Фармацевтические соединения

Фармацевтические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к пиримидиновым производным и их применению в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K).

Фосфатидилинозитол (далее определяемый аббревиатурой “PI”) представляет собой один из ряда фосфолипидов, обнаруживаемых в клеточных мембранах. В последние годы стало ясно, что PI играет важную роль во внутриклеточной передаче сигналов. В конце 1980-х гг. было обнаружено, что PI3 киназа (PI3К) представляет собой фермент, который фосфорилирует положение 3 инозитольного кольца фосфатидилинозитола (D. Whitman et al., 1988, Nature, 332, 664).

Первоначально PI3К считали единственным ферментом, но в настоящее время выяснилось, что в РI3К присутствует множество подтипов. Каждый подтип имеет свой собственный механизм регулирующей активности. 3 основных класса РI3К были идентифицированы на основании специфичности их субстрата in vitro (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci., 22, 267). Субстратами для РI3К класса I являются PI, PI-4-фосфата (РI4Р) и PI-4,5-бифосфат (PI(4,5)P2). РI3К класса I, кроме того, делятся на 2 группы, класс Ia и класс Ib с точки зрения механизма их активации. PI3K класса Iа включают подтипы PI3K р110α, р110β и р110δ, которые передают сигналы от рецепторов, соединенных с тирозинкиназой. PI3K класса Ib включает подтип р110γ, активируемый рецептором, соединенным с белком G. PI и PI(4)P известны как субстраты PI3K класса II. PI3K класса II включают подтипы PI3K С2α, С2β и С2γ, которые характеризуются содержанием доменов С2 на С-конце. Субстрат для PI3K класса III представляет собой только PI.

В подтипах PI3K к настоящему времени наиболее обширно был исследован подтип класса Ia. 3 подтипа класса Ia представляют собой гетеродимеры каталитической субъединицы 110 кДа и регуляторных субъединиц 85 кДа или 55 кДа. Регуляторные субъединицы содержат домены SH2 и связываются с тирозиновыми остатками, фосфорилированными рецепторами ростовых факторов с активностью тирозинкиназы или продуктами онкогена, посредством этого вызывая активность PI3K каталитической субъединицы р110, которая фосфорилирует его липидный субстрат. Таким образом, подтипы класса Ia считаются связанными с клеточной пролиферацией и канцерогенезом.

WO 01/083456 описывает ряд конденсированных гетероарильных производных, которые обладают активностью в качестве ингибиторов PI3K и которые подавляют рост раковых клеток.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящее время было обнаружено, что новый класс конденсированных пиримидиновых соединений представляет собой эффективные ингибиторы PI3K с физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, подобными свойствам лекарственного средства. Соединения проявляют селективность в отношении PI3K класса Ia в сравнении с классом Ib, в частности, в отношении подтипа p110α.

Соответственно, настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (I):

где

А представляет тиофеновое или фурановое кольцо;

n=1 или 2;

R¹ представляет собой группу формулы:

где

m=0 или 1;

R³⁰ представляет собой водород или С₁-С₆ алкил;

R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S и О, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и которая является незамещенной или замещенной; или один из R⁴ и R⁵ представляет собой алкил, а другой представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, или алкильную группу, которая замещена 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группой, как определено выше;

R² выбран из

(а)

где R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперидиновую, пиперазиновую, оксазепановую или тиазепановую группу, которая является незамещенной или замещенной; и

(b)

где Y представляет собой цепь C₂-C₄алкилена, которая содержит между составляющими атомами углерода цепи и/или на одном или обоих концах цепи 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S, и которая является незамещенной или замещенной;

и R³ представляет собой индазольную группу, которая является незамещенной или замещенной;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Подробное описание изобретения

Тиофеновое или фурановое кольцо А в формуле (I) принимает любую из двух имеющихся регионально-химических ориентаций. Таким образом, формула (I) охватывает тиено[3,2-d]пиримидины и фурано[3,2-d]пиримидины следующей формулы (Ia), а также тиено[2,3-d]пиримидины и фурано[2,3-d]пиримидины следующей формулы (Ib):

где каждая из R¹-R³ и n имеют значения, определенные выше, а Х представляет собой S или О.

В формуле (I) группа или группы R¹, которые являются одинаковыми или различными, в данном соединении, когда n=2, могут быть связаны с любым или обоими из двух доступных положений колец на тиофеновом или фурановом кольце А. Поэтому, обращаясь к представленным выше структурам (Ia) и (Ib), когда n=1, то фурановое или тиофеновое кольцо является монозамещенным радикалом R¹ в положении 2 или положении 3. Когда n=2, тиофеновое или фурановое кольцо является дизамещенным радикалом R¹ в положениях 2 и 3.

Как определено в описании, алкильная группа представляет собой неразветвленный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, который является незамещенным или замещенным. Обычно она представляет собой C₁-C₂₀ алкил, например, C₁-C₁₀ алкил, такой как C₁-C₆ алкил или C₁-C₄ алкил, например, метил, этил, изопропил, н-пропил, трет-бутил, втор-бутил или н-бутил. Она может также представлять собой пентил, гексил, гептил, октил и ее различные разветвленные изомеры.

Когда алкильная группа замещена, то она обычно несет один или более заместителей R²⁰, выбранных из галогена, алкокси, карбоциклила, 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группы, как определено выше, OH, SR, CN, нитро, NR₂, -COOR, -C(O)R, -CH₂OR, S(O)_mR, -NRC(O)R, -S(O)_mNR₂, -OC(O)R, -OC(O)NR₂, NRS(O)_mR, NRC(O)NR₂ и -CONR₂, где каждый R представляет собой Н, незамещенный алкил или C₃-C₁₀ циклоалкил и m представляет собой 1 или 2.

Обычно R²⁰ выбрана из галогена, алкокси, карбоциклила, 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группы, как определено выше, OH, CN, NR₂, -COOR и -CONR₂, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.

Замещенный алкил может представлять собой, например, галогеналкильную группу или группу -алк-N(R⁴)(R⁵), где алк представляет собой алкиленовую цепь, а R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S или O, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и которая является незамещенной или замещенной. Чаще она представляет собой галогеналкильную группу -алк-N(R⁴)(R⁵), где алк представляет собой алкиленовую цепь, а R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше.

Алкиленовая группа представляет собой незамещенную или замещенную, неразветвленную или разветвленную насыщенную двухвалентную углеводородную группу. Обычно она представляет собой C₁-C₈ алкилен, например, C₁-C₆ алкилен. Предпочтительно, она представляет собой C₁-C₄ алкилен, например, C₂-C₄ алкилен, такой как метилен, этилен, изопропилен, н-пропилен, трет-бутилен, втор-бутилен или н-бутилен. Она может также представлять собой пентилен, гексилен, гептилен, октилен и их различные разветвленные изомеры. Когда алкиленовая группа замещена, она обычно замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещен группой R²⁰, как определено выше.

Алкенильная группа представляет собой незамещенный или замещенный, неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или более двойных связей. Обычно она представляет собой C₂-C₈ алкенил, например, C₂-C₆ алкенил, такой как аллил, бутенил, бутадиенил, пентенил или гексенил. Когда алкенильная группа замещена, она обычно замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше.

Алкинильная группа представляет собой незамещенный или замещенный, неразветвленный или разветвленный углеводородный радикал, имеющий одну или более тройных связей. Обычно она представляет собой C₂-C₈ алкинил, например, C₂-C₆ алкинил, такой как этинил, пропинил или бутинил. Когда алкинильная группа замещена, она обычно замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше.

Галогеналкильная группа представляет собой алкильную группу, как определено выше, замещенную одним или более атомами галогена. Она может представлять собой пергалогеналкильную группу, например, трифторметил или перфторгексил.

Галоген представляет собой хлор, фтор, бром или йод. Он представляет собой обычно бром или йод.

Алкоксигруппа является неразветвленной или разветвленной. Она представляет собой обычно C₁-C₆ алкокси, например, C₁-C₄ алкокси, такой как метокси, этокси, изопропокси, н-пропокси, трет-бутокси, н-бутокси или втор-бутокси. Она является незамещенной или замещенной, например, группой R²⁰, имеющей значения, определенные выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным, определенной выше группой R²⁰. Обычно она замещена карбоциклилом, морфолино, OH, CN, NR₂, -COOR или -CONR₂, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.

Карбоциклическая группа представляет собой неароматическое насыщенное или ненасыщенное моноциклическое углеводородное кольцо, обычно имеющее от 3 до 10 атомов углерода. Она может представлять собой C₃-C₈ циклоалкильную группу или C₅-C₁₀ циклоалкильную группу, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Альтернативно, она может представлять собой циклоалкенильную группу, обычно C₄-C₈ циклоалкенил, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклооктенил или циклооктадиенил. Карбоциклическая группа может быть незамещенной или замещенной, например, группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше. Обычно, она замещена алкокси, мофролино, OH, CN, NR₂, -COOR или -CONR₂, где каждый R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.

5- или 6-членная насыщенная N-содержащая гетероциклическая группа, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S и О, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом и которая является незамещенной или замещенной, обычно выбрана из морфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, тиоморфолина, хинолина, изохинолина, диазепана, оксазепана и тиазепана.

Когда 5- или 6-членная насыщенная N-содержащая гетероциклическая группа, как определено выше, обычно замещена одним или более заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, обычно 1 или 2 заместителями. Обычно заместители выбраны из алкила, который является незамещенным или замещенным, алкокси, который является незамещенным или замещенным, -NR₂, -N(R”')-алк-OR, -O-алк-OR, -алк-C(O)NR₂, -C(O)NR₂, -алк-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N(R)-C(O)-алк-OR, -C(O)-N(R)-алк-OR, -алк-S(O)₂R, -N(R)-алк-OR, -алк-NR'R”, -N(R'”)-S(O)₂R, S(O)₂R'”, -алк-N(R)-алк-OR, -S(O)₂-алк-OR, второй 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группы, как определено выше, 5- или 6-членной N-содержащей гетероарильной группы, которая является незамещенной или замещенной и которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, -COOR, -CONR₂, оксо(=О), -SO₂NR₂, -SO₂-алк-NR₂, и -CO-алк-OR, где алк представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше; Het представляет собой 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; R представляет собой Н или алкил, или когда 2 группы R связаны с N, они могут образовать, вместе с атомом N, насыщенную 5- или 6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; каждая из R' и R” представляет собой независимо Н, алкил или алкокси; и R”' представляет собой алкил, который является незамещенным или замещенным, например, CF₃, NR₂, OR, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, или 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено выше, причем указанная гетероциклическая и гетероарильная группы являются незамещенными или замещенными.

5-, 6- или 7-членная насыщенная гетероциклическая группа, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и O, и которая является незамещенной или замещенной, обычно выбрана из тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, тетрагидрофурана и тетрагидротиофурана.

Когда 5-, 6- или 7-членная насыщенная гетероциклическая группа, которая содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и O, является замещенной, она может быть замещена группой R²⁰, как определено выше. Обычно она замещена одним или более заместителями, выбранными из алкила, как определено выше, который является незамещенным или замещенным, например, R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше, галогеналкила, как определено выше, алкокси, как определено выше, который является незамещенным или замещенным, галогена, гидрокси, CN, нитро, амино, оксо(=О), и -NR'R”, где каждый из R' и R” представляет собой независимо Н или алкил.

Гетероарильная группа представляет собой гетероарильную группу, которая содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых атома азота и 0, 1 или 2 дополнительных гетероатома, выбранных из O, N и S, причем группа является моноциклической или бициклической и незамещенной или замещенной. Она обычно представляет собой 5-12-членное кольцо. Примеры гетероарильной группы включают пиррольную, пиразольную, триазольную, тетразольную, индазольную, тиазольную, изотиазольную, оксазольную, изооксазольную, индольную, изоиндольную, 1,3-дигидроиндол-2-оновую, пиридин-2-оновую, пиридиновую, пиридин-3-ольную, имидазольную, 1,3-дигидробензимидазолоновую, бензимидазольную, бензотиазольную, бензотиадиазольную, хинолиновую, изохинолиновую, хиноксалиновую, пиразолпиридиновую, аминопиразолиноновую, имидазопиридиновую, пиримидиновую, пиридазиновую, пиразиновую и изатиновую группы. Предпочтительные примеры включают индазольную, индольную, пиразольную и тетразольную группы. Эти группы могут быть незамещенными или замещенными, например, группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенными или замещенными группой R²⁰, как определено выше.

5- или 6-членная N-содержащая гетероарильная группа, которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, обычно выбрана из пиррола, пиразола, триазола, тетразола, индазола, тиазола, изотиазола, оксазола, изооксазола, индола, изоиндола, 1,3-дигидроиндол-2-она, пиридин-2-она, пиридина, пиридин-3-ола, имидазола, 1,3-дигидробензимидазолона, бензимидазола, бензотиазола, бензотиадиазола, хинолина, изохинолина, хиноксалина, пиразолпиридина, аминопиразолинона, имидазопиридина, пиримидина, пиридазина и пиразина. Когда такая гетероарильная группа замещена, она может быть замещена группой R²⁰, как определено выше, или алкилом, который является незамещенным или замещенным группой R²⁰, как определено выше.

В R¹ m представляет собой 0 или 1, обычно 1. R³⁰ представляет собой обычно Н. R⁴ и R⁵ обычно образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, выбранную из морфолина, тиоморфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, хинолина, изохинолина, диазепана, оксазепана и тиазепана. Гетероциклическая группа, образованная R⁴ и R⁵, является незамещенной или замещенной, например, одним или более заместителями, выбранными из алкила, который является незамещенным или замещенным, алкокси, который является незамещенным или замещенным, -N(R”')-алк-OR, -алк-OR, -O-алк-OR, -алк-C(O)NR₂, -C(O)NR₂, -алк-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N(R)-C(O)-алк-OR, -NR-S(O)₂R, -N(R)-алк-S(O)₂R, -N(R)-алк-OR, -алк-NR'R”, -N(R'”)-S(O)₂R, S(O)₂R'”, -алк-N(R)-алк-OR, -S(O)₂-алк-OR, и 5- или 6-членной N-содержащей гетероарильной группы, и которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, -COOR, -CONR₂, оксо(=О), -SO₂NR₂, -SO₂-алк-NR₂, и -CO-алк-OR, где алк представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше; Het представляет собой 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; R представляет собой Н или алкил, или когда 2 группы R связаны с N, они могут образовать, вместе с атомом N, насыщенную 5- или 6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; каждая из R' и R” представляет собой независимо Н, алкил или алкокси; и R”' представляет собой алкил, который является незамещенным или замещенным, например, CF₃, NR₂, OR, 5- или 6-членную N-содержащую насыщенную гетероциклическую группу, как определено выше, или 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено выше, причем указанная гетероциклическая и гетероарильная группы являются незамещенными или замещенными.

В этом определении R¹ Het обычно выбран из пиридина (например, пиридин-1-ила, пиридин-2-ила или пиридин-3-ила), пиримидина, имидазола, фурана, оксазола, изоксазола и тиазола, каждый из которых является незамещенным или замещенным. Часть «алк» представляет собой неразветвленную С₁-С₄ алкиленовую группу, типичнее, С₁-С₃ алкилен, такой как -СН₂-, -СН₂СН₂ или -СН₂СН₂СН₂-.

В определении (а) R² в формуле (I) кольцо, образованное R⁶ и R⁷, представляет собой обычно морфолин, который является незамещенным или замещенным, например, группой R²⁰, как определено выше. Альтернативно он может представлять собой группу, выбранную из тетрагидропирана, тетрагидротиопирана, тетрагидрофурана и тетрагидротиофурана, каждый из которых является незамещенным или замещенным, например, группой R²⁰, как определено выше. Когда кольцо, образованное R⁶ и R⁷, является замещенным, оно может быть замещено на любом кольцевом гетероатоме или кольцевом атоме углерода, например, группой R²⁰, как определено выше, или алкильной группой, которая является незамещенной или замещенной, например, группой R²⁰, как определено выше.

В определении (b) R² в формуле (I) алкиленовая цепь, представленная Y, образует вместе с атомами углерода, к которым она присоединена, насыщенное 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, N и S, и которое является незамещенным или замещенным. Примеры гетероциклического кольца включают тетрагидропиран, тетрагидрофуран, тетрагидротиопиран, тетрагидротиофуран и морфолин. Когда гетероциклическое кольцо замещено, оно обычно замещено одним или более заместителями, например, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила (например, трифторметила), алкокси, OH, CN, NR₂, оксо (=O), -COOR и -CONR₂, где каждая R представляет собой Н или незамещенный алкил, как определено выше.

Индазольная группа R³ является незамещенной или замещенной. Если она замещена, она может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из группы Z, где Z выбран из OR, CH₂OR, CO₂R, CF₂OH, CH(CF₃)OH, C(CF₃)OH, -(CH₂)_qOR₂ и -(CH₂)_qNR₂, где каждый R представляет собой независимо Н или алкил, и q=0, 1 или 2; одним или более заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкенила, алкинила, CN, NO₂, OR, SR, NR₂, C(O)R, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NC(O)R и CO₂R, где каждая R представляет собой независимо Н или алкил; и оксогруппу (=О). Обычно при замещении индазольная группа замещена ОН, NH₂ или оксогруппой. В одном варианте осуществления индазольная группа является незамещенной.

Индазольная группа R³ представляет собой изостеру 3-гидроксифенильной или 4-гидроксифенильной группы. Используемый в описании термин «изостера» представляет собой функциональную группу, которая обладает свойствами связывания, являющимися такими же как или аналогичными свойствам 3-гидроксифенильной или 4-гидроксифенильной группы, в контексте структуры формулы (I).

В одном варианте осуществления конденсированный пиримидин имеет формулу (Ic):

где

R² и R³ имеют значения, определенные выше;

n=1; и

R¹ представляют собой группу формулы:

где

m=0 или 1;

R⁴ и R⁵ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, которая включает 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из N, S или O, и которая является незамещенной или замещенной одним или более заместителями, выбранными из алкила, который является незамещенным или замещенным, алкокси, который является незамещенным или замещенным, -NR₂, -N(R”')-алк-OR, -алк-OR, -O-алк-OR, -алк-C(O)NR₂, -C(O)NR₂, -алк-Het, -N(R)-Het, -O-Het, -N(R)-C(O)-алк-OR, -C(O)-NR-алк-OR, -алк-S(O)₂R, -N(R)-алк-OR, -алк-NR'R”, -N(R'”)-S(O)₂R, S(O)₂R'”, -алк-N(R)-алк-OR, -S(O)₂-алк-OR, и 5- или 6-членной N-содержащей гетероарильной группы, которая является незамещенной или замещенной и которая может быть конденсирована с бензольным кольцом, где алк представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше; Het представляет собой 5- или 6-членную N-содержащую гетероарильную группу, как определено в описании, которая является незамещенной или замещенной; R представляет собой Н или алкил, или когда 2 группы R связаны с N, они могут образовать вместе с атомом N насыщенную 5- или 6-членную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной; каждая из R' и R” представляет собой независимо Н, алкил или алкокси; и R”' представляет собой алкил, который является незамещенным или замещенным, или одна из R⁴ и R⁵ представляет собой алкил, а другая представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, как определено выше, которая является незамещенной или замещенной, как определено выше, или алкильную группу, которая замещена 5- или 6-членной насыщенной N-содержащей гетероциклической группой, как определено выше; или их фармацевтически приемлемую соль.

В формуле (Ic), часть «алк» представляет собой обычно неразветвленную С₁-С₄ алкиленовую группу, типичнее, С₁-С₃ алкилен, такой как -СН₂-, -СН₂СН₂, или -СН₂СН₂СН₂-. Гетероциклическая группа, образованная R⁴ и R⁵, обычно выбрана из морфолина, пиперидина и пиперазина, каждый из которых является незамещенным или замещенным, как определено выше. R² обычно представляет собой морфолин. R³ представляет собой обычно индазольную группу, которая является незамещенной.

Конкретные примеры соединений по изобретению включают

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

диметиламид 4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-сульфоновой кислоты;

{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}морфолин-4-илметанон;

(2-метоксиэтил)метиламид 4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;

{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид;

диметиламид 4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(3-морфолин-4-илпропан-1-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;

{1-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-1-ил}-(2-метоксиэтил)метиламин;

(3-{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-сульфонил}пропил)диметиламин;

2-{4-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-1-ол;

1'-[2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-[1,4']бипиперидинил;

2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

1-(2-гидроксиэтил)-4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-2-он;

6-(4-циклопропилметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(6-фтор-1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(5-метилфуран-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

амид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метокси-1,1-диметилэтил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[(3R,5S)-4-(2-метоксиэтил)-3,5-диметилпиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

(2-метоксиэтил)метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;

диметиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-карбоновой кислоты;

2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-N-метилизобутирамид;

2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метил-1-пирролидин-1-илпропан-1-он;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(5-метилизоксазол-3-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

1-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-2-метилпропан-2-ол;

Циклопропилметил-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)амин;

6-[4-(1-этил-1-метоксиметилпропил)пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(1-метоксиметилциклопропил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)-(2,2,2-трифторэтил)амин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}метанол;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(6-метилпиридин-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(4-метилтиазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}пиридин-2-иламин;

N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-2-метокси-N-метилацетамид;

N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-N-метилметансульфонамид;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(3-метоксипропил)метиламин;

6-((3S,5R)-3,5-диметил-4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(2-метоксиэтил)тиазол-2-илметиламин;

1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-4-пиридин-2-илметилпиперидин-4-ол;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиридин-4-ил}изопропил-(2-метоксиэтил)амин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пиридин-2-илокси)пиперидин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;

N-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-N-(2-метоксиэтил)метансульфонамид;

2-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}пропан-2-ол;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-3-илметил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-илметил}-(2-метоксиэтил)метиламин;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-илметил}диметиламин;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-ил}-(2-метоксиэтил)метиламин;

метиламид 1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(3-метоксиметилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиридин-2-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтокси)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

6-((3R,5S)-3,5-диметил-4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(1-оксипиридин-2-илметил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}-(3-метансульфонилпропил)метиламин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[4-(3-метоксипропан-1-сульфонил)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

метиламид (R)-1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты;

метиламид (S)-1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-карбоновой кислоты;

6-(4-имидазол-1-илметилпиперидин-1-илметил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-морфолин-4-илметилтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(3-метилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-3-ил}метанол;

2-{1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперидин-4-ил}этанол;

1-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-4-тиазол-2-илпиперидин-4-ол;

2-(1-метил-1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(2-метил-2Н-индазол-4-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-(4-тиазол-4-илметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

1-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-ил}-3-феноксипропан-2-ол;

6-{4-(1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

6-{4-(3Н-имидазол-4-илметил)пиперазин-1-илметил]-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-((2S,6R)-2,4,6-триметилпиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин;

{4-[2-1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]-1-метансульфонилпиперазин-2-ил}метанол; и

2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-3-метоксиметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения формулы (I) могут существовать в форме геометрических изомеров или таутомеров в зависимости от видов групп заместителей и эти изомеры в их изолированных формах или смесях можно применять в настоящем изобретении. Когда соединения имеют асимметричные атомы углерода, могут существовать оптические изомерные формы с различной конфигурацией таких атомов углерода. Все смеси и изолированные формы этих оптических изомеров можно применять в настоящем изобретении.

Подходящий метод синтеза получения соединений формулы (I), в которых m=1, использует в качестве исходного продукта карбоксиальдегид формулы (II):

где А и R² имеют значения, определенные выше. Исходя из этого предшественника, синтез включает выполнение в любом порядке с использованием палладия реакции Сузуки - кросс-сочетания и восстановительного аминирования. Поэтому настоящее изобретение, кроме того, относится к способу получения соединения формулы (I), как определено выше, в которых m=1, причем способ включает

(а) обработку соединения формулы (II):

где А и R² имеют значения, определенные выше, бороновой кислотой или ее сложным эфиром формулы R³B(OR¹⁵)₂, в которой R³ имеет значение, определенное выше, и каждый R¹⁵ представляет собой Н или С₁-С₆ алкил или 2 группы OR¹⁵ вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют группу сложного эфира пинаколятбороната в присутствии палладиевого катализатора; и обработку полученного соединения формулы (III):

где А, R² и R³ имеют значения, определенные выше, амином формулы NHR⁴R⁵, в которой R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные выше, в присутствии подходящего восстанавливающего агента; или

(b) обработку соединения формулы (II), как определено выше, амином формулы NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные выше, в присутствии подходящего восстанавливающего агента; и обработку полученного соединения формулы (IV):

где А, R² R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные выше, с бороновой кислотой или ее сложным эфиром формулы R³B(OR¹⁵)₂, в которой R³ имеет значения, определенные выше, и каждый R¹⁵ представляет собой Н или С₁-С₆ алкил или 2 группы OR¹⁵ вместе с атомом бора, к которому они присоединены, образуют группу сложного эфира пинаколятбороната в присутствии палладиевого катализатора.

И стадия аминирования, и стадия кросс-сочетания с использованием Pd происходит в обычных условиях. Палладиевый катализатор может представлять собой любой, обычно используемый для кросс-сочетания типа Suzuki, такого как PdCl₂(PPh₃)₂. Восстанавливающий агент представляет собой обычно боргидрид, например, NaBH(OAc)₃, NaBH₄ или NaCNBH₄, в частности, NaBH(OAc)₃.

Сложный эфир пинаколятбороната можно, например, получить, как описано в любом из ссылочных примеров 5 и 6, ниже.

Соединение формулы (II), как определено выше, где R² представляет собой -NR⁶R⁷, можно получить способом, который включает обработку соединения формулы (IX):

где А, R⁶ и R⁷