Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение
Патент 2423347
Авторы
Правообладатели
Классы МПК
- A61K31/195 - имеющие аминогруппу
- A61K31/341 - не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин
- A61K31/381 - содержащие пятичленные кольца
- A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
- C07C271/22 - с атомами углерода углеводородных радикалов, замещенных карбоксильными группами
- C07D213/80 - в положении 3
- C07D307/46 - связанные двойными связями атомы кислорода или два атома кислорода, связанные простыми связями с одним и тем же атомом углерода
- C07D333/38 - атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства, способы синтеза и применение
Иллюстрации
Настоящее изобретение относится к ацилоксиалкилкарбаматным пролекарствам (±)4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановой кислоты, фармацевтическим композициям на их основе и их применению, для лечения спастичности или симптома спастичности, гастроэзифагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, или кашля или рвоты. Ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства представляют соединение формулы (V) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 выбирают из C1-С6алкила, замещенного C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, фенила, фенилС1-С6алкила, замещенного фенилС1-С6алкила, фенилаС2-С6алкенила, С5-С6 гетероарила, содержащего в качестве гетероатома 1 атом азота, кислорода или серы; R2 и R3 независимо выбирают из водорода, C1-С6алкила и С3-С6циклоалкила; R4 выбирают из: водорода, фенила, фенилС1-С6алкила и C1-С6алкила и где «замещенный» означает группу, в которой один или два атома водорода заменены заместителем, который представляют собой C1-С6алкокси. Также изобретение относится к промежуточному соединению формулы (VII) и его фармацевтически приемлемой соли, где Х представляет собой: фтор, хлор, бром или иод; R2 и R3 независимо выбирают из водорода и C1-С6алкила; R4 выбирают из: водорода, C1-С6алкила, фенила и фенилС1-С6алкила. Технический результат - ацилоксиалкилкарбаматные пролекарства (±)4-амино-3-(4-хлорфенил)бутановой кислоты, которые являются подходящими для перорального введения и перорального введения с помощью лекарственных форм с замедленным высвобождением. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 табл.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы (V): или его фармацевтически приемлемая соль,где R1 выбирают из C1-С6алкила, замещенного C1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, фенила, фенилС1-С6алкила, замещенного фенилС1-С6алкила, фенилС2-С6алкенила, С5-С6 гетероарила, содержащего в качестве гетероатома 1 атом азота, кислорода или серы;R2 и R3 независимо выбирают из водорода, C1-С6алкила и С3-С6циклоалкила;R4 выбирают из водорода, фенила, фенилС1-С6алкила и C1-С6алкила игде «замещенный» означает группу, в которой один или два атома водорода заменены заместителем, который представляют собой C1-С6алкокси.
2. Соединение по п.1 формулы (VI): где R1, R2, R3 и R4, как указано в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по любому из пп.1 или 2, где R1 выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, н-пентила, изо-пентила, втор-пентила, неопентила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, 4-метоксибензила, бензила, фенэтила, 2-пиридила, 3-пиридила или 4-пиридила.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклопентила, циклогексила и R3 представляет собой водород.
5. Соединение по любому из пп.1-4, где R4 представляет собой водород.
6. Соединение по любому из пп.1-2,где R1 представляет собой изопропил;R2 представляет собой изопропил;R3 представляет собой водород; иR4 представляет собой водород.
7. Соединение по п.1 формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1 формулы: или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбирают из метила, пропила, бутила, изобутила, 2,2-диметилпропила, пентила, гексила, циклогексила, циклопентила, бензила, пиридила, фурила, тиенила, фенилпропенила, фенилпропила;R2 и R3 независимо выбирают из водорода, метила, этила, пропила, изопропила, циклогексила;R4 выбирают из водорода и бензила.
10. Соединение по любому из пп.1-7 и 9, которое представляет собой преимущественно один диастереомер.
11. Соединение по любому из пп.1-7 и 9, где стереохимия атома углерода, к которому присоединены R2 и R3, представляет собой S-конфигурацию.
12. Соединение по любому из пп.1-7 и 9, где стереохимия атома углерода, к которому присоединены R2 и R3, представляет собой R-конфигурацию.
13. Фармацевтическая композиция для лечения спастичности или симптома спастичности, гастроэзифагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, или кашля, или рвоты, содержащая соединение по одному из пп.1-12, и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, содержащая лекарственную форму с замедленным высвобождением для перорального приема.
15. Соединение по любому из пп.1-12 для применения в способе лечения или профилактики спастичности, симптома спастичности, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, пристрастия к никотину или злоупотребления никотином, или кашля, или рвоты.
16. Соединение по п.15, где симптом спастичности выбирают из: непроизвольных движений и боли, связанной со спастичностью.
17. Применение соединения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики спастичности, симптома спастичности, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (GERD), наркозависимости, алкогольной зависимости или злоупотребления алкоголем, или кашля, или рвоты.
18. Применение по п.17, где симптом спастичности выбирают из непроизвольных движений и/или боли, связанной со спастичностью.
19. Соединение формулы (VII): и его фармацевтически приемлемая соль, где Х представляет собой фтор, хлор, бром или иод;R2 и R3 независимо выбирают из водорода и C1-С6алкила;R4 выбирают из водорода, C1-С6алкила, фенила и фенилС1-С6алкила.
20. Соединение по п.19, где Х представляет собой хлор;R2 и R3 представляют собой метил; иR4 представляет собой бензил.
21. Соединение по п.19 формулы (VIII): и его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по любому из пп.19 и 21, где R2 выбирают из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, втор-бутила; и R3 представляет собой водород.
23. Соединение по любому из пп.19 и 21, где R4 представляет собой водород.