Вторичные амины в качестве ингибиторов ренина

Вторичные амины в качестве ингибиторов ренина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I). Изобретение также относится к связанным с этим аспектам, включая способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих одно или несколько соединений формулы (I) и в особенности их применению в качестве ингибиторов ренина при сердечно-сосудистых заболеваниях и почечной недостаточности.

В системе ренин-ангиотензин (RAS) биологически активный ангиотензин II (Ang II) образуется по двухстадийному механизму. Высоко специфичный фермент ренин расщепляет ангиотензиноген до ангиотензина I (Ang I), который далее преобразуется в Ang II под действием менее специфического ангиотензин-превращающего фермента (ACE). Известно, что Ang II функционирует по крайней мере на двух подтипах рецепторов, называемых AT₁ и AT₂. Если AT₁, как представляется, передает большинство известных функций Ang II, роль AT₂ все еще неизвестна.

Модулирование RAS представляет собой основной прогресс при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Ингибиторы ACE и блокаторы AT₁ считаются подходящими для лечения гипертензии (Waeber B. et al, "The renin-angiotensin system: role in experimental and human hypertension", in Birkenhager W. H., Reid J. L. (eds): Hypertension, Amsterdam, Elsevier Science Publishing Co, 1986, 489-519; Weber M. A., Am. J. Hypertens., 1992, 5, 247S). Дополнительно, ингибиторы ACE используют для защиты почек (Rosenberg M. E. et al, Kidney International, 1994, 45, 403; Breyer J. A. et al., Kidney International, 1994, 45, S156), при профилактике застойной сердечной недостаточности (Vaughan D. E. et al, Cardiovasc. Res., 1994, 28, 159; Fouad-Tarazi F. et al., Am. J. Med., 1988, 84 (Suppl 3A), 83) и инфаркта миокарда (Pfeffer M. A. et al., N. Engl. J. Med, 1992, 327, 669).

Основная причина разработки ингибиторов ренина заключается в специфичности ренина (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Единственный субстрат известный для ренина - это ангиотензиноген, который может быть переработан (в физиологических условиях) только ренином. Напротив, ACE может также расщеплять брадикинин помимо Ang I и может игнорироваться химазой, представляющей собой серинпротеазу (Husain A., J. Hypertens., 1993, 11, 1155). Таким образом у пациентов ингибрование ACE приводит к накоплению брадикинина, вызывающему кашель (5-20%) и потенциально угрожающий жизни отек (0,1-0,2%) (Israili Z. H. et al., Annals of Internal Medicine, 1992, 117, 234). Ингибиторы ACE не ингибируют химазу. Следовательно, образование Ang II все еще вероятно для пациентов, подвергающихся лечению ингибиторами ACE. Блокирование рецепторов AT₁ (например, с помощью лозартана) с другой стороны приводит к повышенному действию Ang II на другие подтипы АТ-рецепторов (например, AT₂), концентрация которых значительно повышается при блокировании рецепторов AT₁. Подводя итог вышесказанному, ожидается, что ингибиторы ренина будут демонстрировать другой фармацевтический профиль, чем ингибиторы ACE и блокаторы AT₁ в отношении эффективности блокирования RAS и с точки зрения аспектов безопасности.

В отношении ингибиторов ренина имеется лишь ограниченный клинический опыт (Azizi M. et al., J. Hypertens., 1994, 12, 419; Neutel J. M. et al., Am. Heart, 1991, 122, 1094) из-за их недостаточной пероральной активности вследствие их пептидомиметического характера (Kleinert H. D., Cardiovasc. Drugs, 1995, 9, 645). Клиническая разработка нескольких соединений была приостановлена из-за данной проблемы наряду с высокой стоимостью продуктов. Только одно из соединений, содержащее четыре хиральных центра, перешло на стадию клинических испытаний (Rahuel J. et al., Chem. Biol, 2000, 7, 493; Mealy N. E., Drugs of the Future, 2001, 26, 1139). Таким образом, необходимы ингибиторы ренина с хорошей пероральной биодоступностью и продолжительностью действия. Недавно были описаны первые непептидные ингибиторы ренина, которые продемонстрировали высокую активность in vitro (Oefner C. et al., Chem. Biol, 1999, 6, 127; патентная заявка WO 97/09311; Marki H. P. et al., Il Farmaco, 2001, 56, 21). Однако состояние развития данных соединений остается неизвестным.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам ренина непептидной природы и низкой молекулярной массы. Описаны перорально активные ингибиторы ренина формулы (I), которые обладают большой продолжительностью действия и которые активны при показаниях далеко за пределами регулирования давления крови, где может быть активирована тканевая система ренин-химаза, приводя к патофизиологически измененным локальным функциям, таким как почечное, сердечное и сосудистое ремоделирование, атеросклероз и, возможно, рестеноз. Таким образом, в настоящем изобретении описаны данные непептидные ингибиторы ренина формулы (I).

В частности, настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где

пунктирная линия в 6-членном азотсодержащем кольце Z формулы (I) (указанное кольцо Z состоит из пронумерованных от 1 до 6 кольцевых атомов) указывает, что двойная связь либо присутствует в 3,4- или 4,5-положениях кольца Z формулы (I), либо двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I); и где

если n = 0, двойная связь может присутствовать в 3,4- или 4,5-положении кольца Z формулы (I);

или если n = 1, двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I);

или: двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I) если:

i) n представляет собой целое число 0, и X представляет собой N или N⁺-O^-, или

ii) n представляет собой целое число 0, и V представляет собой -О-CH₂-Q-, или

iii) n представляет собой целое число 0, W представляет собой пара-замещенный фенил или в особенности пара-замещенный пиридинил, и V представляет собой пирролидинил формулы:

, или

iv) n представляет собой целое число 1, и L представляет собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(R⁵)-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, или -CH₂-S-CH₂-, или

v) n представляет собой целое число 1, L представляет собой -CH₂-N(R⁶)-CH₂-, и X представляет собой N или N⁺-O^-;

X представляет собой CH, N, или N⁺-O^-;

W представляет собой пара-замещенный фенил, пара-замещенный пиридинил, или тиазолил, в особенности пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил;

V представляет собой -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-A-, -CH₂-A-CH₂-, -A-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -A-CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-A-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-A-CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-A-, -A-CH₂CH₂-B-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -A-CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-A-CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-A-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-A-CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-A-, -A-CH₂CH₂CH₂-B-, -CH₂-A-CH₂CH₂-B-, -A-CH₂CH₂-B-CH₂-, -A-CH₂CH₂CH₂-B-CH₂-, -CH₂-A-CH₂CH₂CH₂-B-, или -О-CH₂-Q-, где Q является связанным с группой U формулы (I);

или: если i) n представляет собой целое число 0, или

ii) n представляет собой целое число 1, и X представляет собой N или N⁺-O^-, или

iii) L представляет собой -CH₂-CH₂-, или

iv) L представляет собой -CH₂-N(R⁶)-CH₂-, и W представляет собой пара-замещенный пиридинил,

V в дополнение может представлять собой пирролидинил формулы:

U представляет собой незамещенный арил, в особенности фенил; моно-, ди-, три- или тетра-замещенный арил (в особенности моно-, ди-, три- или тетра-замещенный фенил), где заместители независимо выбраны из C_1-7-алкила, -CF₃, галогена и гидрокси-C_1-7-алкила; или пятичленный гетероарил, содержащий два гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы (предпочтительно пиразолил или изоксазолил), где указанный гетероарильный радикал необязательно является моно-, ди- или три-замещенным, где заместители независимо выбраны из C_1-7-алкила, С_1-7-алкокси, -CF₃, -OCF₃ и галогена;

Q представляет собой пятичленный гетероарил с двумя или тремя гетероатомами, независимо выбранными из O и N;

L представляет собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(R⁵)-CH₂-, -CH₂-N(R⁶)-CH₂-, -CH₂-O-CH₂- или -CH₂-S-CH₂-;

A и B независимо друг от друга представляют собой -O- или -S-;

R¹ представляет собой C_1-7-алкил или циклоалкил, предпочтительно циклоалкил, в особенности такой как циклопропил;

R² представляет собой галоген или С_1-7-алкил, предпочтительно хлор или метил, в особенности хлор;

R³ представляет собой галоген, C_1-7-алкил, С_1-7-алкокси, -CF₃ или водород, предпочтительно водород;

R⁴ представляет собой С_1-7-алкил-О-(CH₂)_0-4-CH₂-; CF₃-O-(CH₂)_0-4-CH₂-; R'R"N-(CH₂)_0-4-CH₂-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила (необязательно, но предпочтительно замещенного одним-тремя фторами), циклопропила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропил-C_1-7-алкила (необязательно, но предпочтительно замещенного одним-тремя фторами) и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой С_1-4-алкил, C_1-4-алкокси, -CF₃, -CH₂-CF₃, или циклопропил; или R¹²NH-C(=O)-(O)_0-1-(CH₂)_0-4-, где R¹² представляет собой С_1-4-алкил, C_1-4-алкокси или циклопропил; где R' и R" предпочтительно оба одновременно не представляет собой водород;

R⁵ представляет собой -H, -CH₂OR⁸, -CH₂NR⁷R⁸, -CH₂NR⁷COR⁸, -CH₂NR⁷SO₂R⁸, -CO₂R⁸, -CH₂OCONR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸, -CH₂NR⁷CONR⁷'R⁸, -CH₂SO₂NR⁷R⁸, -CH₂SR⁸, -CH₂SOR⁸ или -CH₂SO₂R⁸;

R⁶ представляет собой -R⁸, -COR⁸, -COOR¹⁰, -CONR⁷R⁸, -C(NR⁷)NR⁷'R⁸, -CSNR⁷R⁸, -SO₂R⁸, или -SO₂NR⁷R⁸; или R⁶ представляет собой радикал формулы:

где T представляет собой -CH₂-, -NH- или -О-, m представляет собой целое число от 1 до 6, и r представляет собой целое число от 1 до 4;

R⁷ и R⁷' независимо представляют собой водород, C_1-7-алкил, C_2-7-алкенил, циклоалкил или циклоалкил-С_1-7-алкил, где С_1-7-алкил, циклоалкил, и циклоалкил-С_1-7-алкил могут быть замещенными одним, двумя или тремя галогенами;

R⁸ представляет собой водород, С_1-7-алкил, циклоалкил или циклоалкил-С_1-7-алкил, где С_1-7-алкил, циклоалкил, или циклоалкил-С_1-7-алкил могут быть моно-, ди- или три-замещенными, где заместители независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, гидрокси, -OCOR¹¹, -COOR¹¹, С_1-7-алкокси, циано, SO₂R¹¹, -CONR¹¹R^11', морфолин-4-ил-CO-, ((4-С_1-7-алкил)пиперазин-1-ил)-CO-, -NHC(NH)NH₂, -NR⁹R^9' и С_1-7-алкила, при условии, что атом углерода соединен не больше чем с одним гетероатомом в том случае, если данный атом углерода является sp³-гибридизованным;

R⁹ и R^9' независимо представляют собой водород, С_1-7-алкил, циклоалкил, циклоалкил-С_1-7-алкил, гидрокси-С_1-7-алкил, -COOR⁷ или -CONH₂;

R¹⁰ представляет собой галоген, C_1-7-алкил, С_1-7-алкокси, -CF₃ или водород;

R¹¹ и R^11' независимо представляют собой водород, C_1-7-алкил, C_2-7-алкенил, циклоалкил, или циклоалкил-С_1-7-алкил, где С_1-7-алкил, циклоалкил, и циклоалкил-С_1-7-алкил могут быть замещенными одним, двумя или тремя галогенами; и

n представляет собой целое число 0 или 1;

и их солям.

Общие термины, использованные ранее и далее в данном описании, предпочтительно имеют, в рамках данного описания, следующие значения, если не указано другого.

Когда множественная форма употребляется для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и тому подобного, подразумевается, что это также означает единственное соединение, соль и тому подобное.

Любое упоминание соединения формулы (I) следует понимать, как относящееся также к солям (в особенности фармацевтически приемлемым солям) соединения формулы (I), если это является подходящим и целесообразным.

Термин C_1-7-алкил, сам по себе или в сочетании с другими группами, означает линейные или разветвленные группы, содержащие от одного до семи атомов углерода, предпочтительно, от одного до четырех атомов углерода, т.е. C_1-4-алкил. Примерами С_1-7-алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, гексил и гептил. Метильная, этильная и изопропильная группы являются предпочтительными.

Термин C_1-7-алкокси, сам по себе или в сочетании с другими группами, относится к группе R-O-, где R представляет собой С_1-7-алкильную группу. Примерами С_1-7-алкокси групп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, изобутокси, вторбутокси и трет-бутокси.

Термин гидрокси-C_1-7-алкил, сам по себе или в сочетании с другими группами, относится к группе HO-R, где R представляет собой С_1-7-алкильную группу. Примерами гидрокси-С_1-7-алкильных групп являются HO-CH₂-, HO-CH₂CH₂-, HO-CH₂CH₂CH₂- и CH₃CH(OH)-.

Термин C_2-7-алкенил, сам по себе или в сочетании с другими группами, означает линейную или разветвленную группу, включающую олефиновую связь и состоящую из двух-семи атомов углерода, предпочтительно, из двух-четырех атомов углерода. Примерами C_2-7-алкенила являются винил, пропенил и бутенил.

Термин галоген озачает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром. В более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения термин галоген означает фтор или хлор.

Термин циклоалкил, сам по себе или в сочетании с другими группами, означает насыщенную циклическую углеводородную систему с 3-7 атомами углерода, т.е. циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, предпочтительно циклопропил.

Термин арил, сам по себе или в сочетании, относится к фенильной, нафтильной или инданильной группам, предпочтительно к фенильной группе.

Термин sp³-гибридизованный относится к атому углерода и означает, что данный атом углерода образует четыре связи с четырьмя заместителями, расположенными тетрагональным образом вокруг данного атома углерода.

Выражение «фармацевтически приемлемые соли охватывает соли либо с неорганическими кислотами, либо с органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфористая кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, азотистая кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобные, которые являются нетоксичными для живых организмов, или, в случае соединений формулы (I) являющихся кислотными по своей природе, соли с неорганическим основанием, таким как основание щелочного или щелочноземельного металла, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и тому подобными. Что касается других примеров фармацевтически приемлемых солей, то здесь можно сослаться на публикацию "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Соединения формулы (I) могут содержать асимметрические атомы углерода. Заместители при двойной связи или в кольце могут находиться в цис (=Z-) или транс (=E-) формах, если не указано другого. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в виде смесей стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены известными способами, например, колоночной хроматографией, тонкослойной хроматографией, ВЭЖХ или кристаллизацией.

Соединения данного изобретения также включают нитрозированные соединения формулы (I), нитрозирование которых было проведено по одному или более мест, таких как кислород (конденсация гидроксила), сера (сульфгидрильная конденсация) и/или азот.

Нитрозированные соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием обычных способов, известных специалистам в данной области. Например, известные способы нитрозирования соединений описаны в патентах США № 5380758, 5703073, 5994294, 6242432 и 6218417; WO 98/19672; и в публикации Oae et al, Org. Prep. Proc. Int., 15(3): 165-198 (1983).

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где

если n = 0, двойная связь может присутствовать в 3,4- или 4,5-положении кольца Z формулы (I); или

если n = 1, двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или

двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I) если:

i) n представляет собой целое число 0, и X представляет собой N, или

ii) n представляет собой целое число 0, и V представляет собой -О-CH₂-Q-, или

iii) n представляет собой целое число 1, и L представляет собой -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(R⁵)-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, или -CH₂-S-CH₂-, или

iv) n представляет собой целое число 1, L представляет собой -CH₂-N(R⁶)-CH₂-, и X представляет собой N;

X представляет собой CH или N;

V представляет собой -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-A-, -CH₂-A-CH₂-, -A-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -A-CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-A-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-A-CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-A-, -A-CH₂CH₂-B-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -A-CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂-A-CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-A-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-A-CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-A-, -A-CH₂CH₂CH₂-B-, -CH₂-A-CH₂CH₂-B-, -A-CH₂CH₂-B-CH₂-, -A-CH₂CH₂CH₂-B-CH₂-, -CH₂-A-CH₂CH₂CH₂-B-, или -О-CH₂-Q-, где Q связан с группой U формулы (I); или:

если

i) n представляет собой целое число 0, или

ii) n представляет собой целое число 1, и X представляет собой N, или

iii) L представляет собой -CH₂-CH₂-, или

iv) L представляет собой -CH₂-N(R⁶)-CH₂-, и W представляет собой пара-замещенный пиридинил, V может в дополнение представлять собой пирролидинил формулы:

, и

R⁴ представляет собой С_1-7-алкил-О-(CH₂)_0-4-CH₂-; CF₃-O-(CH₂)_0-4-CH₂- или R'R"N-(CH₂)_0-4-CH₂-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, C_1-7-алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропила (необязательно замещенного одним-тремя фторами), циклопропил-C_1-7-алкила (необязательно замещенного одним-тремя фторами) и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой C_1-4-алкил, -CF₃, -CH₂-CF₃, или циклопропил.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где X представляет собой CH или N⁺-O^-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁶ представляет собой -R⁸, -COR⁸, -COOR¹⁰, -CONR⁷R⁸, -C(NR⁷)NR^7'R⁸, -CSNR⁷R⁸, -SO₂R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где оба A и B представляют собой -O-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁵ представляет собой -CO₂CH₃ или -CO₂H.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁶ представляет собой -H, -COCH₃, -C(NH)NH₂, -CONHCH₂C(CH₃)₂CONH₂, -CONHCH(CH₂)₂ или -CONHC(CH₂)₂CN.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁶ представляет собой -H.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где L представляет собой -CH₂-CH₂- или -CH₂-NH-CH₂-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R¹ представляет собой циклопропил.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где W представляет собой пара-замещенный фенил, или

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где V представляет собой -О-CH₂-CH₂-O-, -О-CH₂-Q-, -CH₂-CH₂-O-, где часть -CH₂ фрагмента -CH₂-CH₂-O- связана с группой W формулы (I), или

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где V представляет собой -О-CH₂-CH₂-O- или -О-CH₂-Q-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где V-W представляет собой:

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где U представляет собой

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где U представляет собой

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где Q представляет собой изоксазолил или оксадиазолил.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где Q представляет собой изоксазолил, в особенности изоксазолил, который связан с остатком молекулы формулы (I) следующим образом:

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R² представляет собой Cl, и R³ представляет собой водород.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁴ представляет собой CH₃-O-(CH₂)_2-3-, или CH₃-C(=O)-NH-CH₂-CH₂-.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁴ представляет собой -CH₂CH₂CH₂-O-CH₃ или -CH₂CH₂-O-CH₃.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где R⁴ представляет собой -CH₂CH₂-O-CH₃.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где фрагмент

представляет собой одну из следующих возможностей:

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где n представляет собой целое число 0.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I), или двойная связь присутствует в 3,4-положении кольца Z формулы (I).

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I), и заместители в 3- и 4-положениях кольца Z формулы (I) находятся в трансположении друг к другу.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), где двойная связь отсутствует в кольце Z формулы (I), и абсолютная конфигурация в положении 3 кольца Z формулы (I) представляет собой (R)-конфигурацию, и заместитель в 4-положении кольца Z формулы (I) находится в трансположении к 3-заместителю в кольце Z формулы (I).

В особенно предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где

X представляет собой CH или N;

W представляет собой пара-замещенный фенил или пара-замещенный пиридинил;

V представляет собой -CH₂CH₂-A-, где часть -CH₂ фрагмента -CH₂CH₂-A- связана с группой W формулы (I), -A-CH₂CH₂-B- или -О-CH₂-Q-;

U представляет собой три-замещенный фенил, где заместители независимо выбраны из С_1-7-алкила и галогена;

Q представляет собой изоксазолил;

L представляет собой -CH₂-CH₂- или -CH₂-N(R⁶)-CH₂-;

оба A и B представляют собой -O-;

R¹ представляет собой циклоалкил, предпочтительно циклопропил;

R² представляет собой галоген или С_1-7-алкил;

R³ представляет собой галоген или водород;

R⁴ представляет собой С_1-7-алкил-O-(CH₂)_0-4-CH₂-;

R⁶ представляет собой -R⁸, -COR⁸, -CONR⁷R⁸ или -C(NR⁷)NR^7'R⁸;

оба R⁷ и R⁷' представляют собой водород;

R⁸ представляет собой водород, C_1-7-алкил или циклоалкил, где С_1-7-алкил или циклоалкил могут быть моно-замещенными циано или -CONR¹¹R^11', где оба R¹¹ и R^11' представляют собой водород; и

n представляет собой целое число 0 или 1.

В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где

двойная связь может присутствовать в 3,4-положении кольца Z формулы (I); или:

двойная связь может отсутствовать в кольце Z формулы (I), если:

i) n представляет собой целое число 0, и X представляет собой N или N⁺-O^-, или

ii) n представляет собой целое число 0, и V представляет собой -О-CH₂-Q-, или

iii) n представляет собой целое число 0, W представляет собой пара-замещенный пиридинил, и V представляет собой пирролидинил формулы:

, или

iv) n представляет собой целое число 1, и L представляет собой -CH₂-CH₂-;

X представляет собой CH, N, или N⁺-O^-;

W представляет собой пара-замещенный фенил, или пара-замещенный пиридинил;

V представляет собой -CH₂CH₂-A-, -A-CH₂CH₂-B-, или -О-CH₂-Q-, где Q связан с группой U формулы (I); или:

если

i) n представляет собой целое число 0, или

ii) L представляет собой -CH₂-CH₂-, или

iii) L представляет собой -CH₂-N(R⁶)-CH₂-, такой как в особенности -CH₂-NH-CH₂-, и W представляет собой пара-замещенный пиридинил,

V в дополнение может представлять собой пирролидинил формулы:

U представляет собой три-замещенный фенил, где заместители независимо выбраны из С_1-7-алкила и галогена, в особенности из метила и галогена;

Q представляет собой изоксазолил;

L представляет собой -CH₂-CH₂- или -CH₂-N(R⁶)-CH₂-;

оба A и B представляют собой -O-;

R¹ представляет собой циклопропил;

R² представляет собой галоген или C_1-7-алкил, предпочтительно хлор или метил, в особенности хлор;

R³ представляет собой галоген (в особенности хлор) или водород, предпочтительно водород;

R⁴ представляет собой С_1-7-алкил-О-(CH₂)_0-4-CH₂-, такой как в особенности CH₃-O-(CH₂)_1-2-CH₂-; R'R"N-(CH₂)_0-4-CH₂-, где R' и R" независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, С_1-7-алкила, замещенного одним-тремя фторами (в особенности F₂CH-CH₂-), циклопропила и -C(=O)-R'", где R'" представляет собой C_1-4-алкил (в особенности метил или этил), C_1-4-алкокси (в особенности метокси), -CH₂-CF₃ или циклопропил, такой как в особенности R'NH-(CH₂)_0-1-CH₂-, где R' является таким, как определено ранее; или R¹²NH-C(=О)-(О)_0-1-(CH₂)_0-4-(в особенности R¹²NH-C(=О)-(О)_0-1-(CH₂)_1-2-), где R¹² представляет собой С_1-4-алкил (в особенности метил или этил) или циклопропил; при условии, что оба R' и R" не могут одновременно представлять собой водород;

R⁶ представляет собой -H, С_1-7-алкил-CO-(в особенности CH₃-CO-), -CONHR⁸ или -C(NH)NH₂;

R⁸ представляет собой циклоалкил (в особенности циклопропил); или С_1-7-алкил (в особенности C₄-алкил) или циклоалкил (в особенности циклопропил), оба из которых являются монозамещенными циано или -CONH₂; и

n представляет собой целое число 0 или 1.

Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), в которых значения одного или нескольких заместителей и символов, определенных для формулы(I) или в предпочтительном варианте осуществления формулы (I), заменены на определенные в данном описании предпочтительные значения, такие как определенные для приведенных выше предпочтительных вариантов осуществления.

Весьма предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из:

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этил]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

(1R*,5S*)-6-{[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропил-карбамоил}-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этил]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ена,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил) бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R*,5S*)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

циклопропил-[5-(2-метокси-этил)-2-метил-бензил]амида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

циклопропил-[5-(3-метокси-пропил)-2-метил-бензил]амида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

циклопропил-[2,3-дихлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида (1R,5S)-3-карбамидоил-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

3-[(1-циано-циклопропил)амида] 6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида} (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты,

3-циклопропиламида 6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида} (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты,

3-[(2-карбамоил-2-метил-пропил)амида] 6-{циклопропил-[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]амида} (1R,5S)-7-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-3,6-дикарбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты,

(1R,5S)-3-ацетил-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты [2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',5',6'-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида 4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида 6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]-1',2',5',6'-тетрагидро[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты, и

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1R,5S)-3-ацетил-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты, и солей данных соединений.

Следующий весьма предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), выбранному из группы, состоящей из:

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-ацетил-7-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида 6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',5',6'-тетрагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3'R,4'S)-6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]-1',2',3',4',5',6'-гексагидро-[3,4']бипиридинил-3'-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида 4-{4-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]фенил}-1,2,5,6-тетрагидро-пиридин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{6-[3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенил)изоксазол-5-илметокси]пиридин-3-ил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(3-метокси-пропил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-3-{4-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]фенил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{6-[(R)-3-(2-хлор-3,6-дифтор-фенокси)пирролидин-1-ил]пиридин-3-ил}-3,9-диаза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1R,5S)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (1S,5R)-7-{6-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]пиридин-3-ил}-3,9-диазабицикло[3.3.1]нон-6-ен-6-карбоновой кислоты,

[5-хлор-2-(3-метокси-пропил)пиридин-4-илметил]циклопропиламида (3R,4S)-4-{4-[2-(2,6-дихлор-4-метил-фенокси)этокси]фенил}пиперидин-3-карбоновой кислоты,

[2-хлор-5-(2-метокси-этил)бензил]циклопропиламида (1R,2R,3S,5S)-3-{6-[2-(2,6-дихлор-4-