Новые ингибиторы цистеиновых протеаз и их терапевтическое применение
Патент 2424234
Авторы
- БОР-КАПРА Катрин (FR)
- БУАССИ Гийом (FR)
- ВАЛЛЕЗЕ Стефания (IT)
- ГЕДА Филипп (FR)
- ДАВЬЕ Лоран (FR)
- ДЕЛАНСОРН Реми (FR)
- ЖАК Ксавье (FR)
- КОЛЛАН Фредерик (FR)
- КОЛОМБО Маттео (IT)
- РЭН Жан-Кристоф (FR)
- ФОРМСТЕШЕР Этьенн (FR)
Правообладатели
Классы МПК
- A61P9 - лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистой системы
- A61P31 - Противоинфекционные средства, т.е. антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства
- A61P35 - Противоопухолевые средства
- A61K31/495 - содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин (A61K 31/48 имеет преимущество)
- A61K31/498 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин
- A61K31/4985 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой
- A61K31/499 - спиро-конденсированные пиразины или пиперазины
- A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
- C07D241/38 - только с атомами водорода или углерода, непосредственно связанными с атомами азота кольца
- C07D491/113 - с двумя или более атомами кислорода в качестве гетероатомов в кислородсодержащем кольце
- C07D495/04 - орто-конденсированные системы
Новые ингибиторы цистеиновых протеаз и их терапевтическое применение
Иллюстрации
Настоящее изобретение касается новых соединений формулы I
где: m равно 0, 1 или 2, причем при m=0 исчезает , так что образуется незамкнутое кольцо или одинарная связь; n равно 0, 1 или 2, причем при n=0 исчезает
, так что образуется незамкнутое кольцо или одинарная связь; m' и n' независимо равны 0, 1 или 2; Х означает атом углерода; Y означает атом углерода или серы; при условии, что m и n не равны 0 одновременно; означает одинарную или двойную связь, по необходимости; означает отсутствие связи или одинарную связь, по необходимости; R1 выбрано из группы, состоящей из CN, Hal, OAlk, ОН, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', (Alk)p-C(O)NRR', пиперидина, причем Alk необязательно замещены Hal или OAlk, при этом р=0 или 1; R3, R4, R5; R6; одинаковые или разные, независимо выбраны из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal, ОН; R2 выбрано из группы, состоящей из Н и О, и при этом р'=0 или 1; R7 выбрано из группы, состоящей из Н, О, ОН, N-OH, N-арил, N-OAlk, N-O-арил, N-O-Alk-арил, N-NR-CONRR', N-O-CO-Alk, или же 2 R7, связанные с одним и тем же Y, вместе с ним образуют лиоксалан; причем данный Alk необязательно замещен OAlk, -CO-(NR-Alk-CO)p'-OAlk, и при этом р'=0 или 1; R и R', одинаковые или разные, выбраны независимо из группы, состоящей из Н, и Alk; либо его фармацевтически приемлемая соль или его оптический изомер, или диастереомера, за исключением тех соединений, у которых: R3, R4, R5, R6=Н, R1=CN, означает одинарную связь, а означает -С(=N-(2,4,6-триметилфенил))-, -C(=N-(2,6-диметилфенил))-, -С(=N-(2,6-диэтилфенил))-, -С(=N(2-метилфенил))-, -С(=N(2-этилфенил))-, -С(=N-(2-трифторметилфенил))-, -C(=N-(2-изопропилфенил))-, -С(=N-фенил)-, -С(=N-(нафтил)- или -С(=O)-, -CH2-, либо R3, R5, R6=Н, R4=OMe, R1=CN, означает одинарную связь, a означает -С(=O)-, либо R3, R4, R5, R6=Н, R1=NH2, означает одинарную связь, а означает -СН2- или -СН2-СН2-; либо
R3, R4, R5, R6=Н, R1=NH2, означает -CH2- или -CH2-СН2-, а означает одинарную связь. Также изобретение касается фармацевтической композиции, ингибирующей цистеинпротеазу, на основе соединений формулы I, применения соединения формулы I для получения медикамента для ингибирования цистеиновых протеаз, для лечения и профилактики рака а также воспалительных заболеваний и др. Технический результат: лучены и описаны новые соединения, которые могут найти свое применение медицине. 13 н. и 25 з.п.ф-лы, 2 табл.
Реферат
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Соединение формулы I где m равно 0, 1 или 2, причем при m=0 исчезает , так что образуется незамкнутое кольцо или одинарная связь;n равно 0, 1 или 2, причем при n=0 исчезает , так что образуется незамкнутое кольцо или одинарная связь;m' и n' независимо равны 0, 1 или 2;Х означает атом углерода;Y означает атом углерода или серы;при условии, что m и n не равны 0 одновременно; означает одинарную или двойную связь, по необходимости; означает отсутствие связи или одинарную связь, по необходимости;R1 выбрано из группы, состоящей из CN, Hal, OAlk, ОН, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', (Alk)p-C(O)NRR', пиперидина, причем Alk необязательно замещены Hal или OAlk, при этом р=0 или 1;R3, R4, R5, R6 одинаковые или разные независимо выбраны из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal, ОН;R2 выбрано из группы, состоящей из Н и О, и при этом р'=0 или 1;R7 выбрано из группы, состоящей из Н, О, ОН, N-OH, N-арил, N-OAlk, N-O-арил, N-O-Alk-арил, N-NR-CONRR', N-O-CO-Alk, или же 2 R7, связанные с одним и тем же Y, вместе с ним образуют диоксалан; причем данный Alk необязательно замещен OAlk, -CO-(NR-Alk-CO)p'-OAlk, и при этом р'=0 или 1; R и R', одинаковые или разные, выбраны независимо из группы, состоящей из Н, и Alk;либо его фармацевтически приемлемая соль или его оптический изомер, или диастереомера,за исключением тех соединений, у которых:R3, R4, R5, R6=Н, R1=CN, означает одинарную связь, а означает -С(=N-(2,4,6-триметилфенил))-, -C(=N-(2,6-диметилфенил))-, -С(=N(2,6-диэтилфенил))-, -С(=N(2-метилфенил))-, -C(=N(2-этилфенил))-, -С(=N-(2-трифторметилфенил))-, -C(=N-(2-изопропилфенил))-, -С(=N-фенил)-, -С(=N-(нафтил)- или -С(=O)-, -CH2-, либоR3, R5, R6=Н, R4=OMe, R1=CN, означает одинарную связь, а означает -С(=O)-, либоR3, R4, R5, R6=Н, R1=NH2, означает одинарную связь, а означает -СН2- или -CH2-СН2-; либоR3, R4, R5, R6=Н, R1=NH2, означает -CH2- или -СН2-CH2-, а означает одинарную связь.
2. Соединение по п.1 с дополнительным исключением тех соединений, у которых R3, R4, R5, R6=H, R1=CN, означает одинарную связь, а означает -C(=N-OH)-.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором R1 выбрано из группы, состоящей из CN, Hal, OAlk, ОН, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), NRR', (Alk)p-C(O)NRR', пиперидина, причем Alk необязательно замещен OAlk, а и при этом р=0 или 1;R3, R4, R5, R6 одинаковые или разные выбраны независимо из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal; означает одинарную связь либо Y означает атом углерода или серы;R2 выбрано из группы, состоящей из Н, О;R7 выбрано из группы, состоящей из Н, О, ОН, N-OH, N-OAlk, N-арила, N-O-арила, N-O-Alk-арила, N-O-Alk-O-арила, N-O-Alk-CO-(NR-Alk-CO)p'-OAlk, N-NR-CONRR', или же 2 R7, связанные с одним и тем же Y, вместе с ним образуют диоксалан, и при этом р'=0 или 1;R и R' одинаковые или разные выбраны независимо из группы, состоящей из Н, Alk.
4. Соединение по п.1, в котором означает одинарную связь, n=1, n'=1, a Y означает атом углерода.
5. Соединение по п.1, в котором R1 выбрано из группы, состоящей из CN, Hal, OAlk, ОН, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', C(O)NRR', пиперидина, причем Alk необязательно замещен OAlk.
6. Соединение по п.1, в котором R3, R4, R5, R6 одинаковые или разные выбраны независимо из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal.
7. Соединение по п.1, в котором R7 выбрано из группы, состоящей из О, N-ОН, N-OAlk, N-арила, N-O-арила, N-O-Alk-арила.
8. Соединение по п.1, в котором R и R' одинаковые или разные выбраны независимо из группы, состоящей из Н, Alk.
9. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:9-гидрокси-3-метокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-метокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-диметиламино-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-гидрокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-(2-метокси-этокси)-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-амино-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил9-(1',3'-диоксолан-2'-ил)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил2-циано-9-[гидроксиимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид9-(метоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-(аллилоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-(бензилоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-этоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-феноксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-метокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6,7-диметокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил8-метил-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7,8-диметокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6-метил-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-Дикарбонитрила5,8-диметокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-метокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6,7-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил8-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7,8-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил5,8-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-фтор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-гидрокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрилбензо[4,5]тиено[2,3-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил5,10-диоксо-5,10-дигидро-бензо[g]хиноксалин-2,3-дикарбонитрил9-[гидроксиимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-ил-цианамид3-(1-циано-2-этокси-2-гидрокси-винил)-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-этилсульфанил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил7-хлор-9-метоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-аллилоксиимино-7-хлор-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил2-(2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-ил)-ацетамид9-(2-фенокси-этоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-хлор-9-(2-фенокси-этоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-аллилоксиимино-6-хлор-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-фтор-8-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6,7-дихлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-этил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил2-циано-9-[гидроксиимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид9-аллилоксиимино-2-циано-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-этоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-(2-метокси-этоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-метоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-ацетоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)уксусной кислоты тиловый эфир(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)уксусную кислоту[2-(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)-ацетиламино]-уксусной кислоты этиловый эфир[2-(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)-ацетиламино]-уксусную кислоту7-хлор-3-гидрокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил9-[(аминокарбонил)гидразоно]-7-хлор-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил,либо их фармацевтически приемлемых солей, оптических изомеров или диастереомеров,
10. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:9-гидрокси-3-метокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-метокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-диметиламино-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-(2-метокси-этокси)-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-гидрокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-амино-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил9-(1',3'диоксолан-2'-ил)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил2-циано-9-[гидроксиимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид9-(метоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-(аллилоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-(бензилоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-этоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-феноксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-метокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6,7-диметокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил8-метил-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7,8-диметокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-метил-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил5,8-диметокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-метокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6,7-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил8-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7,8-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил5,8-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-фтор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-гидрокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрилбензо[4,5]тиено[2,3-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила5,10-диоксо-5,10-дигидро-бензо[g]хиноксалин-2,3-дикарбонитрил2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-ил-цианамида3-(1-циано-2-этокси-2-гидрокси-винил)-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил3-этилсульфанил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил7-хлор-9-метоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-аллилоксиимино-7-хлор-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил2-(2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-ил)-ацетамид9-(2-фенокси-этоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-хлор-9-(2-фенокси-этоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил9-аллилоксиимино-6-хлор-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил7-фтор-8-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6,7-дихлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил6-этил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил2-циано-9-[гидроксиимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид9-аллилоксиимино-2-циано-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-этоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-(2-метокси-этоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-метоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-ацетоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амид(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)уксусной кислоты этиловый эфир(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)уксусную кислоту[2-(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)-ацетиламино]уксусной кислоты этиловый эфир[2-(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)-ацетиламино]-уксусную кислоту7-хлор-3-гидрокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрил 9-[(аминокарбонил)гидразоно]-7-хлор-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрил,либо их фармацевтически приемлемых солей, оптических изомеров, или диастереомеров.
11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:2-циано-9-[гидроксиимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида9-метоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-(бензилоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-этоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-феноксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила8-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила5,8-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7-фтор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида,либо их фармацевтически приемлемых солей, или оптических изомеров, или диастереомеров.
12. Фармацевтическая композиция, ингибирующая цистеинпротеазу, включающая соединение формулы I где m равно 0, 1 или 2, причем при m=0 исчезает , так что образуется незамкнутое кольцо или одинарная связь;n равно 0, 1 или 2, причем при n=0 исчезает , так что образуется незамкнутое кольцо или одинарная связь;m' и n' независимо равны 0, 1 или 2;Х означает атом углерода;Y означает атом углерода или серы;при условии, что m и n не равны 0 одновременно; означает одинарную или двойную связь, по необходимости; означает отсутствие связи или одинарную связь, по необходимости;R1 выбрано из группы, состоящей из CN, Hal, OAlk, ОН, NRCN, C(CN)=C(OH)(OAlk), SR, NRR', (Alk)p-C(O)NRR', пиперидина, причем Alk необязательно замещены Hal или OAlk, при этом р=0 или 1;R3, R4, R5, R6 одинаковые или разные независимо выбраны из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal, ОН;R2 выбрано из группы, состоящей из Н и О, и при этом р'=0 или 1;R7 выбрано из группы, состоящей из Н, О, ОН, N-OH, N-арил, N-OAlk, N-O-арил, N-O-Alk-арил, N-NR-CONRR', N-O-CO-Alk, или же 2 R7, связанные с одним и тем же Y, вместе с ним образуют диоксалан; причем данный Alk необязательно замещен OAlk,-CO-(NR-Alk-CO)p'-OAlk, и при этом р'=0 или 1;R и R' одинаковые или разные выбраны независимо из группы, состоящей из Н и Alk;либо его фармацевтически приемлемая соль или его оптический изомер, или диастереомер.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой соединение формулы I определяется по любому из пп.1-9.
14. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, в которой соединение формулы I выбрано из группы, состоящей из:9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-гидрокси-3-метокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила3-метокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила3-диметиламино-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила3-(2-метокси-этокси)-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила3-гидрокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила3-амино-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила3-(4,4-дифтор-пиперидин-1-ил)-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила3-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила9-(1',3'-диоксолан-2'-ил)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила2-циано-9-[гидроксиимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида9-[гидроксиимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-(метоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-(аллилоксиимино)-9Н-индено[,1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-(бензилоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-этоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-феноксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-[фенилимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6-метокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6,7-диметокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила8-метил-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7,8-диметокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6-метил-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила5,8-диметокси-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6-метокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6,7-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила8-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7,8-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила5,8-диметокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7-фтор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7-метокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7-гидрокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрилабензо[4,5]тиено[2,3-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила5,10-диоксо-5,10-дигидро-бензо[g]хиноксалин-2,3-дикарбонитрила2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-ил-цианамида3-(1-циано-2-этокси-2-гидрокси-винил)-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила3-этилсульфанил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила7-хлор-9-метоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-аллилоксиимино-7-хлор-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6-хлор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила2-(2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-ил)-ацетамида9-(2-фенокси-этоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7-хлор-9-(2-фенокси-этоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила9-аллилоксиимино-6-хлор-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила7-фтор-8-метил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6,7-дихдор-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила6-этил-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила2-циано-9-[гидроксиимино]-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида9-аллилоксиимино-2-циано-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида2-циано-9-этоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида2-циано-9-(2-метокси-этоксиимино)-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида2-циано-9-метоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида2-циано-9-ацетоксиимино-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида2-циано-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-3-карбоновой кислоты амида(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)-уксусной кислоты этилового эфира(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)уксусной кислоты[2-(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)-ацетиламино]-уксусной кислоты этилового эфира[2-(3-карбамоил-2-циано-индено[1,2-b]пиразин-9-илиденаминоокси)-ацетиламино]-уксусной кислоты7-хлор-3-гидрокси-9-оксо-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2-карбонитрила9-[(аминокарбонил)гидразоно]-7-хлор-9Н-индено[1,2-b]пиразин-2,3-дикарбонитрила,либо их фармацевтически приемлемых солей, оптических изомеров или диастереомеров.
15. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для ингибирования одной или нескольких цистеиновых протеаз.
16. Применение по п.15, при котором цистеиновые протеазы принадлежат к одной или нескольким группам: ферментов убиквитин-зависимого протеолиза; каспаз; катепсинов; кальпаинов, а также цистеиновых протеаз вирусов, бактерий, грибков или паразитических организмов.
17. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики рака и метастазирования, нейродегенеративных заболеваний типа болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и/или инфекционности и/или латентности вирусов, в частности вируса Herpes simplex-1, вируса Эпштейна-Барра или коронавируса SARS.
18. Применение по п.17, при котором данное соединение ингибирует один или несколько ферментов убиквитин-зависимого протеолиза.
19. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний (предпочтительно повреждения нервных клеток в связи с инсультом); повреждения печени и печеночной недостаточности, обусловленной острым или хроническим инфекционным, ишемическим или химическим поражением печени; повреждения почек и почечной недостаточности, обусловленной острым или хроническим инфекционным, ишемическим или химическим поражением почек; повреждения сердца и сердечной недостаточности, обусловленной острым или хроническим инфекционным, ишемическим или химическим поражением сердца; диабета, обусловленного острым или хроническим аутоиммунным, химическим, окислительным или метаболическим поражением инсулиновых β-клеток островков поджелудочной железы.
20. Применение по п.19, при котором данное соединение ингибирует одну или несколько каспаз.
21. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики рака и метастазирования; сердечно-сосудистых заболеваний; иммунологических расстройств; заболеваний опорно-двигательного аппарата, остеопороза и артрита.
22. Применение по п.21, при котором данное соединение ингибирует один или несколько катепсинов.
23. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных со старением; позднего диабета и катаракты.
24. Применение по п.23, при котором данное соединение ингибирует один или несколько кальпаинов.
25. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики вирусных инфекций и заболеваний.
26. Применение по п.25, при котором вирусные инфекции и заболевания выбраны из гепатита А, гепатита С, инфекции коронавирусом SARS и вызываемого им заболевания, риновирусных инфекций и заболеваний, аденовирусных инфекций и заболеваний, полиомиелита.
27. Применение по п.25 или 26, при котором данное соединение ингибирует одну или несколько вирусных цистеиновых протеаз.
28. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики бактериальных инфекций и заболеваний.
29. Применение по п.28, при котором бактериальные инфекции и заболевания выбраны из инфекций и заболеваний, вызываемых стрептококками, бактериями Clostridium sp. и стафилококками, гингивита и периодонтальных заболеваний.
30. Применение по п.28 или 29, при котором данное соединение ингибирует одну или несколько бактериальных цистеиновых протеаз.
31. Применение по п.28, при котором данное соединение ингибирует одну или несколько бактериальных цистеиновых протеаз, выбранных из стрептопаина, клострипаина, цистеиновой протеазы стафилококков, гингипаина.
32. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики грибковых инфекций и заболеваний.
33. Применение по п.32, при котором данное соединение ингибирует одну или несколько грибковых цистеиновых протеаз.
34. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики протозойных инфекций и заболеваний.
35. Применение по п.34, при котором данное соединение ингибирует одну или несколько цистеиновых протеаз у протозойных паразитических организмов.
36. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики инвазий и заболеваний, вызываемых плоскими червями.
37. Применение по п.36, при котором данное соединение ингибирует одну или несколько цистеиновых протеаз у паразитических плоских червей.
38. Применение соединения формулы I, определенного по любому из пп.12-14, для получения медикамента для лечения и/или профилактики инвазий и заболеваний, вызываемых круглыми червями.
39. Применение по п.38, при котором данное соединение ингибирует одну или несколько цистеиновых протеаз у паразитических круглых червей.
40. Применение по п.17, при котором медикамент применяется в сочетании с одним или несколькими лечебными мероприятиями, выбранными из противораковых, неврологических, тромболитических, антиоксидантных, противоинфекционных, антигипертензивных, диуретических, тромболитических, иммуносупрессивных, сердечно-сосудистых, противовоспалительных, антивирусных, антибактериальных, противогрибковых, антипротозойных, антипаразитических мероприятий.