Антагонист рецептора s1p3

Антагонист рецептора s1p3

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, более конкретно к новому ариламидразоновому производному, обладающему антагонистическим действием в отношении S1P₃ рецепторов, и к лекарственному средству, содержащему такое соединение в качестве активного ингредиента.

Предпосылки изобретения

Как известно, S1P рецепторы, лигандом которых является сфингозин 1-фосфат (далее сокращенно указан как "S1P"), представляют собой тип рецепторов, связанных с G-белком, и играют важную роль in vivo. В настоящее время S1P рецепторы классифицированы на 5 подтипов (S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ и S1P₅).

S1P₃ рецепторы экспрессируются в сосудистых эндотелиальных клетках или клетках гладкой мускулатуры сосудов в сердечно-сосудистой системе, и известно, что они воспринимают стимулирующее действие внеклеточного S1P и связываются с Gi, активируя MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), такую как ERK (регулируемая внеклеточным сигналом киназа), или с Gq/G12, активируя Rho (гомолог Ras). Таким образом, было сделано предположение, что S1P₃ рецепторы связаны с развитием артериосклероза, утолщения интимы или сосудистых пролиферативных заболеваний, таких как солидные опухоли, диабетическая ретинопатия и т.п. Действительно, оказалось, что сурамин, который специфическим образом ингибирует S1P₃ рецепторы, является эффективным для лечения в модели заболевания артериосклерозом. Таким образом, предполагается, что S1P₃ рецептор-специфический антагонист является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства в отношении этого заболевания (см. Непатентные Документы 1-8).

Кроме того, S1P₃ рецепторы, как наблюдалось, также экспрессируются в клетках сердечной мышцы человека. S1P₃ рецепторы индуцируют образование инозит 3-фосфата (IP₃) через действие Gq, тогда как считается, что IP₃ в клетках сердечной мышцы, который индуцируется при стимуляции рецептора ангиотензина II, влияет на развитие или прогрессирование гипертрофии сердца. Поэтому существует возможность того, что S1P₃ рецепторы могут также влиять на гипертрофию сердца. Более того, поскольку продуцирование S1P увеличивается при гипоксическом стрессе, вызванном ишемией при остром инфаркте миокарда, есть предположение, что ишемическое реперфузионное расстройство может быть вызвано чрезмерной нагрузкой Ca²⁺ с вовлечением S1P₃ рецепторов. Поэтому считают, что антагонист S1P₃ рецептора будет полезным в качестве профилактического или терапевтического средства при гипертрофии сердца или ишемическом реперфузионном расстройстве после острого инфаркта миокарда (см. Непатентные Документы 9 и 10).

В то же время, поскольку S1P₃ рецепторы специфически экспрессируются в клетках гладких мышц в базилярной артерии крыс или коронарных сосудов человека, исследования были сфокусированы на роли S1P₃ рецепторов в этих органах. В экспериментах с использованием фронтальной базилярной артерии или коронарной артерии собаки S1P показал доза-зависимый сосудосуживающий эффект через действие Rho, что дает основание предположить, что S1P может представлять собой новое сосудосуживающее вещество или индуцирующее спазм вещество, которое действует через S1P₃ рецепторы. Действительно, сосудосуживающее действие S1P в фронтальной базилярной артерии собаки ингибировалось сурамином или антисмысловым антителом к S1P₃ рецептору. Поэтому следует отметить, что антагонист S1P₃ рецептора является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства при цереброваскулярном спазме после субарахноидального кровоизлияния, стенокардии или инфаркта миокарда, вызванного коронарным спазмом, или в качестве сосудорасширяющего средства (см. Непатентные Документы 10-14).

Также есть предположение, что S1P₃ рецепторы возможно связаны с доза-зависимым сосудосуживающим эффектoм сфингозилфосфорилхолина в почечных капиллярах крысы или с пролиферацией мезангиальных клеток и, таким образом, могут играть важную роль в почечных заболеваниях, таких как гломерулонефрит. Поэтому также предполагается, что антагонист S1P₃ рецептора является полезным для предотвращения развития прогрессирующего почечного расстройства (см. Непатентные Документы 15-18).

Однако хотя и сообщалось, что S1P промотирует экспрессию тканевого фактора (TF) в эндотелиальных клетках через действие ERK, S1P вместе с тромбином также индуцирует экспрессию S1P₃ рецепторов, и, таким образом, предполагается, что S1P и S1P₃ рецепторы действуют как положительный механизм обратной связи для промотирования экспрессии TF. Поэтому есть предположения, что S1P₃ рецепторы также могут быть вовлечены в образование тромба при тромбозе (см. Непатентный Документ 19).

Более того, известна также взаимосвязь между S1P₃ рецепторами и легочными заболеваниями, фибрилляцией предсердия или брадикардией. Например, поскольку S1P нарастающим образом продуцируется в трахее под действием воспалительных цитокинов, S1P при введении через трахею мышам синергически воздействует с TNF, вызывая отек легкого, который вызывается быстрым раскрытием плотного соединения через функцию S1P₃ рецептора, как показано в эксперименте с использованием мышей с “выключенным” S1P₃ рецептором. Поэтому есть предположения, что антагонист S1P₃ рецептора является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства от легочных заболеваний, вызванных отеком легких (респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS) и т.п.) (см. Непатентный Документ 20).

В другом эксперименте с использованием мышей с “выключенным” S1P₃ рецептором также предполагалось, что S1P возможно активирует ацетилхолин-чувствительный поток K⁺ (I_{K, ACh}) через действие S1P₃ рецепторов, вызывая задержку водителя ритма синусно-предсердного узла, приводя, таким образом, к брадикардии. Кроме того, активация I_{K, ACh} ведет к парасимпатетически-опосредованной фибрилляции предсердия, и, таким образом, предполагается, что антагонист S1P₃ рецептора является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства при брадикардии или парасимпатетически-опосредованной фибрилляции предсердия (см. Непатентный Документ 21).

Как можно видеть из вышесказанного, антагонист S1P₃ рецептора является полезным в качестве профилактического или терапевтического средства при артериосклерозе; утолщении интимы; сосудистых пролиферативных заболеваниях, таких как солидные опухоли, диабетическая ретинопатия и т.п., сердечной недостаточности; ишемическом реперфузионном расстройстве; цереброваскулярном спазме после субарахноидального кровоизлияния; стенокардии или инфаркте миокарда, вызванном коронарным спазмом; прогрессирующих почечных заболеваний, таких как гломерулонефрит; тромбозе; легочных заболеваниях, вызванных отеком легких (ARDS и т.п.); брадикардии; парасимпатетически-опосредованной фибрилляции предсердия и т.п. или в качестве сосудорасширяющего средства.

Антагонист S1P₃ рецепторов включает сурамин или антисмысловое антитело к S1P₃, как описано выше.

Однако сурамин имеет молекулярную массу более чем 1200 и, таким образом, может иметь низкую пероральную абсорбцию. Антисмысловое антитело проблематично для крупномасштабного изготовления, и эффективность его включения для фармацевтического применения еще недостаточна. Фенилхинолинкарбоксамидные производные (см. Патентный Документ 1) и производные аминофенилпропионовой кислоты (см. Патентный Документ 2) раскрыты как низкомолекулярные антагонисты S1P₃ рецепторов. Тиазолидиновые производные и тиазинановые производные (см. Патентный Документ 3), и ариламидные производные (см. Патентный Документ 12) также раскрыты как соединения, обладающие антагонистической функцией против S1P₁ и S1P₃ рецепторов. Однако эти соединения до настоящего времени не использовали для клинического применения. Были раскрыты другие соединения, демонстрирующие неселективное антагонистическое действие в отношении S1P рецепторов (см. Непатентные Документы 4-7); однако эффект этих соединений на S1P₃ рецепторы неизвестен. Как обсуждалось выше, к настоящему времени существует потребность в S1P₃ рецептор-селективном антагонисте, который является клинически применимым.

В то же время, что касается примеров соединения, имеющего ариламидразоновый скелет, как соединение по настоящему изобретению, Патентный Документ 8 раскрывает соединение, представленное приведенной ниже формулой (A):

где R₁ и R₂, которые являются отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или т.п.; R₃ представляет собой атом водорода, атом галогена или т.п.; R₄ представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу или т.п.; и X представляет собой алкоксигруппу, аминогруппу или т.п. Кроме того, Патентный Документ 9 раскрывает соединение, представленное приведенной ниже формулой (B):

где R₁ представляет собой атом водорода, алкильную группу или т.п.; R₂ представляет собой атом водорода, нитрогруппу или т.п.; R₃ представляет собой атом водорода, атом галогена или т.п.; и X представляет собой метильную группу, алкоксигруппу, аминогруппу или т.п. Непатентный Документ 22 раскрывает соединение, представленное приведенной ниже формулой (C):

где R₁ представляет собой атом галогена, метильную группу или т.п.; и R₂ представляет собой атом водорода, атом галогена или т.п. Однако ни один из указанных выше документов не раскрывает данные, показывающие специфическое антагонистическое действие в отношении S1P₃ рецепторов, как показано в настоящей заявке. Более того, Непатентный Документ 23 раскрывает соединение, представленное приведенной ниже формулой (D):

где l представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 1; когда l имеет значение 0, R₁ представляет собой атом водорода, 2-метильную группу, 4-метильную группу, 4-метоксигруппу или 4-этоксигруппу; и когда l имеет значение 1, R₁ представляет собой атом водорода. Однако этот документ раскрывает только способ синтеза гидразидинового производного из этилацетоацетата, а соединение (D) описано только в Препаративном Примере, без какого-либо указания, какой эффект соединение будет оказывать на S1P₃ рецепторы.

Кроме того, Патентные Документы 10 и 11 описывают соединение, имеющее ариламидразоновый скелет, в качестве промежуточного соединения для получения целевого вещества, но эти документы не раскрывают никакие данные, предполагающие специфическое антагонистическое действие на S1P₃ рецепторы, как показано в настоящей заявке.

[Патентный Документ 1] JP-A-2002-332278

[Патентный Документ 2] JP-A-2005-247691

[Патентный Документ 3] WO 03/062392

[Патентный Документ 4] JP-A-2002-212070

[Патентный Документ 5] JP-A-2003-137894

[Патентный Документ 6] WO 03/040097

[Патентный Документ 7] WO 02/064616

[Патентный Документ 8] WO 92/19588

[Патентный Документ 9] JP-A-62-45568

[Патентный Документ 10] JP-A-54-3071

[Патентный Документ 11] DE 2724819 A

[Патентный Документ 12] WO 2006/063033

[Непатентный Документ 1] Cell, published by Cell Press, Vol. 99, p. 301-312 (1999)

[Непатентный Документ 2] Pharmacology & Therapeutics, published by Elsevier, USA, Vol. 88, p. 115-131 (2000)

[Непатентный Документ 3] Journal of Biological Chemistry, published by the American Society of Biochemistry and Molecular Biology, USA, vol. 276, p. 11830-11837 (2001)

[Непатентный Документ 4] American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, published by the American Thoracic Society, USA, vol. 46, p. 711-719 (2001)

[Непатентный Документ 5] Blood, published by the American Society of Hematology, USA, vol. 102, p. 2099-2107 (2003)

[Непатентный Документ 6] Biochimica et Biophysica Acta, published by Elsevier, USA, vol. 1582, p. 190-196 (2002)

[Непатентный Документ 7] Circulation, published by the American Heart Association, USA, vol. 100, p. 861 (1999)

[Непатентный Документ 8] Cardiovascular Research, published by Elsevier, USA, vol. 28, p. 1166 (1994)

[Непатентный Документ 9] European Journal of Biochemistry, published by Blackwell Publishing, Inc., UK, vol. 267, p. 5679-5686 (2000)

[Непатентный Документ 10] The Journal of Histochemistry и Cytochemistry, published by the Histochemical Society, USA, vol. 50, p. 661-670 (2002)

[Непатентный Документ 11] Circulation Research, published by the American Heart Association, USA, vol. 91, p. 151-157 (2002)

[Непатентный Документ 12] Stroke, published by the American Heart Association, USA, vol. 32, p. 2913-2919 (2001)

[Непатентный Документ 13] European Journal of Biochemistry, published by Blackwell Publishing, Inc., UK, vol. 469, p. 125-134 (2003)

[Непатентный Документ 14] Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, published by the American Heart Association, USA, vol. 24, p. 918-922 (2004)

[Непатентный Документ 15] Biochemical and Biophysical Research Communications, published by Elsevier, USA, vol. 260, p. 203-208 (1999)

[Непатентный Документ 16] British Journal of Pharmacology, published by Nature Publishing Групп, UK, vol. 130, p. 1871-1877 (2000)

[Непатентный Документ 17] Genes Cells, published by Blackwell Publishing, Inc., UK, vol. 7, p. 1217-1230 (2002)

[Непатентный Документ 18] The 29^th Eastern Regional Meeting of the Japanese Society of Nephrology, Abstract, p. 614

[Непатентный Документ 19] Blood, published by the American Society of Hematology, USA, vol. 102, p. 1693-1700 (2003)

[Непатентный Документ 20] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, published by the National Academy of Sciences, USA, vol. 102, p. 9270-9275 (2005)

[Непатентный Документ 21] The Journal of Pharmacology и Experimental Therapeutics, published by the American Society for Pharmacology и Experimental Therapeutics, USA, vol. 309, p. 758-768 (2004)

[Непатентный Документ 22] Journal of Medicinal Chemistry, published by the American Chemical Society, USA, vol. 45, p. 2123-2126 (2002)

[Непатентный Документ 23] Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, published by Ferd. Dummler's Verlagsbuchhandlung, vol. 50, p. 1478-1496 (1917)

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые настоящим изобретением

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении низкомолекулярного соединения, которое обладает антагонистическим действием на S1P₃ рецепторы и, таким образом, является полезным в качестве фармацевтического продукта.

Средства решения задач

Принимая во внимание указанные выше обстоятельства, авторы настоящего изобретения предприняли попытку разработки антагониста рецептора S1P₃ как фармацевтического продукта и осуществили поиск низкомолекулярных соединений, обладающих антагонистическим действием против S1P₃ рецепторов. Авторы настоящего изобретения в результате обнаружили, что ариламидразоновое производное, представленное приведенной ниже формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль обладают отличной антагонистической активностью против S1P₃ рецепторов.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает ариламидразоновое производное, представленное приведенной ниже формулой (1):

где R¹ представляет собой C₂-C₈ алкильную группу, которая может быть замещена, фенильную группу, которая может быть замещена, ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена, C₂-C₈ алкоксигруппу, которая может быть замещена, или -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена, или R⁴ и R⁵ могут объединяться со смежным атомом азота с образованием азот-содержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещено);

R² и R³, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксигруппу, цианогруппу, низшую алканоильную группу или низшую алкилсульфонильную группу;

A представляет собой бензольное кольцо или гетероциклическое кольцо;

D представляет собой простую связь или метилен;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, и n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5 (при условии исключения соединений, характеризующихся нижеследующими условиями: когда R¹ представляет собой этоксигруппу, R² представляет собой 2,4-дихлоргруппу, R³ представляет собой атом водорода, А представляет собой бензольное кольцо и D представляет собой метилен; и случай, когда R¹ представляет собой этоксигруппу, R² представляет собой 2,4-дихлоргруппу, R³ представляет собой атом водорода, 2-метильную группу, 4-метильную группу, 4-метоксигруппу или 4-этоксигруппу, А представляет собой бензольное кольцо и D представляет собой простую связь),

или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает лекарственное средство, содержащее ариламидразоновое производное, представленное выше формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую ариламидразоновое производное, представленное выше формулой (1), или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение обеспечивает применение ариламидразонового производного, представленного выше формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения артериосклероза, утолщения интимы, солидных опухолей, диабетической ретинопатии, сердечной недостаточности, ишемического реперфузионного расстройства, цереброваскулярного спазма после субарахноидального кровоизлияния, стенокардии или инфаркта миокарда, вызванного коронарным спазмом, гломерулонефрита, тромбоза, легочных заболеваний, вызванных отеком легких (ARDS), брадикардии и парасимпатетически-опосредованной фибрилляции предсердия, при этом способ включает введение ариламидразонового производного, представленного выше формулой (1), или его фармацевтически приемлемой соли.

Эффекты изобретения

Ариламидразоновое производное, представленное формулой (1) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль обладают антагонистическим действием против S1P₃ рецепторов и, таким образом, являются полезными в качестве профилактического или терапевтического средства при различных заболеваниях, вызванных стимуляцией S1P₃ рецептора, например, артериосклерозе, утолщении интимы, сосудистых пролиферативных заболеваниях (солидных опухолей, диабетической ретинопатии и т.п.), сердечной недостаточности, ишемическом реперфузионном расстройстве, цереброваскулярном спазме после субарахноидального кровоизлияния, стенокардии или инфаркте миокарда, вызванного коронарным спазмом, прогрессирующих почечных расстройствах, таких как гломерулонефрит, тромбозе, легочных заболеваниях, вызванных отеком легких (ARDS и т.п.), брадикардии и парасимпатетически-опосредованной фибрилляции предсердия или т.п., или в качестве сосудорасширяющего средства.

Наиболее предпочтительный способ осуществления изобретения

В ариламидразоновом производном, представленном формулой (1), R¹ представляет собой C₂-C₈ алкильную группу, которая может быть замещена, фенильную группу, которая может быть замещена, ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена, C₂-C₈ алкоксигруппу, которая может быть замещена, или -NR⁴R⁵.

C₂-C₈ алкильная группа, которая может быть замещена, представленная как R¹, включает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, и циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, 1-этилпропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группп, н-пентильная группа, 2-пропилпентильная группа, н-гексильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и т.п. Из них линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной, при этом н-бутильная группа, трет-бутильная группа, 1-этилпропильная группа и 2,2-диметилпропильная группа являются еще более предпочтительными.

В данном случае, группа, которая может быть заместителем в C₂-C₈ алкильной группе, включает атом галогена, низшую алкоксигруппу и т.п.

Фенильная группа, которая может быть замещена, и ароматическая гетероциклическая группа, которая может быть замещена, представленные как R¹, включают фенильную группу и ароматическую гетероциклическую группу, незамещенную или замещенную 1-3 заместителями, расположенными в любых произвольных положениях. В данном случае, ароматическая гетероциклическая группа представляет собой 5-7-членное ароматическое кольцо, содержащее один или два атома кислорода, азота, серы или другие атомы, и конкретные примеры включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу и т.п., при этом фурильная группа, тиенильная группа и пиридильная группа являются предпочтительными. В качестве фенильной группы, которая может быть замещена, или ароматической гетероциклической группы, которая может быть замещена, фурильная группа, которая может быть замещена, является более предпочтительной. В данном случае, группа, которая может быть заместителем в фенильной группе или ароматической гетероциклической группе, включает атом галогена, низшую алкильную группу, галоген-низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу и т.п. Когда присутствуют два или более заместителей, можно использовать сочетание различных групп. Конкретные примеры замещенной фенильной группы включают толильную группу, трифторметилфенильную группу, метоксифенильную группу и т.п., тогда как конкретные примеры замещенной ароматической гетероциклической группы, и, в частности, примеры замещенной фурильной группы, включают хлорфурильную группу (например, 5-хлор-2-фурильную группу), бромфурильную группу (например, 3-бром-2-фурильную группу), метилфурильную группу (например, 2-метил-3-фурильную группу), этилфурильную группу (например, 2-этил-3-фурильную группу), метоксифурильную группу (например, 3-метокси-2-фурильную группу), этоксифурильную группу (например, 3-этокси-2-фурильную группу) и т.п.

C₂-C₈ алкоксигруппа, которая может быть замещена, представленная как R¹, включает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода, и циклическую алкилоксигруппу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, такую как этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, 2-пропилпентилоксигруппа, н-гексилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа и т.п. Из них алкоксигруппа, содержащая от 2 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и алкоксигруппа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной, при этом этоксигруппа является еще более предпочтительной. В данном случае, группа, которая может быть заместителем в C₂-C₈ алкоксигруппе, включает атом галогена, низшую алкоксигруппу и т.п.

Кроме того, атом галогена, низшая алкильная группа, галоген-низшая алкильная группа или низшая алкоксигруппа, которые могут быть заместителем в группе, представленной как R¹, имеют такие же значения, как и указанные ниже соответствующие группы, представленные как R² и R³.

Заместители R² и R³, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксигруппу, цианогруппу, низшую алканоильную группу или низшую алкилсульфонильную группу. Положения замещения для R² и R³ конкретно не ограничены, но мета-положение или пара-положение является предпочтительным, при этом пара-положение является более предпочтительным. Количество заместителей для R² (которое указано как n) составляет от 1 до 5, а для R³ (которое указано как m) составляет от 1 до 3, каждое из которых предпочтительно составляет от 1 или 2.

Атом галогена, представленный как R² или R³, включает фтор, хлор, бром и иод, и из них фтор, хлор или бром является предпочтительным, при этом хлор является более предпочтительным.

Низшая алкильная группа, представленная как R² или R³, включает алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (C₁-C₈ алкильная группа). C₁-C₈ алкильная группа включает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 7 атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, 2-пропилпентильная группа, н-гексильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и т.п. Из них линейная C₁-C₈ алкильная группа является предпочтительной, и линейная алкильная группа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода (C₁-C₄ алкильная группа), является более предпочтительной, при этом метильная группа является еще более предпочтительной.

Галоген-низшая алкильная группа, представленная как R² или R³, означает указанную выше низшую алкильную группу, которая замещена указанным выше атомом галогена, и в качестве конкретного примера можно указать галоген-C₁-C₈ алкильную группу. Примеры галоген-низшей алкильной группы включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, 2-хлор-1,1-диметилэтильную группу и т.п. Из них галоген-C₁-C₆ алкильная группа является предпочтительной, и галоген-C₁-C₄ алкильная группа является более предпочтительной, при этом трифторметильная группа является еще более предпочтительной.

Низшая алкинильная группа, представленная как R² или R³, включает линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода и ненасыщенную тройную связь (C₂-C₆ алкинильная группа), такую как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, 2-бутинильная группа, 3-бутинильная группа, 3-метил-1-бутинильная группа, 4-метил-1-пентинильная группа и т.п. Из них алкинильная группа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода (C₂-C₄ алкинильная группа), является предпочтительной, и этинильная группа является более предпочтительной.

Низшая алкоксигруппа, представленная как R² или R³, включает алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода (C₁-C₈ алкоксигруппа). C₁-C₈ алкоксигруппа включает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и циклическую алкилоксигруппу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, 2-пропилпентилоксигруппа, н-гексилоксигруппа, циклопентилоксигруппа, циклогексилоксигруппа и т.п. Из них алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода (C₁-C₆ алкоксигруппа), является предпочтительной, и алкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 атомов углерода (C₁-C₄ алкоксигруппа), является более предпочтительной, при этом метоксигруппа является еще более предпочтительной.

Низшая алканоильная группа, представленная как R₂ или R₃, включает линейную или разветвленную алканоильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода (C₂-C₆ алканоильная группа), такую как ацетильная группа, пропаноильная группа, бутаноильная группа и т.п. Из них алканоильная группа, содержащая от 2 до 4 атомов углерода (C₂-C₄ алканоильная группа), является предпочтительной, и ацетильная группа является более предпочтительной.

Низшая алкилсульфонильная группа, представленная как R² или R³, означает сульфонильную группу, замещенную указанной выше низшей алкильной группой, и в качестве конкретного примера можно указать C₁-C₈ алкилсульфонильную группу. Примеры низшей алкилсульфонильной группы включают метансульфонильную группу, этансульфонильную группу и т.п. Из них C₁-C₆ алкилсульфонильная группа является предпочтительной, и C₁-C₄ алкилсульфонильная группа является более предпочтительной, при этом метансульфонильная группа является еще более предпочтительной.

R² и R³, каждый, предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную C₁-C₈ алкильную группу или C₂-C₆ алкинильную группу. Положение замещения для R² и R³, предпочтительно, представляет собой мета-положение или пара-положение.

Для низшей алкильной группы, представленной как R⁴ или R⁵, которая может быть замещена, низшая алкильная группа имеет такое же значение, как низшая алкильная группа, представленная как R² или R³, и низшая алкильная группа, которая может быть замещена, может содержать один-три заместителя. В данном случае, группа, которая может быть заместителем в низшей алкильной группе, включает указанные выше атом галогена или низшую алкоксигруппу.

R⁴ и R⁵, каждый, предпочтительно представляет собой атом водорода или трет-бутильную группу.

В случае, когда R⁴ и R⁵ объединены со смежным атом азота с образованием азот-содержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещено, азот-содержащее гетероциклическое кольцо включает 5-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, такое как пиррольное кольцо, пирролидиновое кольцо, пиразольное кольцо, триазольное кольцо, пиперазиновое кольцо, пиперидиновое кольцо и т.п. Из них пиперидиновое кольцо является предпочтительным. Кольца также могут содержать один-четыре заместителя, расположенных в любых произвольных положениях. В данном случае, группа, которая может быть заместителем в азот-содержащем гетероциклическом кольце, включает атом галогена, низшую алкильную группу, фенильную группу, низшую алкоксигруппу или т.п., как указано выше.

A представляет собой бензольное кольцо или гетероциклическое кольцо. Гетероциклическое кольцо, представленное как A, содержит, по меньшей мере, один или несколько атомов азота, кислорода или серы в кольце, и включает алициклическое или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое может быть конденсированным с ароматическим кольцом. Примеры включают пиррольное кольцо, пиразольное кольцо, имидазольное кольцо, пиридиновое кольцо, пиразиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, индольное кольцо, бензофурановое кольцо, хинолиновое кольцо, изохинолиновое кольцо, бензотиазольное кольцо, бензоксазольное кольцо и т.п., и из них пиридиновое кольцо, хинолиновое кольцо или изохинолиновое кольцо являются предпочтительными. A, предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, 2-пиридиновое кольцо, 3-пиридиновое кольцо, 4-пиридиновое кольцо, 5-хинолиновое кольцо, 8-хинолиновое кольцо, 5-изохинолиновое кольцо или 8-изохинолиновое кольцо, и более предпочтительно - бензольное кольцо.

D представляет собой простую связь или метилен, но более предпочтительно - простую связь.

Когда D представляет собой простую связь, соединение формулы (1) представлено приведенной ниже формулой (1a):

где R¹ представляет собой C₂-C₈ алкильную группу, которая может быть замещена, фенильную группу, которая может быть замещена, ароматическую гетероциклическую группу, которая может быть замещена, C₂-C₈ алкоксигруппу, которая может быть замещена, или -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, которая может быть замещена, или R⁴ и R⁵ могут объединяться со смежным атом азота с образованием азот-содержащего гетероциклического кольца, которое может быть замещено);

R² и R³, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген-низшую алкильную группу, низшую алкильную группу, низшую алкинильную группу, низшую алкоксигруппу, цианогруппу, низшую алканоильную группу или низшую алкилсульфонильную группу;

A представляет собой бензольное кольцо или гетероциклическое кольцо;

m представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 3, и n представляет собой целое число, имеющее значение от 1 до 5 (при условии исключения соединений, характеризующихся нижеследующими условиями: когда R¹ представляет собой этоксигруппу, R² представляет собой 2,4-дихлоргруппу, R³ представляет собой атом водорода, 2-метильную группу, 4-метильную группу, 4-метоксигруппу или 4-этоксигруппу, и A представляет собой бензольное кольцо).

Из соединений (1) по настоящему изобретению, каждый заместитель в формуле (1), предпочтительно, имеет указанное ниже значение, с точки зрения селективности в отношении S1P₃ рецептора. В частности, R¹, предпочтительно, представляет собой C₂-C₈ линейную или разветвленную алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или C₁-C₈ алкильной группой, или фурильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, C₁-C₈ алкильной группой, галоген-C₁-C₈ алкильной группой или C₁-C₈ алкоксигруппой, и более предпочтительно - линейную или разветвленную C₂-C₈ алкильную группу. R² и R³, каждый, предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную C₁-C₈ алкильную группу или C₂-C₆ алкинильную группу. Положение замещения для R² и R³, предпочтительно, представляет собой мета-положение или пара-положение. m и n, каждый, предпочтительно, имеет значение 1 или 2. Кроме того, A, предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо, и D, предпочтительно, представляет собой простую связь.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (1). Конкретные примеры солей включают соли с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, сульфат, нитрат и фосфат; соли с органическими кислотами, такие как ацетат, трифторацетат, оксалат, фумарат, малеат, тартрат, мезилат и тозилат; и т.п. Соли соединения формулы (1) можно получить в соответствии со стандартными способами.

Соединение (1) по настоящему изобретению также включает гидраты и различные сольваты. Соединение по настоящему изобретению, кроме того, включает все его кристаллические формы.

Конкретные примеры соединения (1) по настоящему изобретению включают:

2-(4-хлорфенилгидразоно)-2-(3-фторфениламино)ацетофенон,

2-(4-хлорфенилгидразоно)-2-(3-трифторметилфениламино)-

ацетофенон,

2-(4-хлорфенилгидразоно)-2-(2,3-дифторфениламино)-

ацетофенон,

2-(4-хлорфенилгидразоно)-2-(2,6-дихлорпиридин-4-иламино)-ацетофенон,

2-(4-хлорфенилгидразоно)-2-[(4-фторфенил)метиламино]-

ацетофенон,

2-(4-хлорфенилгидразоно)-2-[(2,5-дифторфенил)метиламино]-ацетофенон,

2-(4-хлорфенилгидразоно)-2-[(3-трифторметилфенил)-

метиламино]ацетофенон,

2-(4-хлорфенилгидразоно)-2-(2-фторфениламино)ацетофенон,

2-(4-хлорфенилгидразоно)-2-(4-фторфениламино)ацетофенон,

2-(2-хлорфениламино)-2-(4-хлорфенилгидразоно)ацетофенон,

2-(3-хлорфениламино)-2-(4-хлорфенилгидразоно)ацетофенон,

2-(4-хлорфениламино)-2-(4-хлорфенилгидразоно)ацетофенон,

этил 1-(4-хлорфенилгидразоно)-1-(3-фторфениламино)ацетат,

этил 1-(4-хлорфениламино)-1-(4-хлорфенилгидразоно)ацетат,

этил 1-(4-хлорфенилгидразоно)-1-[(2,5-дифторфенил)метиламино]ацетат,

этил 1-(4-хлорфенилгидразоно)-1-(3-трифторметилфениламино)ацетат,

этил 1-(4-хлорфенилгидразоно)-1-(3,5-дифторфениламино)ацетат,

этил 1-(4-хлорфенилгидразоно)-1-(3,5-дихлорфениламино)ацетат,

этил 1-(4-хлорфенилгидразоно)-1-(фениламино)ацетат,

этил 1-(4-хлорфенилгидразоно)-1-(3-цианофениламино)ацетат,

[1-(4-хлорфенилгидразоно)-1-(3-фторфениламино)ацетил]пиперидин,

[1-(4-хлорфенилгидраз