Производные пиразинкарбоксамида и средства, содержащие их, для подавления болезней растений

Производные пиразинкарбоксамида и средства, содержащие их, для подавления болезней растений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к производным пиразинкарбоксамида или их солям и к средствам, подавляющим болезни растений, для сельскохозяйственных и садоводческих применений, которые содержат указанное соединение в качестве активного ингредиента.

Некоторые производные пиразинкарбоксамида, как ранее известно, проявляют активность в борьбе с вредителями (например, см. The Official Gazette of JP-A Hei 2-175 и The Pamphlet of PCT 05/115994). Также установлено, что некоторые бифениловые соединения эффективны в подавлении разрушающих или вредных грибов (например, см. The Official Gazette of Japanese Patent № 3202079).

Однако различные вопросы оставались нерешенными, которые могут быть отражены проблемами, заключающимися в том, что соединения, описанные в The Official Gazette of JP-A Hei 2-175, не проявляют никакой практически полезной активности против серой плесневидной гнили и мучнистой росы, и соединения, упоминаемые в the Pamphlet of WO 05/115994, показывают акарицидную активность, но сниженную бактерицидную или фунгицидную активность, в то время как соединения, описанные в The Official Gazette of Japanese Patent № 3202079, не только не проявляют пониженной активности против мучнистой росы, но также недостаточны, чтобы вызывать какую-либо практически полезную активность против болезней, вызываемых грибами класса базидиомицетов (Basidiomycetes), таких как бурая ржавчина растения пшеницы и ризоктониоз растения риса. Как было указано выше, соединения, относящиеся к предшествующему уровню, не всегда, как установлено, являлись удовлетворительными в качестве средства, подавляющего болезни растений, для сельскохозяйственных и садоводческих применений в отношении эффективности и широты спектра подавления вредителей. В последние годы усиленное внимание было сфокусировано на недавно увеличившихся нагрузках разрушительных, вредных эффектов на окружающую среду земли, и в области средств для подавления болезней растений это также привело в последнее время к повышенным требованиям для соединений, которые обладают расширенным спектром в подавлении вредителей при сниженных дозах применения.

Средства для решения проблем

Данные заявители с определенной целью решить вышеописанные проблемы проводили неоднократно интенсивные научные исследования и в результате этого установили, что производное пиразинкарбоксамида, представленное общей формулой (I), и его соли согласно данному изобретению при обработке в качестве средства подавления болезней растений для сельскохозяйственных и садоводческих применений не только проявляют повышенные эффекты по подавлению вредителей, но также показывают экстремально более широкий фунгицидный спектр, что является кульминацией в завершении данного изобретения. А именно данное изобретение относится к:

1) производному пиразинкарбоксамида или его солям, представленным общей формулой (I):

в которой Х представляет собой атом галогена или (С₁-С₃)алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена; Y представляет собой атом водорода или галогена или (С₁-С₃)алкильную или (С₁-С₃)алкоксигруппу; R представляет собой атом водорода или галогена, цианогруппу, (С₁-С₆)алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкенильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена или гидроксигруппой, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкенилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкинилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу или (С₁-С₆)алкоксиимино(С₁-С₃)алкильную группу, три(С₁-С₁₀)алкилсилильную группу, в которой (С₁-С₁₀)алкильные группы могут быть одинаковыми или различными, фенильную группу, которая может быть замещена заместителем(ями) Z (где Z определен ниже), феноксигруппу, которая может быть замещена заместителем(ями) Z (где Z определен ниже), пиридилоксигруппу, которая может быть замещена заместителем(ями) Z (где Z определен ниже), или пиримидилоксигруппу, которая может быть замещена заместителем(ями) Z (где Z определен ниже); n представляет собой целое число от 1 до 5; когда n представляет собой целое число от 2 до 5, R могут быть одинаковыми или различными и два соседних R могут объединиться вместе, чтобы представлять (С₃-С₅)алкиленовую группу, которая может быть замещена заместителем(ями) Z (где Z определен ниже), (С₂-С₄)алкиленоксигруппу, которая может быть замещена заместителем(ями) Z (где Z определен ниже), (С₂-С₄)алкениленоксигруппу, которая может быть замещена заместителем(ями) Z (где Z определен ниже), или (С₂-С₄)алкилендиоксигруппу, которая может быть замещена заместителем(ями) Z (где Z определен ниже); Z представляет собой атом водорода или галогена, цианогруппу, (С₁-С₆)алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкенильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкенилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкинилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или (С₁-С₆)алкоксикарбонильную, (С₁-С₆)алкоксиимино(С₁-С₃)алкильную или карбамоильную группу, и когда Z присутствует во множественном числе, заместители Z могут быть одинаковыми или различными;

2) производному пиразинкарбоксамида или его солям, описанным выше под пунктом 1), где Х представляет собой атом хлора, брома или иода, или метильную, фторметильную, дифторметильную или трифторметильную группу;

3) производному пиразинкарбоксамида или его солям, описанным выше под пунктом 1) или 2), где R представляет собой атом водорода или галогена, цианогруппу, (С₁-С₆)алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкенильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкенилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкинилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу; когда n представляет собой целое число от 2 до 5, R могут быть одинаковыми или различными, или два соседних R могут объединиться вместе, чтобы представлять (С₃-С₅)алкиленовую, или (С₂-С₄)алкиленоксигруппу, или (С₁-С₃)алкилендиоксигруппу, которые могут быть замещены атомом(ами) галогена;

4) производным пиразинкарбоксамида или их солям, описанным выше под любым одним из пунктов 1)-3), где Y представляет собой атом водорода;

5) средству подавления болезней растений для сельскохозяйственных и садоводческих применений, отличающемуся тем, что указанное средство подавления болезней растений содержит в качестве активного ингредиента производное пиразинкарбоксамида или его соли, описанное выше под любым одним из пунктов 1)-4);

6) способу подавления болезни растения, отличающемуся тем, что указанный способ включает обработку целевого растения или почвы эффективным количеством производного пиразинкарбоксамида или его солей, описанного выше под любым одним из пунктов 1)-4).

Эффект изобретения

В данном изобретении предлагаются соединения, которые обладают повышенной эффективностью действия при сравнении с соединениями, относящимися к предшествующему уровню в данной области, и особенно в качестве средства, подавляющего болезни растений, для сельскохозяйственных и садоводческих применений, и обладают расширенным спектром для подавления вредителей при сниженных дозах применения.

Наилучший способ осуществления изобретения

Что касается определений, установленных для общей формулы (I), представляющей производные пиразинкарбоксамида данного изобретения, “атом галогена” включает, например, атом фтора, хлора, брома или иода; “(С₁-С₆)алкильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена” иллюстрируется прямоцепочечными или разветвленными алкильными группами с 1-6 атомами углерода, такими как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, н-пентильная, неопентильная, н-гексильная группы и т.д., и прямоцепочечными или разветвленными алкильными группами с 1-6 атомами углерода, замещенными не менее чем одним атомом галогена, который может быть одинаковым или различным, такими как фторметильная, дифторметильная, трифторметильная, перфторэтильная, перфторизопропильная, хлорметильная, бромметильная, 1-бромэтильная, 2,3-дибромпропильная группы и т.д.; “(С₂-С₄)алкенил” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные алкенильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как винильная, аллильная, изопропенильная, 1-бутенильная, 2-бутенильная, 1-метил-2-пропенильная, 2-метил-1-пропенильная, пентенильная, 1-гексенильная группы и т.д.; “(С₂-С₆)алкинильная группа” иллюстрируется прямоцепочечными или разветвленными алкинильными группами с 2-6 атомами углерода, такими как этинильная, 1-пропинильная, 2-пропинильная, 1-бутинильная, 2-бутинильная, 3-бутинильная, 3-метил-1-пропинильная, 2-метил-3-пропинильная, пентинильная, 1-гексинильная группы и т.д.; и “(С₁-С₆)алкоксигруппа” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные алкоксигруппы с 1-6 атомами углерода, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, н-гексилоксигруппы и т.д.; “(С₂-С₆)алкенилоксигруппа” иллюстрируется прямоцепочечными или разветвленными алкенилоксигруппами с 2-6 атомами углерода, такими как пропенилокси, бутенилокси, пентенилоксигруппы и т.д.; “(С₂-С₆)алкинилоксигруппа” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные алкинилоксигруппы с 2-6 атомами углерода, такие как пропинилокси, бутинилокси, пентинилоксигруппы и т.д.; “(С₁-С₆)алкилтиогруппа” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные алкилтиоксигруппы с 1-6 атомами углерода, такие как метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, изопентилтио, н-гексилтиогруппы и т.д.; “(С₁-С₆)алкилсульфинильная группа” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные алкилсульфинильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как метилсульфинильная, этилсульфинильная, н-пропилсульфинильная, изопропилсульфинильная, н-бутилсульфинильная, втор-бутилсульфинильная, трет-бутилсульфинильная, н-пентилсульфинильная, изопентилсульфинильная, н-гексилсульфинильная группы и т.д.; “(С₁-С₆)алкилсульфонильная группа” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные алкилсульфинильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как метилсульфонильная, этилсульфонильная, н-пропилсульфонильная, изопропилсульфонильная, н-бутилсульфонильная, втор-бутилсульфонильная, трет-бутилсульфонильная, н-пентилсульфонильная, изопентилсульфонильная, н-гексилсульфонильная группы и т.д.; “(С₁-С₆)алкоксикарбонильная группа” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные алкоксикарбонильные группы с 1-6 атомами углерода, такие как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, н-пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, н-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная группы и т.д.; “(С₁-С₆)алкоксиимино(С₁-С₃)алкильная группа” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные (С₁-С₆)алкоксиимино(С₁-С₃)алкильные группы, такие как метоксииминометильная, этоксииминометильная, н-пропоксииминометильная, изопропоксииминометильная группы и т.д.; “три(С₁-С₁₀)алкилсилильная группа” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные алкилсилильные группы с 1-10 атомами углерода, такие как триметилсилильная, триэтилсилильная группы и т.д.; “три(С₁-С₁₀)алкилсилильная группа” имеет три (С₁-С₁₀)группы, которые могут быть одинаковыми или различными; “(С₃-С₅)алкиленовая группа” иллюстрируется прямоцепочечными или разветвленными алкиленовыми группами с 3-5 атомами углерода, такими как пропиленовая, бутиленовая, пентаметиленовая группы и т.д.; “(С₂-С₄)алкиленоксигруппа” включает, например, прямоцепочечные или разветвленные алкиленоксигруппы с 2-4 атомами углерода, такие как этиленокси, пропиленокси, бутиленоксигруппы и т.д.; “(С₁-С₃)алкилендиоксигруппа” иллюстрируется прямоцепочечными или разветвленными алкилендиоксигруппами с 1-3 атомами углерода, такими как метилендиокси, этилендиокси, пропилендиоксигруппы и т.д.

Вышеупомянутые (С₂-С₆)алкенильные группы, (С₂-С₆)алкинильные группы, (С₁-С₆)алкоксигруппы, (С₂-С₆)алкенилоксигруппы, (С₂-С₆)алкинилоксигруппы, (С₁-С₆)алкилтиогруппы, (С₁-С₆)алкилсульфинильные группы, (С₁-С₆)алкилсульфонильные группы или (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы могут быть замещены одним или не менее чем двумя атомами галогена в любых способных к замещению положениях. В случае замещения не менее чем двумя атомами галогена такие атомы галогена могут быть одинаковыми или различными.

Соли производных пиразинкарбоксамида согласно данному изобретению, представленных общей формулой (I), могут быть проиллюстрированы солями неорганических кислот, такими как гидрохлориды, сульфаты, нитраты, фосфаты и т.д., солями органических кислот, такими как ацетаты, фумараты, малеаты, оксалаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.д., и солями, образованными неорганическими или органическими ионами, такими как ион натрия, ион калия, ион кальция, триметиламмоний и т.д.

В соединениях согласно данному изобретению, представленных общей формулой (I), Х представляет собой предпочтительно атом хлора, брома или иода, или метильную, фторметильную, дифторметильную или трифторметильную группу и предпочтительнее трифторметильную группу.

Y представляет собой предпочтительно атом водорода или галогена, или метильную группу и предпочтительнее атом водорода.

R представляет собой предпочтительно атом водорода, атом галогена, такой как атом хлора, брома и иода и т.д., цианогруппу, (С₁-С₆)алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкенильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₆)алкенилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₄)алкинилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилтиогруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₆)алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или (С₁-С₆)алкоксикарбонильную группу; или когда n равно не меньше чем 2, R могут быть одинаковыми или различными и два соседних R могут объединиться вместе, чтобы представлять (С₃-С₅)алкиленовую или (С₂-С₄)алкиленоксигруппу, или (С₁-С₃)алкилендиоксигруппу, которые могут быть замещены атомом(ами) галогена. R предпочтительнее представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, брома и иода и т.д., цианогруппу, (С₁-С₄)алкильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₄)алкенильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₄)алкинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₄)алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₄)алкенилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₂-С₄)алкинилоксигруппу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₄)алкилтио(С₁-С₄)группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, (С₁-С₄)алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или (С₁-С₄)алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или когда n равно не меньше чем 2, R может быть одинаковым или различным и два соседних R могут объединиться вместе, чтобы представлять (С₁-С₃)алкилендиоксигруппы, которые могут быть замещены атомом(ами) галогена.

n представляет собой целое число предпочтительно от 1 до 3.

Соединения данного изобретения могут быть получены, например, в соответствии с нижеописанными способами получения 1 и 2, но не подразумевается никакое ограничение, поставленное на эти способы получения.

Способ получения 1:

(где Х, Y, R и n принимают значения, определенные выше, и L¹ представляет собой удаляемую группу, такую как атом хлора или брома, алкоксигруппы и т.д.).

Производное пиразинкарбоновой кислоты, представленное общей формулой (II), можно подвергнуть взаимодействию с производным 2-аминобифенила, представленным общей формулой (III), в инертном растворителе в присутствии основания для получения производного пиразинкарбоксамида данного изобретения, представленного общей формулой (I). В данной реакции температура реакции обычно принимает значение в интервале от примерно -20 до 120°С, в то время как время проведения реакции обычно находится в интервале от примерно 0,2 до 24 часов. Аминобифенильное производное, представленное общей формулой (III), обычно применяется в соотношениях от примерно 0,2 до 5 молей на моль производного пиразинкарбоновой кислоты, представленного общей формулой (II).

В качестве основания могут быть упомянуты, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и т.д., соли уксусной кислоты, такие как ацетат натрия, ацетат калия и т.д., алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия, метоксид натрия, этоксид натрия и т.д., третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен и т.д., азотсодержащие ароматические соединения, такие как пиридин, диметиламинопиридин и т.д., и тому подобное. Основание обычно используется в соотношениях от примерно 0,5 до 10 молей на моль производного пиразинкарбоновой кислоты, представленного общей формулой (II). Инертный растворитель, который можно применять, может представлять собой любой из инертных растворителей, если только они не препятствуют или заметно не ингибируют данную реакцию, и такие растворители могут быть проиллюстрированы спиртами, такими как метанол, этанол, пропанол, бутанол, 2-пропанол и т.д., прямоцепочечными или циклическими простыми эфирами, такими как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д., ароматическими углеводородами, такими как бензол, толуол, ксилол и т.д., галогенированными углеводородами, такими как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод и т.д., галогенированными ароматическими углеводородами, такими как хлорбензол, дихлорбензол и т.д., нитрилами, такими как ацетонитрил и т.д., сложными эфирами, такими как этилацетат и т.д., полярными растворителями, такими как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, водой, уксусной кислотой и т.д., и тому подобным. Данные инертные растворители можно применять индивидуально или в виде смеси не менее чем двух из них.

Производные пиразинкарбоновой кислоты, представленные общей формулой (II), которые пригодны к использованию в данной реакции, являются известными соединениями, и производное пиразинкарбоновой кислоты общей формулы (II'), где Х представляет собой для примера трифторметильную группу, могут быть получены, например, способом, описанным в ссылочных процедурах получения 1-8, описанных ниже.

Ссылочная процедура получения 1:

(где hal представляет собой атом галогена; R¹ представляет собой атом водорода или (С₁-С₆)алкильную группу; Ме представляет собой метильную группу).

В соответствии с процедурой, подобной процедурам, описанным в известных литературных ссылках (например, см. The Pamphlet of WO 05/115994 и J. Heterocycl. Chem., 34, 551 (1997)), галогенированное производное пиразинкарбоновой кислоты, представленное общей формулой (II-1), может быть подвергнуто взаимодействию с метилхлордифторацетатом в присутствии фторида калия с получением производного трифторметилпиразинкарбоновой кислоты, представленного общей формулой (II').

Ссылочная процедура получения 2:

(где hal и R¹ принимают значения, определенные выше; М представляет собой атом щелочного металла или NHR¹ ₃ (где R¹ принимает значения, определенные выше).

В соответствии с процедурой, подобной процедурам, описанным в известных литературных ссылках (например, см. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1988, 921, Chem. Lett., 12, 1719 (1981) и The Official Gazette of United States Patent No. 4814480), галогенированное производное пиразинкарбоновой кислоты, представленное общей формулой (II-1), может быть подвергнуто взаимодействию с солью трифторуксусной кислоты с получением производного трифторметилпиразинкарбоновой кислоты, представленного общей формулой (II').

Ссылочная процедура получения 3:

(где hal и R¹ принимают значения, определенные выше).

В соответствии с процедурой, подобной процедурам, описанным в известных литературных ссылках (например, см. J. Med. Chem., 27 (3), 255 (1984), J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1992) 1, 53 и J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1988, 638), галогенированное производное пиразинкарбоновой кислоты, представленное общей формулой (II-1), может быть подвергнуто взаимодействию с галогенированным трифторметилом с получением производного трифторметилпиразинкарбоновой кислоты, представленного общей формулой (II').

Ссылочная процедура получения 4:

(где hal и R¹ принимают значения, определенные выше).

В соответствии с процедурой, подобной процедурам, описанным в известных литературных ссылках (например, см. Tetrahedron Letters, vol. 31 (23), 3357 (1990)), галогенированное производное пиразинкарбоновой кислоты, представленное общей формулой (II-1), подвергают взаимодействию с магнием, который превращают в реагент Гриньяра, и указанный реагент Гриньяра может быть подвергнут взаимодействию с дисульфидом углерода, затем взаимодействию с фторидом ксенона с получением производного трифторметилпиразинкарбоновой кислоты, представленного общей формулой (II').

Ссылочная процедура получения 5:

(где hal и R¹ принимают значения, определенные выше).

В соответствии с процедурами, описанными в ссылочных процедурах получения 1-4, 2,3-дигалогенированные пиразины, представленные общей формулой (II-2), могут быть объектом для замещения любого одного из их атомов галогена на трифторметильную группу с получением трифторметилпиразинов, представленных общей формулой (II-3), c последующим превращением оставшегося атома галогена в карбоновую кислоту или ее сложный эфир с помощью реакции Хека (Heck) (например, см. The Official Gazettes of JP-A Nos. Sho 64-000047, Hei 8-157421 и Hei 9-151156) c получением производных трифторметилпиразинкарбоновой кислоты, представленных общей формулой (II').

Ссылочная процедура получения 6:

(где hal и R¹ принимают значения, определенные выше).

В соответствии с процедурой, подобной процедурам, описанным в известных литературных ссылках (например, см. The Official Gazettes of JP-A Nos. Sho 55-591365 и Sho 55-59136), производные 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты, представленные общей формулой (II-4), могут быть подвергнуты фторированию с получением производных трифторметилпиразинкарбоновой кислоты, представленных общей формулой (II'-1).

Ссылочная процедура получения 7:

В соответствии с процедурой, подобной процедурам, описанным в известных литературных ссылках (например, см. The Official Gazette of JP-A No. Hei 8-81456), ангидрид 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты, представленный общей формулой (II-5), может быть подвергнут хлорированию с получением его хлорированного производного, представленного общей формулой (II-6), затем взаимодействию с фтористым водородом по методике, подобной методикам, описанным в известных литературных ссылках (например, см. Chemical Abstracts (AN: 1963:475140), английская выборка из Журнала общей химии) с получением производного трифторметилпиразинкарбоновой кислоты, представленного общей формулой (II'-1).

Ссылочная процедура получения 8:

В соответствии с процедурой, подобной процедурам, описанным в известных литературных ссылках (например, см. J. Org. Chem., 45, 161 (1980), J. Org. Chem., 45, 163 (1980) и Indian J. Org. Chem. Sect. B, 23, 850 (1984)), сложные кетоэфиры, представленные общей формулой (VI-1) или (VI-2), могут быть подвергнуты взаимодействию с этилендиамином для осуществления циклизации, затем окислению с получением производных трифторметилпиразинкарбоновой кислоты, представленных общей формулой (II').

Производное пиразиндикарбоновой кислоты формулы (II'-2), где Х для примера представляет собой дифторметильную группу, может быть получено, например, в соответствии с процедурой, описанной в нижеприведенной ссылочной процедуре получения 9 и т.д.

Ссылочная процедура получения 9:

(где R¹ принимает значения, определенные выше; L означает -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂, -N(CH₂CH₂OCH₃)₂ или -N(CH₂CH₂)₂O).

В соответствии с процедурой, подобной процедурам, описанным в известных литературных ссылках (например, см. The Official Gazettes of Japanese Translation of PCT Application No. 2004-528297), производные 2,3-пиразиндикарбоновой кислоты, представленные общей формулой (II-4), могут быть превращены в их альдегидные производные, представленные общей формулой (II-8), через хлорангидриды их кислот, представленные общей формулой (II-7), с последующим фторированием их формильных групп известными фторирующими агентами (например, см. J. Org. Chem., 64, 7048 (1999)) c получением производных дифторметилпиразинкарбоновой кислоты, представленных общей формулой (II'-2).

2-Аминобифенильные производные, представленные общей формулой (III), могут быть получены процедурами, описанными в Tetrahedron Letters, vol. 28, 5093 (1967) и Tetrahedron Letters, vol. 90, 5436 (1988) и т.д. или вдобавок к этому аналогичными процедурами.

Способ получения 2:

(где Х, Y, R и n принимают значения, определенные выше; L² представляет собой удаляемую группу, такую как атомы хлора, брома и иода, трифторметансульфонильную группу и т.д.; L³ представляет собой B(OH)₂, B(OR²)₂ (где R² может быть одинаковым или различным, и представляет собой (С₁-С₁₀)алкильную группу, или два заместителя R² могут соединяться их концами с образованием -СН₂СН₂- или -С(СН₃)₂С(СН₃)₂-группы) или Sn(R³)₃ (где R³ может быть одинаковым или различным, и представляет собой (С₁-С₁₀)алкильную группу) группу.

Производное пиразинкарбоксамида, представленное общей формулой (IV), и соединение, представленное общей формулой (V), могут быть подвергнуты взаимодействию в инертном растворителе в присутствии катализатора и основания с получением производного пиразинкарбоксамида данного изобретения, представленного общей формулой (I). Данная реакция обычно выполняется при температуре реакции в интервале от примерно 20 до 150°С, в течение реакционного периода времени в интервале от 1 до 24 часов. Соединение, представленное общей формулой (V), обычно применяется в соотношениях от примерно 0,8 до 5 молей на моль производного пиразинкарбоновой кислоты, представленного общей формулой (IV).

Катализатор включает, например, палладиевые катализаторы, такие как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) метиленхлоридный комплекс, бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид и т.д. Катализатор применяют в соотношениях в интервале от примерно 0,001 до 0,1 моля на моль соединения, представленного общей формулой (V). Основание включает, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и т.д., и соли уксусной кислоты, такие как ацетат натрия, ацетат калия и т.д. Основание обычно применяют в соотношениях в интервале от примерно 0,5 до 10 молей на каждый моль производного пиразинкарбоновой кислоты, представленного общей формулой (IV).

Данную реакцию проводят в присутствии межфазного катализатора (который включает, например, четвертичные аммониевые соли, такие как бромид тетрабутиламмония, бромид бензилтриэтиламмония и т.д.) в зависимости от обстоятельств. В случае соединения, представленного общей формулой (V), где L³ означает Sn(R)₃, кроме того, реакцию выполняют в присутствии оксида меди(II), оксида серебра(II) и т.д., чтобы проводить реакцию эффективно. Инертный растворитель, который можно использовать, может представлять собой любой из инертных растворителей, если только они не препятствуют или заметно не ингибируют данную реакцию, и могут быть проиллюстрированы спиртами, такими как метанол, этанол, пропанол, бутанол, 2-пропанол и т.д., прямоцепочечными или циклическими простыми эфирами, такими как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и т.д., ароматическими углеводородами, такими как бензол, толуол, ксилол и т.д., галогенированными углеводородами, такими как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод и т.д., нитрилами, такими как ацетонитрил и т.д., сложными эфирами, такими как этилацетат и т.д., полярными органическими растворителями, такими как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,3-диметил-2-имидазолинон, водой, уксусной кислотой и т.д., и тому подобным. Данные инертные растворители можно применять индивидуально или в виде смеси не менее чем двух из них. После завершения реакции целевое соединение может быть выделено из реакционной смеси, содержащей целевое соединение, обычно применяемыми способами, и очистка может быть осуществлена перекристаллизацией, колоночной хроматографией и т.д., в зависимости от обстоятельств, с получением требуемого соединения. Cоединения, предназначенные для получения, могут существовать в некоторых примерах как изомеры, показывающие различные температуры плавления, как это имеет место в случае полиморфизма кристаллов, и любые такие изомеры включены в данное изобретение.

Представленные примеры производных пиразинкарбоксамида данного изобретения, изображаемых общей формулой (I), которые получены вышеописанным путем, приводятся в таблицах 1-5, но не подразумевается, что данное изобретение должно быть ограничено ими. В данных таблицах обычные физические свойства выражены в виде температуры плавления (°С). Таблица 6 дает табличные ¹Н-ЯМР данные для соединений, которые описываются как “аморфные”, и в таблицах 1-5 соединения, показывающие две различные данные температуры плавления, предназначены для обозначения существования кристаллического полиморфизма, состоящего, по меньшей мере, из двух кристаллических форм. В нижеприведенных таблицах 1-5 “Ме” обозначает метильную группу, “Et” этильную группу, “Pr” пропильную группу, “Bu” бутильную группу, “Ph” фенильную группу, “n-” нормальный, “i-” изо и “t-” третичный, соответственно. И Q1 и Q2 представляют нижеприведенные структурные формулы, соответственно

Общая формула (I):

Таблица 1(Х=Cl)
Соединение №	Y	Rn	Типичные физические свойства
1-1	H	2'-F
1-2	H	3'-F
1-3	H	3'-Cl	121-122
1-4	H	3'-CF3	115-117
1-5	H	4'-F	107,6-109
1-6	H	4'-Cl	130-133
1-7	H	4'-Br	148-149
1-8	H	4'-Me	111-113
1-9	H	4'-Et
1-10	H	4'-t-Bu	115,5-116,5
1-11	H	4'-CF3	154,7-155,6
1-12	H	4'-OMe
1-13	H	4'-OCHF2
1-14	H	4'-OCF3	89-94
1-15	H	4'-SMe	116,6-117,5
1-16	H	4'-SO2Me
1-17	H	4'-CN	201-204
1-18	H	4'-C(Me)=NOMe	124-125
1-19	H	4'-C(Me)=NOPr-n
1-20	H	4'-C(Me)=NOPr-i
1-21	H	3',4'-F2	141,7-142,9
1-22	H	3',4'-Cl2	153,7-155
1-23	H	3'-F-4'-Cl
1-24	H	3'-Cl-4'-F
1-25	H	3'-Me-4'-F
1-26	H	3'-Me-4'-Cl
1-27	H	3'-Cl-4'-Me
1-28	H	3'-Cl-4'-CF3	Аморфный
1-29	H	3'-CF3-4'-Cl
1-30	H	3'-OCH2O-4'
1-31	H	3'-OCF2O-4'	Аморфный
1-32	H	3'-OCF2CF2O-4'
1-33	H	3',5'-F2	199-200
1-34	H	3',5'-Cl2	167-168
1-35	H	3',5'-(CF3)2	152-153
1-36	H	2'-F-4'-Cl	147-151
1-37	H	3'-Cl-4'-CO2Et	83-86
1-38	H	2'-Me-4'-OCF3	94,5-95,5
1-39	H	2',4'-F2	103,5-105
1-40	H	2',4'-CI2	157-158
1-41	H	2',5'-F2
1-42	H	2',3'-F2
1-43	H	4'-Ph(4''-Br)
1-44	H	4'-OPh	100-106
1-45	H	4'-OPh(4"-Cl)
1-46	H	4'-Q1	137-143
1-47	H	4'-Q2	79-80
1-48	H	3'-Q2
1-49	5-Me	4'-Cl
1-50	4-F	4'-Cl
1-51	H	2'-Me-4'-Cl
1-52	H	2'-Me-4'-F
1-53	H	2'-Me-3',4'-Cl2
1-54	H	2'-Me-3',4'-F2
1-55	H	2'-F-4',5'-Cl2
1-56	H	2',4',5'-F3
1-57	H	2',5'-F2-4'-CI
1-58	H	3',5'-Cl2-4'-Me
1-59	H	3',5'-F2-4'-Me

Таблица 2(Х=Ме)
Соединение №	Y	Rn	Типичные физические свойства
2-1	H	2'-F
2-2	H