Фармацевтические соединения

Фармацевтические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиримидиновым производным и их применению в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K).

Фосфатидилинозитол (далее определяемый аббревиатурой “PI”) представляет собой один из ряда фосфолипидов, обнаруживаемых в клеточных мембранах. В последние годы стало ясно, что PI играет важную роль во внутриклеточной передаче сигналов. В конце 1980-х гг. было обнаружено, что PI3 киназа (Р13К) представляет собой фермент, который фосфорилирует положение 3 инозитольного кольца фосфатидилинозитола (D. Whitman et al., 1988, Nаture, 332, 664).

Первоначально РI3К считали единственным ферментом, но в настоящее время выяснилось, что в РI3К присутствует множество подтипов. Каждый подтип имеет свой собственный механизм регулирующей активности. 3 основных класса РI3К были идентифицированы на основании специфичности их субстрата in vitro (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci., 22, 267). Субстратами для РI3К класса I являются PI, PI-4-фосфата (РI4Р) и PI-4,5-бифосфат (PI(4,5)P2). РI3К класса I, кроме того, делятся на 2 группы, класс Ia и класс Ib с точки зрения механизма их активации. РI3К класса Iа включают подтипы РI3К р110α, р110β и р110δ, которые передают сигналы от рецепторов, соединенных с тирозинкиназой. РI3К класса Ib включает подтип р110γ, активируемый рецептором, соединенным с белком G. PI и PI(4)P известны как субстраты РI3К класса II. РI3К класса II включают подтипы РI3К С2α, С2β и С2γ, которые характеризуются содержанием доменов С2 на С-конце. Субстрат для РI3К класса III представляет собой только PI.

В подтипах РI3К к настоящему времени наиболее обширно был исследован подтип класса Ia. 3 подтипа класса Ia представляют собой гетеродимеры каталитической субъединицы 110 кДа и регуляторных субъединиц 85 кДа или 55 кДа. Регуляторные субъединицы содержат домены SH2 и связываются с тирозиновыми остатками, фосфорилированными рецепторами ростовых факторов с активностью тирозинкиназы или продуктами онкогена, посредством этого вызывая активность РI3К каталитической субъединицы р110, которая фосфорилирует его липидный субстрат. Таким образом, подтипы класса Ia считаются связанными с клеточной пролиферацией и канцерогенезом.

WO 01/083456 описывает ряд конденсированных гетероарильных производных, которые обладают активностью в качестве ингибиторов РI3К и которые подавляют рост раковых клеток.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящее время было обнаружено, что новый класс конденсированных пиримидиновых соединений представляет собой эффективные ингибиторы РI3К с подобными лекарственному средству физико-химическими и фармакокинетическими свойствами. Соединения проявляют селективность в отношении РI3К класса Ia в сравнении с классом Ib, в частности, в отношении подтипа p110δ.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (I):

где

А представляет тиофеновое или фурановое кольцо;

n=1 или 2;

R¹ представляет собой группу формулы:

где

m=0 или 1;

R³⁰ представляет собой водород или С₁-С₆ алкил;

R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S и О, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и которая является незамещенной или замещенной; или один из R⁴ и R⁵ представляет собой алкил, а другой представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, или алкильную группу, которая замещена 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группой, как определено выше;

R² выбран из

(а)

где R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперидиновую, пиперазиновую, оксазепановую или тиазепановую группу, которая является незамещенной или замещенной; и

(b)

где Y представляет собой цепь C₂-C₄алкилена, которая содержит между составляющими атомами углерода цепи и/или на одном или обоих концах цепи 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S, и которая является незамещенной или замещенной;

и R³ представляет собой индольную группу, которая является незамещенной или замещенной;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Подробное описание изобретения

Тиофеновое или фурановое кольцо А в формуле (I) принимает любую из двух имеющихся регионально-химических ориентаций. Таким образом, формула (I) охватывает тиено[3,2-d]пиримидины и фурано[3,2-d]пиримидины следующей формулы (Ia), а также тиено[2,3-d]пиримидины и фурано[2,3-d]пиримидины следующей формулы (Ib):

где каждый из R¹-R³ и n имеет значения, определенные выше, а Х представляет собой S или О.

В формуле (I) группа или группы R¹, которые являются одинаковыми или различными, в данном соединении, когда n=2, могут быть связаны с любым или обоими из двух доступных положений колец на тиофеновом или фурановом кольце А. Поэтому, обращаясь к представленным выше структурам (Ia) и (Ib), когда n=1, то фурановое или тиофеновое кольцо является монозамещенным радикалом R¹ в положении 2 или положении 3. Когда n=2, тиофеновое или фурановое кольцо является дизамещенным радикалом R¹ в положениях 2 и 3.

Как определено в описании, алкильная группа представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, который является незамещенным или замещенным. Обычно она представляет собой C₁-C₂₀ алкил, например, C₁-C₁₀ алкил, такой как C₁-C₆ алкил или C₁-C₄ алкил, например, метил, этил, изопропил, н-пропил, трет-бутил, втор-бутил или н-бутил. Она может также представлять собой пентил, гексил, гептил, октил и ее различные разветвленные изомеры.

Когда алкильная группа замещена, то она обычно несет один или более заместителей R²⁰, выбранных из галогена, алкокси, карбоциклила, 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группы, как определено выше, OH, SR, CN, нитро, NR₂, -COOR, -C(O)R, -CH₂OR, S(O)_mR, -NRC(O)R, -S(O)_mNR₂, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, -NRS(O)_mR, -NRC(O)NR₂ и -CONR₂, где каждый R представляет собой Н, незамещенный алкил или C₃-C₁₀ циклоалкил и m=1 или 2.

Обычно R²⁰ выбран из галогена, алкокси, карбоциклила, 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группы, как определено выше, OH, CN, NR₂, -COOR и -CONR₂, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.

Замещенный алкил может представлять собой, например, галогеналкильную группу или группу -алк-N(R⁴)(R⁵), где алк представляет собой алкиленовую цепь, а R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S или O, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и которая является незамещенной или замещенной. Чаще, она представляет собой галогеналкильную группу -алк-N(R⁴)(R⁵), где «алк» представляет собой алкиленовую цепь, а R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше.

Алкиленовая группа представляет собой незамещенную или замещенную, неразветвленную или разветвленную насыщенную двухвалентную углеводородную группу. Обычно она представляет собой C₁-C₈ алкилен, например, C₁-C₆ алкилен. Предпочтительно, она представляет собой C₁-C₄ алкилен, например, C₂-C₄ алкилен, такой как метилен, этилен, изопропилен, н-пропилен, трет-бутилен, втор-бутилен или н-бутилен. Она может также представлять собой пентилен, гексилен, гептилен, октилен и их различные разветвленные изомеры. Когда алкиленовая группа замещена, она обычно замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше.

Алкенильная группа представляет собой незамещенный или замещенный, неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или более двойных связей. Обычно, она представляет собой C₂-C₈ алкенил, например, C₂-C₆ алкенил, такой как аллил, бутенил, бутадиенил, пентенил или гексенил. Когда алкенильная группа замещена, она обычно замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше.

Алкинильная группа представляет собой незамещенный или замещенный, неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или более тройных связей. Обычно, она представляет собой C₂-C₈ алкинил, например, C₂-C₆ алкинил, такой как этинил, пропинил или бутинил. Когда алкинильная группа замещена, она обычно замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше.

Галогеналкильная группа представляет собой алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена. Она может представлять собой пергалогеналкильную группу, например, трифторметил или перфторгексил.

Галоген представляет собой хлор, фтор, бром или йод. Он представляет собой обычно бром или йод.

Алкоксигруппа является неразветвленный или разветвленной. Она представляет собой обычно C₁-C₆ алкокси, например, C₁-C₄ алкокси, такой как метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси, трет-бутокси, н-бутокси или втор-бутокси. Она является незамещенной или замещенной, например, группой R²⁰, имеющей значения, определенные выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным определенной выше группой R²⁰. Обычно она замещена карбоциклилом, морфолино, OH, CN, NR₂, -COOR или -CONR₂, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.

Карбоциклическая группа представляет собой неароматическое насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, обычно имеющее от 3 до 10 атомов углерода. Она может представлять собой C₃-C₈ циклоалкильную группу или C₅-C₁₀ циклоалкильную группу, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Альтернативно, она может представлять собой циклоалкенильную группу, обычно C₄-C₈ циклоалкенил, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклооктенил или циклооктадиенил. Карбоциклическая группа может быть незамещенной или замещенной, например, группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше. Обычно, она замещена алкокси, мофролино, OH, CN, NR₂, -COOR или -CONR₂, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.

5- или 6-членная насыщенная N-содержащая гетероциклическая группа, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S и О, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и которая является незамещенной или замещенной, обычно выбрана из морфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, тиоморфолина, хинолина, изохинолина, диазепана, оксазепана и тиазепана.

Когда 5- или 6-членная насыщенная N-содержащая гетероциклическая группа, как определено выше, замещена, то она может быть замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещен группой R²⁰, как определено выше. Обычно она замещена алкилом, который является незамещенным или замещенным, алкокси, который является незамещенным или замещенным, второй 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группой, как определено выше, 5- или 6-членной N-содержащей гетероарильной группой, которая является незамещенной или замещенной и которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, -NR'R”, -алк-OR, -C(O)NR'R”', -алк-C(O)NR'R”', -алк-N(R)C(O)R, -C(O)N(R)-алк-OR, -S(O)₂-алк-NR'D”, -N(R)-алк-OR, -COOR, оксо(=О), OR, -N(R)SO₂R, -SO₂NR₂, -SO₂R”' или -СО-алк-OR, где алк представляет собой алкиленовую цепь, R представляет собой Н или алкил, каждый из R' и R” представляет собой независимо Н, алкил или алкокси; или R' и R” вместе образуют 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, а R”' представляет собой алкил, который является незамещенным или замещен, например, NR₂ или 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группой, как определено выше.

5-, 6- или 7-членная насыщенная гетероциклическая группа, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и O, и которая является незамещенной или замещенной, обычно выбрана из тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, тетрагидрофурана и тетрагидротиофурана.

Когда 5-, 6- или 7-членная насыщенная гетероциклическая группа, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и O, является замещенной, она может быть замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещен группой R²⁰, как определено выше. Обычно она замещена одним или более заместителями, выбранными из алкила, который является незамещенным или замещен, например, группой R²⁰, как определено выше, галогеналкила, как определено выше, алкокси, как определено выше, который является незамещенным или замещенным, галогена, гидрокси, CN, нитро, амино, оксо(=О), и -NR'R”, где каждый из R' и R” представляют собой независимо Н или алкил.

Гетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, которая содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома азота, и 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из O, N и S, причем группа является моноциклической или бициклической, и которая является незамещенной или замещенной. Она обычно представляет собой 5-12-членное кольцо. Примеры гетероарильной группы включают пиррольную, пиразольную, триазольную, тетразольную, индазольную, тиазольную, изотиазольную, оксазольную, изооксазольную, индольную, изоиндольную, 1,3-дигидроиндол-2-оновую, пиридин-2-оновую, пиридиновую, пиридин-3-ольную, имидазольную, 1,3-дигидробензимидазолоновую, бензимидазольную, бензотиазольную, бензотиадиазольную, хинолиновую, изохинолиновую, хиноксалиновую, пиразолпиридиновую, аминопиразолиноновую, имидазопиридиновую, пиримидиновую, пиридазиновую, пиразиновую и изатиновую группы. Предпочтительные примеры включают индазольную, индольную, пиразольную и тетразольную группы. Эти группы могут быть незамещенными или замещенными, например, группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенными или замещенными группой R²⁰, как определено выше.

5- или 6-членная N-содержащая гетероарильная группа, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, обычно выбрана из пиррола, пиразола, триазола, тетразола, индазола, тиазола, изотиазола, оксазола, изооксазола, индола, изоиндола, 1,3-дигидроиндол-2-она, пиридин-2-она, пиридина, пиридин-3-ола, имидазола, 1,3-дигидробензимидазолона, бензимидазола, бензотиазола, бензотиадиазола, хинолина, изохинолина, хиноксалина, пиразолпиридина, аминопиразолинона, имидазопиридина, пиримидина, пиридазина и пиразина. Когда такая гетероарильная группа замещена, она может быть замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше.

В R¹ m=0 или 1, обычно 1. R³⁰ представляет собой обычно Н. R⁴ и R⁵ обычно образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, выбранную из морфолина, тиоморфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, хинолина, изохинолина, диазепана, оксазепана и тиазепана. Гетероциклическая группа, образованная R⁴ и R⁵, является незамещенной или замещенной, например, заместителями, перечисленными выше, такими как группа R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенной или замещенным, например, группой R²⁰, как определено выше.

В определении (а) R² в формуле (I) кольцо, образованное R⁶ и R⁷, представляет собой обычно морфолин, который является незамещенным или замещенным, например, группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше. Альтернативно оно может представлять собой группу, выбранную из тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, тетрагидрофурана и тетрагидротиофурана, каждый из которых является незамещенным или замещенным, например, группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше. Когда кольцо, образованное R⁶ и R⁷, является замещенным, оно может быть замещено на любом кольцевом гетероатоме или кольцевом атоме углерода, например, группой R²⁰, как определено выше, или алкильной группой, которая является незамещенной или замещенной, например, группой R²⁰, как определено выше.

В определении (b) R² в формуле (I) алкиленовая цепь, представленная Y, образует вместе с атомами углерода, к которым она присоединена, насыщенное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S, и которое является незамещенным или замещенным. Примеры гетероциклического кольца включают тетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофуран и морфолин. Когда гетероциклическое кольцо замещено, оно обычно замещено одним или более заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила (например, трифторметила), алкокси, OH, CN, NR₂, оксо (=O), -COOR и -CONR₂, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.

Индольная группа R³ является незамещенной или замещенной. Если она замещена, она может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы Z, где Z выбран из H, -OR, -SR, CH₂OR, -CO₂R, CF₂OH, CH(CF₃)OH, C(CF₃)OH, -(CH₂)_qOR, -(CH₂)_qNR₂, -C(O)N(R)₂, -NR₂, -N(R)C(O)R, -S(O)_mN(R)₂, -OC(O)R, OC(O)N(R)₂, -N(R)S(O)_mR, -NRC(O)N(R)₂, CN, галоген и -NO₂, где каждая R независимо выбрана из Н, С₁-С₆ алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил и от 5- до 12-членной арильной или гетероарильной группы, причем группа является незамещенной или замещенной, m=1 или 2 и q=0, 1 или 2; одним или более заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкенила, алкинила, CN, NO₂, OR, SR, NR₂, C(O)R, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRC(O)R и CO₂R, где каждая R представляет собой независимо Н или алкил; и оксогруппу (=О). Обычно при замещении индольная группа замещена ОН, NH₂ или оксогруппой. В одном варианте осуществления индольная группа является незамещенной.

Индольная группа R³ представляет собой изостер 3-гидроксифенильной или 4-гидроксифенильной группы. Используемый в описании термин «изостера» представляет собой функциональную группу, которая обладает свойствами связывания, являющимися такими же как или аналогичными свойствам 3-гидроксифенильной или 4-гидроксифенильной группы, в контексте структуры формулы (I).

В одном варианте осуществления конденсированный пиримидин имеет формулу (Ic):

где

R² и R³ имеют значения, определенные выше;

n=1; и

R¹ представляют собой группу формулы:

где

m=0 или 1; и

R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из O, N и S, и которая является незамещенной или замещенной алкилом, -S(O)₂R, -C(O)-NR'R”, -алк-C(O)-NR'R”, -алк-N(R)C(O)R, -C(O)N(R)-алк-OR, -S(O)₂-алк-NR'R”, -N(R)-алк-OR, -S(O)₂-алк-NR'R”, -N(R)-алк-OR и -C(O)-алк-OR, где алк представляет собой алкиленовую цепь, R представляет собой Н или алкил, и каждый из R' и R” представляет собой независимо Н, алкил или алкокси; или R' и R”' вместе образуют 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше. Обычно R' и R”' вместе образуют морфолиновую, пиперидиновую или пиперазиновую группу, чаще, морфолиновую группу.

В формуле (Ic) часть «алк» представляет собой обычно неразветвленную С₁-С₄ алкиленовую группу, чаще, С₁-С₃ алкилен, такой как -СН₂-, -СН₂СН₂, или -СН₂СН₂СН₂-. Гетероциклическая группа, образованная R⁴ и R⁵, обычно выбрана из морфолина, пиперидина и пиперазина, каждый из которых является незамещенным или замещенным, как определено выше. R² обычно представляет собой морфолин. R³ представляет собой обычно индольную группу, которая является незамещенной.

Конкретные примеры соединений по изобретению включают

2-(1Н-индол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

диметиламид 4-[2-(1H-индол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;

{4-[2-(1H-индол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}морфолин-4-илметанон;

(2-метоксиэтил)метиламид {4-[2-(1H-индол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;

{1-[2-(1H-индол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)метиламин;

2-(1H-индол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1H-индол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

2-{4-[2-(1Н-индол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}этанол;

{1-[2-(1Н-индол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}диметиламин;

4-((2-(1Н-индол-4-ил)-4-морфолинтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-меоксиэтил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид; и

2-(4-((2-(1Н-индол-4-ил)-4-морфолинтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамид;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) могут существовать в форме геометрических изомеров или таутомеров в зависимости от видов групп заместителей, и эти изомеры в их изолированных формах или смесях можно применять в настоящем изобретении. Когда соединения имеют асимметричные атомы углерода, оптические изомерные формы могут существовать, исходя из таких атомов углерода. Все смеси и изолированные формы этих оптических изомеров можно применять в настоящем изобретении.

Подходящий метод синтеза получения соединений формулы (I), в которых m=1, использует в качестве исходного продукта карбоксиальдегид формулы (II):

где А и R² имеют значения, определенные выше. Исходя из этого предшественника, синтез включает выполнение в любом порядке реакции кросс-сочетания с использованием палладия (типа Suzuki) и восстановительного аминирования. Поэтому настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения формулы (I), как определено выше, в которых m=1, причем способ включает

(а) обработку соединения формулы (II):

где А и R² имеют значения, определенные выше, бороновой кислотой или ее сложным эфиром формулы R³B(OR¹⁵)₂, в которой R³ определен выше, и каждый R¹⁵ представляет собой Н или С₁-С₆ алкил или 2 группы OR¹⁵ вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют группу сложного эфира пинаколятбороната в присутствии палладиевого катализатора; и обработку полученного соединения формулы (III):

где А, R² и R³ определены выше, с амином формулы NHR⁴R⁵, в которой R⁴ и R⁵ определены выше, в присутствии подходящего восстанавливающего агента; или

(b) обработку соединения формулы (II), как определено выше, с амином формулы NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ определены выше, в присутствии подходящего восстанавливающего агента; и обработку полученного соединения формулы (IV):

где А, R² R⁴ и R⁵ определены выше, с бороновой кислотой или ее сложным эфиром формулы R³B(OR¹⁵)₂, в которой R³ определен выше, и каждый R¹⁵ представляет собой Н или С₁-С₆ алкил или 2 группы OR¹⁵ вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют группу сложного эфира пинаколятбороната, в присутствии палладиевого катализатора.

И стадия аминирования, и стадия кросс-сочетания с использованием Pd происходит в обычных условиях. Палладиевый катализатор может представлять собой любой, который обычно используется для кросс-сочетаний типа Suzuki, таких как PdCl₂(PPh₃)₂. Восстанавливающий агент представляет собой обычно боргидрид, например, NaBH(OAc)₃, NaBH₄ или NaCNBH₄, в частности, NaBH(OAc)₃.

Соединение формулы (II), как определено выше, где R² представляет собой -NR⁶R⁷, можно получить способом, который включает обработку соединения формулы (IX):

где А, R⁶ и R⁷ определены выше, литирующим агентом, с последующей обработкой N,N'-диметилформамидом (DMF). Реакцию обычно проводят путем добавления раствора литирующего агента, в неполярном органическом растворителе, например, углеводородном растворителе, таком как гексан, к суспензии соединения формулы (IX) в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ, THF). Если используется THF, то добавление происходит при низкой, примерно -78°С, температуре. Литирующий агент представляет собой обычно алкиллитий, например, н-бутиллитий.

Соединение формулы (IX), как определено выше, можно получить способом, который включает обработку соединения формулы (X):

амином формулы NHR⁶R⁷, где R⁶ и R⁷ определены выше, в органическом растворителе. Растворитель представляет собой обычно спирт, такой как метанол. Реакцию в целом проводят при комнатной температуре.

Соединение формулы (Х) можно получить способом, описанным в ссылочном примере 1, с получением 2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина, или по аналогии с таким способом.

Соединение формулы (II), как определено выше, где R² имеет формулу

можно получить способом, который включает реакцию кросс-сочетания с использованием Pd соединения формулы (XI):

где А и R³ определены выше, с соединением формулы (XII):

где L представляет собой Н или группу, выбранную из галогена, -OSO₂CF₃, -B(OR)₂, -Sn(R)₃ и -Si(R)₃, где R представляет собой Н или алкил, как определено выше, с последующим восстановлением, с получением соединения следующей формулы (XIII):

где А, R³ и Y определены выше.

Соединение формулы (XIII) можно превратить в соответствующий карбоксальдегид обработкой литирующим агентом, с последующей обработкой N,N'-диметилформамидом (DMF), например, в условиях, описанных выше, для превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (II). Литирующий агент определен выше. Затем полученный карбоксальдегид можно превратить в желательное конечное соединение формулы (I), как определено выше, в котором m=1, обработкой амином формулы NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ определены выше, в присутствии подходящего восстанавливающего агента, например, боргидрида, как определено выше, в частности, NaBH()Ac)₃.

Соединение формулы (I), как определено выше, в котором m=0, можно получить путем включения азота, используя реакцию Бухвальда в присутствии палладия. Такой способ может включать обработку соединения формулы (XIV):

где А, R² и R³ определены выше, и W представляет собой галоген, выбранный из Br и I, амином формулы NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ определены выше, в присутствии палладиевого катализатора.

Соединение формулы (XIV) можно получить обработкой соединения формулы (XV):

где А, R² и R³ определены выше, литирующим агентом, и галогеном, выбранным из брома и йода. Литирующий агент, обычно представляет собой алкиллитий, например, бутиллитий. Галоген представляет собой обычно йод, который обеспечивает получение соединения формулы (XIV), в котором W представляет собой I.

Соединение формулы (I), как определено выше, в котором m=0, можно также получить реакцией полярного ароматического замещения (SNAr), например, в условиях, описанных D. Prim и G. Kirsch в Tetrahedron 55 (21), 6511-6526, 1999. Такой способ включает обработку соединения формулы (XIV), как определено выше, в котором W представляет собой Br, с амином формулы NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ определены выше, в воде при кипячении с обратным холодильником в течение 12 час.

Альтернативно соединение формулы (I), как определено выше, в котором m=0, можно получить обработкой соединения формулы (XIV), как определено выше, в котором W представляет собой I, амином формулы NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ определены выше, в 1,4-диоксане в присутствии CuI/En и K₃PO₄. Реакцию проводят при температуре примерно 110°С в течение 24 час. Эта процедура описана Kang S-K et al. в Synlett, (3), 427-430, 2002.

Конденсированный пиримидин формулы (I) можно превратить в фармацевтически приемлемую соль, и соль может быть превращена в свободное соединение обычными способами. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают кислотно-аддитивные соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.

В случае соединений по изобретению, несущих свободный карбоксильный заместитель, соли включают соли щелочных и щелочноземельных металлов и аммония, например, соли натрия, калия, магния, кальция и аммония. Последние получают обработкой свободного конденсированного пиримидина формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли соответствующим основанием металла или аммиаком. Соединения формулы (I) и их соли могут существовать в виде гидратов или сольватов.

В биологических тестах было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами PI3 киназы. Эти соединения избирательны в отношении к PI3 киназам класса Ia, в сравнении с классом Ib, и обычно проявляют, по меньшей мере, селективность в отношении класса Ia, в 20 раз превышающую селективность в отношении PI3 киназы класса Ib. В частности, эти соединения избирательны в отношении изоформы p110δ, в сравнении с р110γ.

Таким образом, соединение по настоящему изобретению можно применять в качестве ингибитора PI3 киназы, в частности PI3 киназы класса Ia. Соответственно, соединение по настоящему изобретению можно применять для лечения заболевания или расстройства, обусловленного патологическим клеточным ростом, функцией или поведением, связанным с PI3 киназой. Примеры таких заболеваний и расстройств обсуждены Drees et al. в Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5): 703-732. Они включают рак, иммунные расстройства, сердечно-сосудистые заболевания, вирусную инфекцию, воспаление, метаболические/эндокринные расстройства и неврологические расстройства. Примеры метаболических/эндокринных расстройств включают диабет и ожирение. Примеры раковых заболеваний, для лечения которых можно применять настоящие соединения, включают лейкоз, опухоли мозга, рак почек, рак желудка и рак кожи, мочевого пузыря, молочной железы, матки, легких, толстой кишки, предстательной железы, яичников и поджелудочной железы.

Таким образом, пациента-человека или животного, страдающего иммунным расстройством, раком, сердечно-сосудистым заболеванием, вирусной инфекцией, воспалением, метаболическим/эндокринным расстройством или неврологическими расстройствами, можно лечить способом, включающим введение ему соединения по настоящему изобретению, как определено выше. Таким образом, можно улучшить или облегчить состояние пациента.

В дополнение к имеющейся биохимической активности соединения по изобретению проявляют физико-химические и фармакокинетические свойства, что делает их особенно подходящими для применения в виде лекарственного средства. Это показано, например, в результатах биологических анализов, описанных в следующем ниже примере 3. В частности, соединения обладают высокой растворимостью в воде при физиологическом рН; многие из них имеют растворимость, по меньшей мере, 40 мкМ, и значительное количество имеет растворимость более чем 100 мкМ. Высокая растворимость при физиологическом рН желательна, поскольку это способствует биологической доступности. Эти соединения также обладают высокой метаболической устойчивостью, как показано, в частности, анализом клиренса гепатоцитов, описанным в примере 3, при котором было показано, что большинство испытуемых соединений имеют низкий клиренс гепатоцитов. Низкий клиренс гепатоцитов коррелируется с низкой скоростью печеночного метаболизма. Поэтому видно, что соединения по настоящему изобретению обладают улучшенными физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, в то же время сохраняя биохимическую активность в качестве ингибиторов PI3 киназы.

Соединение по настоящему изобретению можно вводить в разнообразных лекарственных формах, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий или парентерально, например, внутримышечно, внутривенно или подкожно. Поэтому соединение можно вводить инъекцией или вливанием.

Дозировка зависит от разнообразных факторов, включая возраст, массу и состояние пациента и пути введения. Суточные дозировки могут варьироваться в широких пределах и должны подбираться в соответствии с индивидуальными потребностями в каждом конкретном случае. Однако обычно дозировка, подобранная для каждого пути введения, когда соединение вводится отдельно взрослым людям, составляет от 0,0001 до 50 мг/кг, чаще всего в диапазоне от 0,001 до 10 мг/кг массы тела, например, от 0,01 до 1 мг/кг. Такую дозировку можно вводить, например, от 1 до 5 раз/день. Для внутривенной инъекции подходящая суточная доза составляет от 0,0001 до 1 мг/кг массы тела, предпочтительно, от 0,0001 до 0,1 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозировки или в соответствии со схемой введения дробных доз.

Соединение включается в состав препаративной формы для применения в качестве фармацевтической или ветеринарной композиции, также включающей фармацевтически или в ветеринарии приемлемый носитель или разбавитель. Композиции обычно получают в соответствии с обычными способами и вводят в фармацевтически или ветеринарно подходящей форме. Соединение можно вводить в любой обычной форме, например, в следующей форме:

А) перорально, например, в виде таблеток, покрытых таблеток, драже, пастилок, лепешек, водных или маслянистых суспензий, жидких растворов, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным в данной области, для изготовления фа