(3-(4-(2-(диметиламино)этокси)-3,5-дийодбензоил)бензофуран-2-ил)ацетат

В настоящем изобретении разработаны способы получения соединений, которые в большей степени подвержены распаду под действием сыворотки крови и/или цитозольных эстераз по сравнению с амиодароном и таким образом дают возможность избежать нежелательных эффектов, связанных с метаболизмом под действием цитохрома P450.

Терапевтические соединения, полученные по способам настоящего изобретения, преимущественно являются стабильными при хранении, но обладают относительно коротким временем полужизни в физиологической среде; следовательно, применение соединений по настоящему изобретению может сопровождаться пониженной частотой появления побочных эффектов и токсичностью.

В некоторых аспектах настоящего изобретения разработаны способы получения терапевтических стереоизомерных соединений, которые применимы при лечении сердечной аритмии и которые содержат сложноэфирную группу, подверженную разложению под действием эстераз, что ведет к распаду соединения и облегчает его эффективное удаление из организма подвергаемого лечению пациента. В предпочтительном аспекте терапевтические стереоизомерные соединения подвергаются метаболизму во время фазы I системы детоксификации лекарственных средств. В частности, предложены способы получения и очистки указанных стереоизомерных соединений. Способы введения в молекулу таких сложноэфирных фрагментов, а также получения и очистки стереоизомеров хорошо известны специалисту в данной области техники и могут быть легко реализованы с применением указаний, изложенных в настоящей заявке.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

Ниже приведены определения и объяснения терминов, используемых во всем тексте настоящего документа, включая как описание, так и формулу изобретения.

I. Условные обозначения в формулах и определения переменных

Химические формулы, отображающие различные соединения или молекулярные фрагменты в описании и формуле изобретения, в дополнение к прямо определенным структурным фрагментам могут содержать переменные заместители. Эти переменные заместители обозначаются буквой или буквой, за которой следует числовое подстрочное или надстрочное обозначение, например “Z₁”, или “Z¹”, или “R_i”, где “i” означает целое число. Указанные переменные заместители являются либо одновалентными, либо двухвалентными. Т.е. они представляют собой группы, присоединенные к остальной части молекулы одной или двумя химическими связями. Рядовому специалисту в данной области техники должно быть ясно из контекста, одна или две связи присутствуют в том или ином случае. Например, группа Z₁ могла бы представлять собой двухвалентный заместитель, как, например, в структуре CH₃-C(=Z₁)H. В другом примере группы R_i и R_j могли бы представлять собой одновалентные переменные заместители, как в структуре CH₃-CH₂-C(R_i)(R_j)H. Если структура изображена в линейной форме, как в показанных выше случаях, переменные заместители, помещенные в скобки, связаны с атомом, который находится непосредственно слева от заключенного в скобки заместителя. Если в скобки заключено два или более идущих друг за другом заместителя, каждый из последовательно расположенных переменных заместителей связан с атомом, стоящим непосредственно (т.е. первым) слева от скобок. Так, например, в приведенной выше формуле оба заместителя R_i и R_j связаны с предшествующим атомом углерода. Кроме того, для любой молекулы с установленной системой нумерации атомов углерода, например для стероидов, эти атомы углерода обозначены как C_i, где “i” является целым числом, соответствующим номеру атома углерода. Например, C₆ означает 6 положение или номер атома углерода в стероидном ядре согласно традиционному обозначению, принятому у специалистов в области химии стероидов. “C_i” может относиться к i-му атому углерода или к фрагменту, содержащему “i” атомов углерода. Смысл употребления этого обозначения в том или ином конкретном случае должен быть ясен рядовому специалисту в данной области техники из контекста, в котором использовано обозначение.

Химические структуры или их фрагменты, изображенные в линейной форме, представляют атомы в виде прямолинейной цепи. Символы “--“ и “-“, как правило, означают связь между двумя атомами в цепи. Так CH₃--O--CH₂--CH(R_i)--CH₃ и CH₃-O-CH₂-CH(R_i)-CH₃, а также комбинации “--“ и “-“ в этих формулах отображают 2-замещенный-1-метоксипропан. Кроме того, линейное отображение структуры может быть приведено без символов связей “-” и/или “-”. Например, формула CH₃OCH₂CH(R_i)CH₃ также отображает 2-замещенный-1-метоксипропан. Аналогично, символ “=” отображает двойную связь, например CH₂=C(R_i)--O--CH₃, и символ “≡” отображает тройную связь, например CH≡C-CH(R_i)--CH₂--CH₃. Карбонильные группы, как правило, отображаются одним из четырех способов: CO, C(O), C(=O) или C=O, окружающие связи “--“ могут быть либо показаны, либо не показаны, причем первые два способа изображения являются предпочтительными в силу их простоты. Числа, которые следуют сразу после атомов в химических формулах или их фрагментах, отображенные либо обычным, либо подстрочным шрифтом, означают число предшествующих атомов или групп атомов, как и в обычной практике химии. Так, например, оба обозначения “C1-C8 алкил” и “C₁-C₈ алкил” описывают алкильный фрагмент, включающий от 1 до 8 атомов углерода.

Жесткая циклическая (кольцевая) структура для всех соединений в настоящей заявке определяет ориентацию заместителей, присоединенных к каждому из атомов углерода такого циклического соединения, по отношению к плоскости цикла. Для насыщенных соединений, в которых к атому углерода, являющемуся частью циклической системы, присоединено два заместителя, т.е. --C(X₁)(X₂)--, эти два заместителя могут находиться либо в аксиальном, либо в экваториальном положении по отношению к циклу, а также могут менять положение между аксиальным и экваториальным. Однако положение двух этих заместителей относительно цикла и относительно друг друга остается постоянным. Хотя любой из заместителей время от времени может находиться в плоскости цикла (экваториальное положение), а не выше или ниже этой плоскости (аксиальное положение), один из заместителей всегда находится выше другого по отношению к плоскости цикла, изображенного в конкретной ориентации. В структурных химических формулах, отображающих такие соединения, заместитель (X₁), который находится «под» другим заместителем (X₂), будет определен как заместитель, находящийся в альфа (α) конфигурации, и показан в тексте прерывистой, пунктирной или точечной линией, идущей к атому углерода, т.е. символом “- - -“ или “...”. Соответствующий заместитель (X₂), находящийся «над» другим (X₁), назван в тексте заместителем в бета (β) конфигурации и показан сплошной линией, идущей к атому углерода. В следующем примере заместитель X₁ находится «под» X₂: если X₁ расположен экваториально, X₂ расположен аксиально, «вверх» от плоскости цикла, выходя из плоскости бумаги по направлению взгляда на 2-мерное изображение структуры. Альтернативный пример имеет место, когда X₂ расположен экваториально, X₁ расположен аксиально, «вниз» от плоскости цикла в плоскости бумаги и в направлении, противоположном направлению взгляда на 2-мерное изображение структуры.

Если переменный заместитель является двухвалентным, в случае конкретного переменного заместителя эти валентности могут быть задействованы совместно, по отдельности или обе сразу. Например, переменный заместитель R_i, присоединенный к атому углерода в фрагменте -C(=R_i)-, мог бы быть двухвалентным и в этом случае мог бы быть определен как оксо или кетогруппа (следовательно, фрагмент являлся бы карбонильной группой (-CO-)) или мог бы быть определен как два отдельно присоединенных одновалентных переменных заместителя α-R_i-j и β-R_i-k, где “i” определяет конкретную группу R и “j” и “k” определяют конкретную группу R_i. Если двухвалентный переменный заместитель R_i определен таким образом, что он состоит из двух одновалентных переменных заместителей, условное обозначение, использованное для обозначения двух одновалентных заместителей, имеет форму “α-R_i-j и β-R_i-k” или какой-либо из ее вариантов. В таком случае оба заместителя α-R_i-j и β-R_i-k присоединены к атому углерода, образуя фрагмент -C(α-R_i-j)(β-R_i-k)-. Например, если определено, что двухвалентный переменный заместитель R₆ во фрагменте -C(=R₆)- состоит из двух одновалентных переменных заместителей, эти два одновалентных переменных заместителя представляют собой α-R_6-1: β-R_6-2 и образуют фрагмент -C(α-R_6-1)(β-R_6-2)-. Аналогично, для двухвалентного переменного заместителя R₁₁ во фрагменте --C(=R₁₁)-- обозначение двух одновалентных переменных заместителей α-R_11-1: β-R_11-2. В случае циклического заместителя, у которого не существует отдельных α и β ориентаций (например, из-за присутствия в цикле двойной углерод-углеродной связи), и для заместителей, связанных с атомом углерода, который не является частью цикла, по-прежнему используется приведенное выше условное обозначение, но буквенные обозначения α и β опущены.

Подобно тому, как двухвалентный переменный заместитель может быть определен как два отдельных одновалентных переменных заместителя, так и два отдельных одновалентных переменных заместителя могут быть определены как совместно образующие двухвалентный переменный заместитель. Например, в формуле -C₁(R_i)H-C₂(R_j)H- (С₁ и C₂ произвольно определяют в качестве первого и второго углеродных атомов соответственно) Ri и Rj могут быть определены как совместно образующие (1) вторую связь между С₁ и C₂ или (2) как двухвалентная группа, например окса (-O-), и в этом случае приведенная формула описывает эпоксиды.

Количество атомов углерода в переменных заместителях отображается следующим образом: количество атомов углерода в каждой составной части общего определения показывается отдельно путем заключения в скобки обозначения “C_i-C_j” и помещения его перед той частью общего определения заместителя, которую определяет это обозначение. Согласно этому первое условное обозначение C₂-C₄ алкоксикарбонил описывает группу CH₃-(CH₂)_n-O-CO-, где n представляет собой один, два или три. Аналогично, хотя оба обозначения C₂-C₆ алкоксиалкил и (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкил определяют алкоксильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода, два этих определения различаются, т.к. первое из них допускает наличие 4 или 5 атомов углерода в алкокси или алкильной части заместителя, тогда как второе определение ограничивает количество атомов углерода в любой из этих групп числом 3.

Если во фрагмент включены обязательные гетероатомы (включением термина «гетеро» без скобок) или необязательные гетероатомы (включением термина «гетеро» в скобках, например «(гетеро)»), нумерация предпочтительно отражает замену существующего атома углерода во фрагменте гетероатомом. Так, хотя в общем упоминание «C₆ алкила» охватывает линейные, разветвленные или циклические алкильные радикалы с шестью атомами углерода, «C₆ гетероалкил» (или «C₆(гетеро)алкил»), в который входит гетероатом, содержит в данном примере пять атомов углерода и гетероатом, которым был замещен еще один атом углерода.

Следует понимать, что употребление в настоящем описании единственного числа включает как единственное, так и множественное число.

Общие определения, используемые в настоящей заявке, имеют следующее значение в рамках данного изобретения.

II. Определения:

Все значения температур приведены в градусах Цельсия, если не указано иное.

Сокращение TLC (ТСХ) относится к тонкослойной хроматографии.

Сокращение psi относится к фунтам/дюйм².

Сокращение HPLC (ВЭЖХ) относится к жидкостной хроматографии высокого давления.

Сокращение Ac относится к ацетилу (метилкарбонилу).

Сокращение aq (водн.) означает «водный».

Сокращение BFAA относится к бензофуран-2-илуксусной кислоте.

Сокращение Bn относится к бензилу.

Сокращение BOC относится к 1,1-диметилэтоксикарбонилу и т-бутоксикарбонилу, т.е. --CO--O--C(CH₃)₃.

Сокращение c относится к концентрации (г/мл, если не оговорено иное).

Сокращение CDI относится к 1,1'-карбонилдиимидазолу.

Термин «хроматография» (колоночная и флэш-хроматография) относится к очистке/разделению соединений с применением неподвижной фазы и элюента. Подразумевается, что соответствующие фракции собирают и концентрируют, получая желаемое соединение(я).

Сокращение конц. означает «концентрированный». Например, фраза «конц. хлористоводородная кислота» или «конц.HCl» относится к концентрированной хлористоводородной кислоте.

Сокращение DCM относится к дихлорметану, или метиленхлориду, или CH₂Cl₂.

Сокращение de относится к диастереомерному избытку.

Сокращение DMA относится к диметилацетамиду.

Сокращение DME относится к диметоксиэтану.

Сокращение DMF (ДМФА) относится к N,N-диметилформамиду.

Сокращение EA относится к этилацетату (EtOAc).

Сокращение EDTA (ЭДТУ) относится к этилендиаминтетрауксусной кислоте.

Сокращение eq (экв.) означает «эквивалент».

Сокращение Et относится к этилу.

Термин «эфир» относится к диэтиловому эфиру.

Сокращение EtOH относится к этанолу.

Сокращение г относится к граммам.

Сокращение ч относится к часам.

Сокращение IC₅₀ относится к концентрации соединения, которая уменьшает (ингибирует) активность фермента наполовину.

Приставка «изо» относится к алкильной цепи с концевой 2-метилпропильной группой, т.е. --CH(CH₃)₂.

Сокращение л относится к литрам.

Сокращение мин относится к минутам.

Сокращение max относится к максимуму.

Сокращение мг относится к миллиграммам.

Сокращение мл относится к миллилитрам.

Сокращение мм относится к миллиметрам.

Сокращение мМ относится к концентрации, выраженной в миллимолях.

Сокращение ммоль относится к миллимолям.

Сокращение т.пл. относится к температуре плавления.

Сокращение Me относится к метилу.

Префикс н- относится к нормальному, т.е. неразветвленному, фрагменту, например н-Pr означает --CH₂--CH₂--CH₃, если ему не предшествуют круглые или квадратные скобки, например --(CH)_n--, где n относится к переменному заместителю.

Сокращение H относится к нормальности раствора.

Сокращение нг относится к нанограммам.

Сокращение нм относится к нанометрам.

Сокращение ЯМР относится к спектроскопии ядерного (протонного) магнитного резонанса, где химические сдвиги выражены в м.д. (д) в область слабого поля относительно ТМС.

Сокращение OD относится к оптической плотности.

Сокращение пг относится к пикограммам.

Сокращение пМ означает «пикомолярный».

Сокращение RT (кт) означает комнатную температуру.

Префикс т- или трет- относится к наличию третичного фрагмента в алкильной цепи, например т-бутил представляет собой --C(CH₃)₃.

Термин «таутомер», «таутомерная форма» относится к одному из двух или нескольких структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко превращаются из одной изомерной формы в другую. Из нескольких возможных типов таутомерии обычно наблюдаются два: кето-енольная таутомерия и кольчато-цепная таутомерия. При кето-енольной таутомерии имеет место одновременный сдвиг электронов и атома водорода. При кольчато-цепной таутомерии альдегидная группа в линейной цепи молекулы сахара взаимодействует с одной из гидроксильных групп той же молекулы с образованием циклической (кольчатой) формы. В качестве одного из примеров, если R₂ в формуле (1) представляет собой OH, соединение может существовать в таутомерном равновесии:

Сокращение TEA относится к триэтиламину.

Сокращение TFA (ТФУ) относится к трифторуксусной кислоте, т.е. CF₃--COOH.

Сокращение THF (ТГФ) относится к тетрагидрофурану.

Сокращение Tol относится к толуолу.

Сокращение УФ относится к ультрафиолету.

Сокращение мкл означает микролитр.

Сокращение мкМ означает микромолярную концентрацию (концентрация выражена в микромолях/литр).

Если не указано иначе, все радикалы функциональных групп (например, алкил, арил, циклоалкил и т.д.) являются необязательно замещенными. Замещенные радикалы функциональных групп замещены одним или несколькими заместителями, если не указано иначе. Подходящие заместители замещенных радикалов функциональных групп включают в качестве не ограничивающих примеров C₁-C₈(гетеро)алкил (т.е. «алкильный» фрагмент, включающий линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и гетероатомсодержащие аналоги), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро) алкиламино, (C₂-C₈)(гетеро)алкенил, (C₂-C₈)(гетеро)алкинил, C₁-C₈ галогеналкил, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, =O, тиол, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арил, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арил, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонил, (гетеро)арилкарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил, (гетеро)арилоксикарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арил, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонил, (гетеро)ацилокси, аминосульфонил, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенный (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевину, необязательно замещенную (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетилен, амидино, и подобные группы, присоединенные по любому доступному атому в соединении.

Кроме того, если не указано иначе, радикалы всех функциональных групп, включающие цепи (например, алкил, гетероалкил и т.д.), могут быть линейными, разветвленными или циклическими.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ РАДИКАЛОВ

В настоящем описании термины «алкан» или «алкил», используемые самостоятельно или в комбинации с другими радикалами и/или заместителями, относятся к насыщенным углеводородным радикалам, содержащим от 1 до примерно 20, предпочтительно от 1 до примерно 15 атомов углерода (если это не определено конкретно). Термин «алкил» относится к линейному алкильному, разветвленному алкильному или циклоалкильному радикалам или заместителям в радикалах (т.е. замещениям). Предпочтительно, линейная или разветвленная алкильная группа содержит от 1 до примерно 15, более предпочтительно от 1 до примерно 8, еще более предпочтительно от 1 до примерно 6, еще более предпочтительно от 1 до примерно 4 и более предпочтительно от 1 до примерно 2 атомов углерода, представляя собой, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изо-, втор- и трет-бутилы, пентил, гексил, гептил, 3-этилбутил и т.п. Предпочтительно, каждая из циклоалкильных групп независимо является моноциклической, бициклической или полициклической системой, включающей от 3 до примерно 10, более предпочтительно от 3 до примерно 6 атомов на цикл, и представляет собой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п. В число алкилов также входят линейные цепи или разветвленные алкильные группы, которые содержат или внутри цепи которых находится циклоалкильный фрагмент. Линейные или разветвленные (замещенные или незамещенные, как описано ниже) алкильные группы присоединены к любому доступному атому, если это присоединение ведет к устойчивому соединению. Примеры таких соединений включают, не ограничиваясь указанными, 4-(изопропил)-циклогексилэтил или 2-метилциклопропилпентил. В число «алкилов» также входят линейные алкильные, разветвленные алкильные и/или циклоалкильные группы, определенные ранее, независимо замещенные 1-6 группами или заместителями, такими как C₁-C₈(гетеро)алкил (т.е. «алкильный» фрагмент, включающий линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и аналоги, содержащие гетероатом), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галоген, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, (C₂-C₈)(гетеро)алкенил, (C₂-C₈)(гетеро)алкинил, C₁-C₈ галогеналкил, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкил, =O, тиол, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арил, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арил, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонил, (гетеро)арилкарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил, (гетеро)арилоксикарбонил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкил, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)арил, (гетеро)арилкарбонилокси(гетеро)арил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфинил, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфонил, (гетеро)ацилокси, аминосульфонил, необязательно N-моно- или N,N-дизамещенный (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, (C₁-C₈)(гетеро)алкилсульфониламино, (гетеро)арилсульфониламино, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбониламино, (гетеро)арилкарбониламино, мочевина, необязательно замещенная (C₁-C₈)(гетеро)алкильной и/или (гетеро)арильной группами, амидо, сульфамидо, ацетилен, амидино и подобные группы, присоединенные по любому доступному атому алкила.

В настоящем описании термин «гетероалкил», используемый самостоятельно или в комбинации с другими радикалами и/или заместителями, относится к «алкилу», определенному выше по тексту, в котором один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O, S и P, замещают один или несколько атомов «алкильного» фрагмента. Так, примером «C₈ гетероалкила» могут являться -C₄-N-C₃-, -C₃-N-C₄-, -C₂-N-C₅- и т.п. Гетероалкильные группы являются незамещенными или замещены, например, C₁-C₈(гетеро)алкилом (т.е. «алкильным» фрагментом, включающим линейные, разветвленные и циклические (гетеро)алкилы и аналоги, содержащие гетероатом), C₁-C₈(гетеро)алкокси, галогеном, гидрокси, циано, нитро, амино, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, моно(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, ди(C₁-C₈)(гетеро)ариламино, (C₁-C₈)(гетеро)арил-(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино, C₂-C₈(гетеро)алкенилом, (C₂-C₈)(гетеро)алкинилом, C₁-C₈ галогеналкилом, C₁-C₈ галогеналкокси, амино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, моно(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, ди(C₁-C₈)(гетеро)алкиламино(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, =O, тиолом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилтио, (гетеро)арилом, (гетеро)арилокси, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкил(гетеро)арилом, (гетеро)арил(C₁-C₈)(гетеро)алкокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилом, (гетеро)арилкарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонилом, (гетеро)арилоксикарбонилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси, (гетеро)арилкарбонилокси, (C₁-C₈)(гетеро)алкилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (C₁-C₈)(гетеро)алкилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилоксикарбонил(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арилкарбонилокси(C₁-C₈)(гетеро)алкилом, (гетеро)арило