Мультимерные контрастные агенты для магнитного резонанса

Мультимерные контрастные агенты для магнитного резонанса

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к новым соединениям формул (I) и (II), композициям, содержащим соединения формулы (II), и их применению в качестве контрастных агентов в магнитно-резонансной (МР) томографии (МРТ) и магнитно-резонансной спектроскопии (МРС).

На сигнал в МР-томографии влияет ряд параметров, которые можно разделить на две основные категории: параметры, присущие тканям, и параметры визуализации, выбираемые пользователем. Параметры, присущие тканям, которые оказывают влияние на интенсивность МР-сигнала конкретной ткани, представляют собой в основном плотность протонов, то есть плотность ядер водорода этой ткани, и присущие ей времена релаксации T₁ и Т₂. На интенсивность сигнала также влияют и другие факторы, например, поток. Контраст между двумя соседними тканями, например опухолью и нормальной тканью, зависит от различия в сигнале между этими двумя тканями. Это различие может быть доведено до максимума посредством правильного использования параметров, выбираемых пользователем. Параметры, выбираемые пользователем, которые могут оказывать влияние на контраст МР-изображения, включают подбор последовательности импульсов, углов переворота, времени эхо, времени повторения и применение контрастных агентов.

Контрастные агенты часто применяют в МРТ для улучшения контраста изображения. Контрастные агенты работают путем влияния на времена релаксации T₁, Т₂ и/или Т₂* и тем самым на контраст изображений. Путем наблюдения за динамическим поведением контрастного агента можно получать информацию, имеющую отношение к перфузии, проницаемости и клеточной плотности, а также другим физиологическим параметрам.

В МРТ применяли несколько типов контрастных агентов. В качестве МР контрастных агентов широко применяют водорастворимые парамагнитные хелаты металлов, например хелаты гадолиния, такие как Omniscan™ (GE Healthcare).

Вследствие своей низкой молекулярной массы они очень быстро распределяются во внеклеточном пространстве (то есть, в крови и интерстиции) при введении в сосудистую сеть. Они также относительно быстро выводятся из организма.

С другой стороны, МР контрастные агенты пула крови, например частицы суперпарамагнитного оксида железа, сохраняются в сосудистой сети в течение длительного времени. Как было доказано, они являются очень полезными для улучшения контраста в печени, а также для обнаружения нарушений проницаемости капилляров, например "текучих" стенок капилляров в опухолях, которые являются результатом опухолевого ангиогенеза.

Существующие парамагнитные хелаты металлов, которые применяют в качестве МР контрастных агентов, обладают низкой релаксируемостью (relaxivity) в магнитном поле 1,5 Т, которое является стандартом для большинства современных МР-сканеров. В 3 Т системах, которые вероятно будут преобладать или по меньшей мере составлять существенную долю рынка в будущем, внутренний контраст ниже, все значения T₁ выше, а аппаратура будет быстрее, поэтому потребность в контрастном агенте с хорошими эксплуатационными характеристиками при 3 Т будет значительной. Вообще, в сильных магнитных полях современных МР-сканеров, то есть, 1,5 Т, 3 Т или даже выше, продольная релаксируемость (longitudinal relaxivity r1) контрастных агентов ухудшается. Это обусловлено быстрым вращательным броуновским движением небольших молекул в растворе, которое приводит к более слабому сочетанию парамагнитного иона металла с молекулами воды в магнитном поле, чем можно было бы ожидать.

Путем внедрения парамагнитных хелатов металлов в молекулы большего размера, такие как различные полимеры, было предпринято множество попыток получить контрастные агенты с высокой релаксируемостью. Эти попытки имели ограниченный успех из-за быстрых внутренних вращений или движений сегментов. Другим подходом являются парамагнитные хелаты металлов, которые связывают или действительно связаны с белками. Однако такие соединения обладают фармакологическими и фармакокинетическими недостатками, подобными длительному времени экскреции или риску взаимодействий с лекарственными средствами, связанными с белком. Кроме того, все еще значительна утечка через нормальный эндотелий в интерстиции.

Согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, которые хорошо функционируют в качестве МР контрастных агентов в сильных магнитных полях, то есть выше 1,5 Т. Новые соединения представляют собой тримерные жесткие структуры, которые имеют медленно вращающиеся связи и, кроме того, демонстрируют высокие скорости водного обмена.

В US-A1-2004/0265236 раскрыты тримерные макроциклические замещенные бензольные производные, которые содержат связи со свободным вращением. В частности, в боковых цепях этих соединений имеется одна или более чем одна метиленовая группа, что позволяет этим соединениям свободно вращаться. Тримерные макроциклические замещенные бензольные производные обладают пониженной релаксируемостью по сравнению с соединениями по настоящему изобретению вследствие наличия связей со свободным вращением.

В настоящее время авторы изобретения разработали контрастные агенты с высокой релаксируемостью для применения в МР-томографии и МР-спектроскопии, которые, в частности, выполняют при высоких значениях напряженности магнитного поля, например при напряженности поля 1,5 Т, 3 Т или выше.

Таким образом, согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I), состоящие из ядра и групп -R-L-X, присоединенных к указанному ядру,

,

где

А означает жесткое ядро;

R присутствуют или отсутствуют, и, если присутствуют, являются одинаковыми или разными, и R означает группировку, которая является препятствием для вращения ковалентной связи между ядром А и R и/или ковалентной связи между R и L и/или L и X, если L присутствует, и/или ковалентной связи между R и X, если L отсутствует;

L присутствуют или отсутствуют, и, если присутствуют, являются одинаковыми или разными, и L означает линкерную группировку;

Х являются одинаковыми или разными, и Х означает хелатор; и n означает целое число 3 или 4.

Термин "хелатор" означает химическую единицу, которая связывает (образует комплекс) ион металла с образованием хелата. Если ионом металла является парамагнитный ион металла, то химическую единицу, то есть комплекс, образованную указанным парамагнитным ионом металла и указанным хелатором, обозначают как "парамагнитный хелат".

Предпочтительным воплощением соединения формулы (I) является соединение формулы (II), состоящее из ядра и групп -R-L-X', присоединенных к указанному ядру,

,

где А означает жесткое ядро;

R являются одинаковыми или разными, и R означает группировку, которая является препятствием для вращения ковалентной связи между ядром А и R и/или ковалентной связи между R и L и/или L и X, если L присутствует, и/или ковалентной связи между R и X', если L отсутствует;

L присутствуют или отсутствуют, и, если присутствуют, являются одинаковыми или разными, и L означает линкерную группировку;

X' являются одинаковыми или разными, и X' означает парамагнитный хелат, состоящий из хелатора Х и парамагнитного иона металла М; и

n означает целое число 3 или 4.

В указанном предпочтительном воплощении указанный парамагнитный хелат X' состоит из хелатора Х и парамагнитного иона металла М, причем указанные хелатор Х и парамагнитный ион металла М образуют комплекс, который обозначают как парамагнитный хелат.

В дальнейшем, термин "…Х/Х'", например в R-L-X/X' или в формулах, означает, что составленная формулировка или нарисованная формула в равной степени пригодны для соединений или остатков, содержащих хелатор Х или парамагнитный хелат X'.

Соединения формулы (I) и (II) представляют собой жесткие соединения, так как содержат жесткое ядро А. В органической химии известны различные молекулы, которые могут удовлетворять этому критерию. Предпочтительно, А представляет собой неполимерное жесткое ядро. В дополнительном предпочтительном воплощении А представляет собой циклическое ядро или атом углерода с присоединенными 3 или 4 группами R-L-X/X', где, если 3 группы R-L-Х/Х' присоединены к указанному атому углерода, то четвертая валентность может быть занята водородом или группой, выбранной из амино, гидроксила, С₁-С₃-алкила или галогена.

В одном воплощении А предпочтительно представляет собой насыщенное или ненасыщенное, ароматическое или алифатическое кольцо, содержащее по меньшей мере 3 атома углерода и возможно один или более чем один гетероатом N, S или О, причем указанное кольцо возможно замещено одним или более чем одним из следующих заместителей: C₁-С₃-алкил, возможно замещенный гидроксильными или аминогруппами, амино- или гидроксильные группы или галоген, при условии, что для групп R-L-X/X' оставлено n точек присоединения. Предпочтительно, А представляет собой алифатическое насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, такое как циклопропан, циклобутан, циклогептан или циклогексан, которое возможно содержит один или более чем один гетероатом N, S или О, и которое возможно замещено одним или более заместителями, представляющими собой C₁-С₃-алкил, возможно замещенный гидроксильными или аминогруппами, амино- или гидроксильные группы или галоген, при условии, что для боковых групп R-L-X/X' оставлено 3 или 4 точки присоединения. Альтернативно, А представляет собой алифатическое 3-10-членное кольцо, возможно содержащее один или более чем один гетероатом N, S или О, где один или более чем один из кольцевых атомов углерода является карбонильной группой.

В другом предпочтительном воплощении, А представляет собой ароматическое единичное или конденсированное 5-10-членное кольцо, возможно содержащее один или более чем один гетероатом N, S или О. Примерами таких колец являются, например, бензол или нафталин. Упомянутые выше кольца возможно замещены одним или более заместителями, представляющими собой C₁-С₃-алкил, возможно замещенный гидроксильными или аминогруппами, амино- или гидроксильные группы или галоген, при условии, что для боковых групп R-L-Х/Х' оставлено 3 или 4 точки присоединения

Кроме того, соединения формулы (I) и (II) представляют собой жесткие соединения, так как боковые группы R-L-X/X' формулы (I) и (II) оказывают влияние на ограничение вращения ковалентной связи между ядром А и R и/или ковалентной связи между R и L и/или L и Х/Х', если L присутствует, и/или ковалентной связи между R и Х/Х', если L отсутствует, так что эти связи вращаются предпочтительно менее 10⁷ раз в секунду при 37°С.

В соединениях формулы (I) и (II) R являются одинаковыми или разными, и R означает группировку, которая является препятствием для вращения ковалентных связей между ядром А и R и/или ковалентной связи между R и L и/или L и Х/Х', если L присутствует, и/или ковалентной связи между R и Х/Х', если L отсутствует. Этого можно достичь разными способами, например а) подбором группировки R, являющейся медленно вращающейся группировкой, или б) подбором группировки R, что вращение затруднено стерическим взаимодействием с ядром и/или L, если L присутствует, и/или Х/Х', и/или другими группами R.

Что касается а), то термин "медленно вращающаяся группировка" означает группировку с временем жизни конформации более чем 0,1 мкс. Предпочтительными медленно вращающимися группировками и, таким образом, предпочтительными R являются замещенные ароматические амиды, такие как N-метиланилиды.

Что касается б), то такое стерическое взаимодействие происходит, когда R представляет собой объемную группировку, подобную по меньшей мере 5-членному карбоциклическому или гетероциклическому кольцу, или бициклическому или полициклическому кольцу. Такому стерическому взаимодействию может дополнительно способствовать использование объемной группировки R, такой как упомянутые выше объемные группировки, которая замещена C₁-С₃-алкилом, например, метилом, этилом, н-пропилом или изопропилом. Такие объемные группировки R затрудняют вращение группы R вследствие взаимодействия с одной или более чем одной группировкой R и/или Т, и/или Х/Х', и/или L, если они присутствуют.

В предпочтительном воплощении R выбран из остатка возможно замещенного ароматического или неароматического 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, такого как пиридинил, фенил, замещенный фенил, такой как бензил, этилбензил или циклогексил. В другом предпочтительном воплощении R выбран из остатка возможно замещенного бициклического или полициклического кольца, такого как нафтил или бензимидазолил. Возможными заместителями являются С₁-С₈-алкил, гидроксил, амино- или меркаптогруппы, или C₁-C₈-алкил, содержащий одну или более гидроксильных или аминогрупп, такой как CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂, и/или оксогруппу, такой как СН₂ОСН₃ или OC₂H₄OH.

Так как R присоединяется к А и L, если L присутствует, или Х/Х', если L отсутствует, то в предыдущем абзаце выбран термин "остатки…". Таким образом, R следует рассматривать как остаток.

В особенно предпочтительном воплощении R представляет собой остаток замещенного 6-членного ароматического кольца, предпочтительно остаток 6-членного ароматического кольца, содержащего метильную или этильную группу.

R присоединен к ядру А или посредством ковалентной связи, или посредством ковалентных связей. Первое означает единичную ковалентную связь, тогда как последнее отражает ситуацию, когда R присоединен к ядру А с помощью более чем одной единичной ковалентной связи. Это имеет место, когда R представляет собой циклическую группировку, которая имеет две точки присоединения к ядру А, то есть которая конденсирована с ядром А. Этот случай проиллюстрирован формулой IIIa, где А представляет собой фенильное ядро, имеющее присоединенные к нему 3 R (жирный шрифт) в форме конденсированных колец:

.

Альтернативно, R присоединен к А посредством группировки формулы (IIIb):

,

где

R^b означает Н, C₁-С₈-алкил, возможно замещенный одной или более гидроксильными или аминогруппами.

Предпочтительно, R^b означает Н, C₁-С₃-алкил, например метил, этил, н-пропил или изопропил, возможно замещенный одной или более гидроксильными или аминогруппами, например CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂ или C₂H₄NH₂.

В формуле (IIIb) к ядру А может быть присоединен(а) или атом азота, или карбонильная группа. Предпочтительно, к ядру А присоединена карбонильная группа.

В другом предпочтительном воплощении все R являются одинаковыми.

В соединениях формулы (I) и (II) L может присутствовать или отсутствовать. Если L отсутствует, то R непосредственно связан с Х (соединения формулы (I)) или X' (соединения формулы (II)) посредством ковалентной связи. Если L присутствует, то L являются одинаковыми или разными, и каждый L означает линкерную группировку, то есть группировку, которая способна связывать А и Х/Х' и R и Х/Х', соответственно.

Предпочтительными примерами L являются:

Линкерные группировки -(CZ¹Z²)_m-,

где

m является целым числом от 1 до 6; и

Z¹ и Z² независимо друг от друга означают атом водорода, гидроксильную группу или C₁-C₈-алкильную группу, возможно замещенную гидроксильными, амино- или меркаптогруппами, например CH₂OH и CH₂CH₂NH₂, и/или возможно содержащую оксогруппу, например CH₂OCH₃ и OCH₂CH₂OH.

В линкерных группировках -CZ¹Z²-CO-N(R^b)-*, которые являются более предпочтительными линкерными группировками,

* означает присоединение R к указанной линкерной группировке; и

Z¹, Z² и R^b имеют значение, указанное выше.

В предпочтительном воплощении Z¹ и Z² представляют собой водород, или Z¹ представляет собой водород, и Z² представляет собой метил, и R^b представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, например метил, этил, н-пропил или изопропил, возможно замещенный одной или более гидроксильными или аминогруппами, например CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂ или C₂H₄NH₂.

Линкерные группировки *-CO-N(R^b)-*,

где

* означает присоединение R к указанной линкерной группировке, то есть R присоединен или к атому углерода, или к атому азота указанной линкерной группировки;и

R^b имеет значение, указанное выше.

Линкерные группировки -CO-CZ¹Z²-N(R^b)-*,

где

* означает присоединение R к указанной линкерной группировке; и

Z¹, Z² и R^b имеют значение, указанное выше.

В предпочтительном воплощении Z¹ и Z² представляют собой водород, или Z¹ представляет собой водород, и Z² представляет собой метил, и R^b представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, например метил, этил, н-пропил или изопропил, возможно замещенный одной или более гидроксильными или аминогруппами, например CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂ или C₂H₄NH₂.

Линкерные группировки, представляющие собой аминокислотные остатки -CH₂-CO-NH-CH(Z³)CO-NH-*,

где * означает присоединение R к указанной линкерной группировке; и

Z³ означает боковую группу природных α-аминокислот.

Дополнительные предпочтительные примеры L представляют собой или содержат остатки бензола или N-гетероциклов, таких как имидазолы, триазолы, пиразиноны, пиримидины и пиперидины, где R присоединен к одному из атомов азота в указанных N-гетероциклах или к атому углерода в указанных гетероциклах или в бензоле.

Если L содержит один из упомянутых выше остатков, то есть бензол или N-гетероцикл, то L предпочтительно представляет собой

-*N-гетероцикл-(CZ¹Z²)_m- или -*бензол-(CZ¹Z²)_m-,

где R присоединен к одному из атомов азота в указанном N-гетероцикле или к атому углерода в указанном бензоле; и

Z¹, Z² и m являются такими, как определено выше.

Предпочтительными примерами таких линкерных группировок являются:

,

где * означает присоединение R к указанной линкерной группировке, # означает присоединение Х/Х' к указанной линкерной группировке, и m равен 1 или 2.

Предпочтительно, если L присутствуют, то все L являются одинаковыми.

В соединениях формулы (I) X являются одинаковыми или разными, и Х означает хелатор. В предпочтительном воплощении соединений формулы (II) Х представляет собой X', который означает парамагнитный хелат, то есть хелатор X, образующий комплекс с парамагнитным ионом металла M. В данной области техники известны многочисленные хелаторы, которые образуют комплексы с парамагнитными ионами металла M. Предпочтительно, Х представляет собой циклический хелатор формулы (IV):

,

где

* означает присоединение к L, если L присутствует, или к ядру, если L отсутствует;

Е₁-Е₄ независимо друг от друга выбраны из Н, СН₂, СН₃, ОСН₃, CH₂OH, CH₂OCH₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CH₂OH, СООН, СООСН₃, СООСН₂СН₃, С(O)NH₂, С(O)N(СН₃)₂, С(O)N(СН₂СН₃)СН₃ или С(O)N(СН₂СН₃)₂;

G₁-G₄ независимо друг от друга выбраны из Н, СН₂, СН₃, ОСН₃, CH₂OH, CH₂OCH₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CH₂OH, СООН, СООСН₃, СООСН₂СН₃, C(O)NH₂, С(O)N(СН₃)₂, C(O)N(CH₂CH₃)CH₃ или С(O)N(СН₂СН₃)₂;

D₁-D₃ независимо друг от друга выбраны из Н, ОН, СН₃, СН₂СН₃, CH₂OH, CH₂OCH₃, ОСН₂СН₃, OCH₂CH₂OH или ОСН₂С₆Н₅; и

J₁-J₃ независимо друг от друга выбраны из СООН, Р(O)(ОН)₂, Р(O)(ОН)СН₃, Р(O)(ОН)СН₂СН₃, Р(O)(ОН)(СН₂)₃СН₃, P(O)(OH)Ph, P(O)(OH)CH₂Ph, Р(O)(ОН)ОСН₂СН₃, СН(ОН)СН₃, СН(ОН)CH₂OH, С(O)NH₂, С(O)NHCH₃, C(O)NH(CH₂)₂CH₃, ОН или Н.

Предпочтительные хелаторы Х представляют собой остатки диэтилентриаминопентауксусной кислоты (DTPA), N-[2-[бис(карбоксиметил)амино]-3-(4-этоксифенил)пропил]-N-[2-[бис(карбоксиметил)-амино]этил]-L-глицина (EOB-DTPA), N,N-бис[2-[бис(карбоксиметил)амино]-этил]-L-глутаминовой кислоты (DTPA-Glu), N,N-бис[2-[бис(карбоксиметил)амино]-этил]-L-лизина (DTPA-Lys), моно- или бис-амидных производных DTPA, например N,N-бис[2-[карбоксиметил[(метилкарбамоил)метил]амино]-этил]-глицина (DTPA-BMA), 4-карбокси-5,8,11-трис(карбоксиметил)-1-фенил-2-окса-5,8,11-триазатридекан-13-оевой кислоты (ВОРТА), DTPA ВОРТА, 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты (DO3A), 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), 10-(2-гидроксипропил)-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7-триуксусной кислоты (HPDO3A), 2-метил-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (МСТА), тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклодекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTMA), 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1(15), 11,13-триен-3,6,9-триуксусной кислоты (РСТА), РСТА12, цикло-РСТА12, N,N'-бис(2-аминоэтил)-1,2-этандиамина (ТЕТА), 1,4,7,10-тетраазациклотридекан-N,N',N'',N'''-тетрауксусной кислоты (TRITA), 1,12-дикарбонил,15-(4-изотиоцианатобензил)-1,4,7,10,13-пентаазациклогексадекан-N,N',N''-триуксусной кислоты (НЕТА), моно-(N-гидроксисукцинимидилового) эфира 1,4,7,10-тетраазациклододекан-N,N',N'',N'''-тетрауксусной кислоты (DOTA-NHS), N-гидрокисукцинимидного эфира N,N'-бис(2-аминоэтил)-1,2-этандиамина (TETA-NHS), [(2S,5S,8S,11S)-4,7,10-трис-карбоксиметил-2,5,8,11 -тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]уксусной кислоты (M4DOTA), [(2S,5S,8S,11S)-4,7-бис-карбоксиметил-2,5,8,11-тетраметил-1,4,7,10-тетраазацикло-додекан-1-ил]уксусной кислоты, (M4DO3A), (R)-2-[(2S,5S,8S,11S)-4,7,10-трис-((R)-1-карбоксиэтил)-2,5,8,11-тетраметил-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]пропионовой кислоты (M4DOTMA), 1-O-фосфонометил-1,4,7,1-O-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты (MPDO3A), гидроксибензил-этилендиамин-диуксусной кислоты (HBED) и N,N'-этиленбис-[2-(о-гидроксифенольного)глицина] (EHPG).

Так как хелатор присоединяется к остатку молекулы, представляющей соединения формулы (I) и (II), то в предыдущем абзаце выбран термин "остатки…"; таким образом, R следует рассматривать как остаток. Точкой присоединения Х к указанному остатку молекулы, представляющей соединения формулы (I) и (II), может быть любая подходящая точка, например функциональная группа, типа группы СООН в хелаторе, подобном DTPA, EDTA или DOTA, или аминогруппе в хелаторах, подобных DTPA-Lys, а также нефункциональная группа, подобная метиленовой группе в хелаторах, подобных DOTA.

Подходящие хелаторы Х и их синтезы описаны, например, в ЕР-А-071564, EP-A-448191, WO-A-02/48119, US 6399043, WO-A-01/51095, EP-A-203962, EP-A-292689, EP-A-425571, EP-A-230893, EP-A-405704, EP-A-290047, US 6123920, US-A-2002/0090342, US 6403055, WO-A-02/40060, US 6458337, US 6264914, US 6221334, WO-A-95/31444, US 5573752, US 5358704 и US-A-2002/0127181, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.

В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения Х выбран из остатков DOTA, DTPA, ВОРТА, DO3A, HPDO3A, МСТА, DOTMA, DTPA ВМА, M4DOTA, M4DO3A, РСТА, ТЕТА, TRITA, HETA, DPDP, EDTA или EDTP.

В особенно предпочтительном воплощении Х выбран из остатков DTPA, DOTA, ВОРТА, DO3A, HPDO3A, DOTMA, РСТА, DTPA ВМА, M4DOTA или M4DO3A.

Как изложено выше, в предпочтительном воплощении X, то есть X', хелатор Х образует комплекс, то есть парамагнитный хелат, с парамагнитным ионом металла М. Подходящий М представляет собой парамагнитный ион переходного металла или лантанидного металла, то есть металлов с атомными номерами 21-29, 42, 43, 44 или 57-71. Более предпочтительно, М представляет собой парамагнитный ион Mn, Fe, Co, Ni, Eu, Gd, Dy, Tm и Yb, особенно предпочтительно - парамагнитный ион Mn, Fe, Eu, Gd и Dy. Наиболее предпочтительно М выбран из Gd³⁺, Mn²⁺, Fe³⁺, Dy³⁺ и Eu³⁺, причем Gd³⁺ является самым предпочтительным парамагнитным ионом М.

При моделировании или имитации поведения соединений формулы (I) или (II) с помощью теоретических методов и вычислительных приемов (молекулярное моделирование), в предпочтительном воплощении эти соединения могут быть вписаны в сферу с диаметром от 2 до 3,5 нм, предпочтительно в сферу с диаметром от 2 до 2,5 нм, при использовании программного обеспечения для молекулярного моделирования, которое основано на ММ3 теоретических методах силового поля (например, программы Spartan), и эти соединения подвергаются моделированию в вакууме.

Предпочтительными соединениями формулы (I) и (II), где n равен 3, являются соединения формулы (V) и (VI), состоящие из ядра циануровой кислоты и групп -R-L-X, присоединенных к указанному ядру:

,

где R, L, X и X' такие, как определено выше, и все R, L, Х и X' являются одинаковыми.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (V) и (VI) R представляет собой остаток возможно замещенного ароматического или неароматического 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, такой как пиридинил, фенил, замещенный фенил, такой как бензил, этилбензил или циклогексил. В другом предпочтительном воплощении R выбран из остатка возможно замещенного бициклического или полициклического кольца, такого как нафтил или бензимидазолил. Возможными заместителями являются C₁-С₈-алкил, гидроксил, амино- или меркаптогруппы, или C₁-C₈-алкил, содержащий одну или более гидроксильных или аминогрупп, такой как CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂, и/или оксогруппу, такой как СН₂ОСН₃ или OC₂H₄OH.

В более предпочтительном воплощении R представляет собой остаток замещенного 6-членного ароматического кольца, например бензил, или, предпочтительно, остаток 6-членного ароматического кольца, содержащего метильную или этильную группу, такой как бензил или этилфенил.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (V) и (VI) L представляет собой линкерную группировку -CZ¹Z²-CO-N(R^b)-*,

где

* означает присоединение R к указанной линкерной группировке; и

Z¹, Z² и R^b имеют значение, указанное выше.

В предпочтительном воплощении Z¹ и Z² представляют собой водород, или Z¹ представляет собой водород, и Z² представляет собой метил, и R^b представляет собой Н, С₁-С₃-алкил, например метил, этил, н-пропил или изопропил, возможно замещенный одной или более гидроксильными или аминогруппами, например CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂ или C₂H₄NH₂.

В другом предпочтительном воплощении L представляет собой остаток N-гетероциклов, таких как имидазол, триазол, пиразинон, пиримидин и пиперидин, где R присоединен к одному из атомов азота в указанном N-гетероцикле.

В другом предпочтительном воплощении L представляет собой одну из следующих линкерных группировок:

,

где * означает присоединение R к указанной линкерной группировке, # означает присоединение Х/Х' к указанной линкерной группировке, и m равен 1 или 2.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (V) и (VI) Х выбран из остатков DOTA, DTPA, ВОРТА, DO3A, HPDO3A, МСТА, DOTMA, DTPA ВМА, M4DOTA, M4DO3A, РСТА, ТЕТА, TRITA, HETA, DPDP, EDTA или EDTP.

Более предпочтительно, Х выбран из остатков DTPA, DOTA, ВОРТА, DO3A, HPDO3A, DOTMA, РСТА, DTPA ВМА, M4DOTA или M4DO3A. В наиболее предпочтительном воплощении Х представляет собой хелатор формулы (IV).

В предпочтительном воплощении соединений формулы (VI) М выбран из Gd³⁺, Mn²⁺, Fe³⁺, Dy³⁺ и Eu³⁺, причем Gd³⁺ является наиболее предпочтительным парамагнитным ионом М.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (V) и (VI) все R являются одинаковыми, все L являются одинаковыми, все Х являются одинаковыми, и все X' являются одинаковыми.

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) и (II), где n равен 3, являются соединения формулы (VII) и (VIII), состоящие из фенильного ядра (замещенного, если Т не является водородом) и групп -R-L-X, присоединенных к указанному ядру:

,

где

R, L, X и X' такие, как определено выше; и

Т являются одинаковыми или разными, и Т означает единичный атом или небольшую группу.

Если Т представляет собой небольшую группу, то она предпочтительно представляет собой небольшую органическую группу, имеющую молекулярную массу менее 100 Da. В более предпочтительном воплощении Т выбран из C₁-С₃-алкила, например метила, этила, н-пропила или изопропила, возможно замещенного одной или более гидроксильными или аминогруппами, например CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂ или C₂H₄NH₂. Если Т представляет собой единичный атом, то он предпочтительно выбран из Н, F или Cl.

В другом предпочтительном воплощении все Т являются одинаковыми.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (VII) и (VIII) R представляет собой остаток возможно замещенного ароматического или неароматического 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, такой как пиридинил, фенила, замещенный фенил, такой как бензил, этилбензил или циклогексил. В другом предпочтительном воплощении R выбран из остатка возможно замещенного бициклического или полициклического кольца, такого как нафтил или бензимидазолил. Возможными заместителями являются C₁-C₈-алкил, гидроксил, амино- или меркаптогруппы, или C₁-C₈-алкил, содержащий одну или более гидроксильных или аминогрупп, такой как CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂, и/или оксогруппу, такой как CH₂OCH₃ или OC₂H₄OH.

В более предпочтительном воплощении R представляет собой остаток замещенного 6-членного ароматического кольца, например бензил, или остаток 6-членного ароматического кольца, содержащего метильную или этильную группу, такой как бензил или этилфенил.

В другом предпочтительном воплощении R присоединен к замещенному фенильному ядру посредством группировки формулы (IIIb):

,

где

R^b означает Н, C₁-C₈-алкил, возможно замещенный одной или более гидроксильными или аминогруппами, предпочтительно Н или C₁-С₃-алкил, например метил, этил, н-пропил или изопропил, более предпочтительно метил.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (VII) и (VIII) L представляет собой линкерную группировку

-CZ¹Z²-CO-N(R^b)-*,

где

* означает присоединение R к указанной линкерной группировке; и

Z¹, Z² и R^b имеют значение, указанное выше.

В предпочтительном воплощении Z¹ и Z² представляют собой водород, или Z¹ представляет собой водород, и Z² представляет собой метил, и R^b представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, например метил, этил, н-пропил или изопропил, возможно замещенный одной или более гидроксильными или аминогруппами, например, CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂ или C₂H₄NH₂.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (VII) и (VIII) Х выбран из остатков DOTA, DTPA, BOPTA, DO3A, HPDO3A, МСТА, DOTMA, DTPA ВМА, M4DOTA, M4DO3A, РСТА, ТЕТА, TRITA, HETA, DPDP, EDTA или EDTP.

Более предпочтительно, Х выбран из остатков DTPA, DOTA, BOPTA, DO3A, HPDO3A, DOTMA, РСТА, DTPA ВМА, M4DOTA или M4DO3A. В наиболее предпочтительном воплощении Х представляет собой хелатор формулы (IV).

В предпочтительном воплощении соединений формулы (VIII) М выбран из Gd³⁺, Mn²⁺, Fe³⁺, Dy³⁺ и Eu³⁺, причем Gd³⁺ является наиболее предпочтительным парамагнитным ионом М.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (VII) и (VIII) все Т являются одинаковыми, все R являются одинаковыми, все L являются одинаковыми, все Х являются одинаковыми, и все X' являются одинаковыми.

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) и (II), где n равен 3, являются соединения формулы (IX) и (X), состоящие из фенильного ядра и групп R-L-X, присоединенных к указанному фенильному ядру, где R представляет собой циклическую группировку, конденсированную с указанным фенильным ядром, а группы L-X присоединены к R по 1-му атому углерода или по 2-му атому углерода

,

где

Qa являются одинаковыми или разными, и Qa означает C(Rc)₂, CH₂S, S, SO, SO₂ или NRc, где Rc выбран из водорода или низшего алкила, предпочтительно С₁-С₃-алкила, например метила, этила, н-пропила или изопропила, возможно замещенного одним или более гидроксилами или группами, или возможно содержащего одну или более оксигруппы, например CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂OCH₃ или C₂H₄OCH₃;

L могут присутствовать или отсутствовать, и, если присутствуют, могут быть одинаковыми или разными, и L означает линкерную группировку; и

Х и X' являются такими, как определено выше.

В предпочтительном воплощении Qa являются одинаковыми, и Qa предпочтительно означает C(Rc)₂, где Rc предпочтительно выбран из водорода или низшего алкила, предпочтительно C₁-С₃-алкила, например метила, этила, н-пропила или изопропила, возможно замещенного одним или более гидроксилами или группами, или возможно содержащего одну или более оксигруппы, например CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂OCH₃ или C₂H₄OCH₃.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (IX) и (X) L представляет собой линкерную группировку -CZ¹Z²-CO-N(R^b)-*,

где

* означает присоединение ядра к указанной линкерной группировке; и

Z¹, Z² и R^b имеют значение, указанное выше.

В предпочтительном воплощении Z¹ и Z² представляют собой водород, или Z¹ представляет собой водород, и Z² представляет собой метил, и R^b представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, например метил, этил, н-пропил или изопропил, возможно замещенный одной или более гидроксильными или аминогруппами, например CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂ или C₂H₄NH₂.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (IX) и (X) Х выбран из остатков DOTA, DTPA, BOPTA, DO3A, HPDO3A, МСТА, DOTMA, DTPA ВМА, M4DOTA, M4DO3A, РСТА, ТЕТА, TRITA, HETA, DPDP, EDTA или EDTP.

Более предпочтительно Х выбран из остатков DTPA, DOTA, BOPTA, DO3A, HPDO3A, DOTMA, РСТА, DTPA ВМА, M4DOTA или M4DO3A. В наиболее предпочтительном воплощении Х представляет собой хелатор формулы (IV).

В предпочтительном воплощении соединений формулы (X) М выбран из Gd³⁺, Mn²⁺, Fe³⁺, Dy³⁺ и Eu³⁺, причем Gd³⁺ является наиболее предпочтительным парамагнитным ионом М.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (IX) и (X) все L являются одинаковыми, все Х являются одинаковыми, и все X' являются одинаковыми.

Другими предпочтительными соединениями формулы (I) и (II) являются соединения формулы (XI) и (XII), состоящие из ядра из атомов углерода, имеющие n бензольных остатков R, присоединенных к указанному ядру из атомов углерода, и n групп -L-X, присоединенных к R

,

где L, X, X' и n являются такими, как определено выше.

Если n равен 3, то четвертая валентность предпочтительно занята водородом или группой, выбранной из амино, гидроксила, C₁-С₃-алкила или галогена, более предпочтительно водорода или гидроксила.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (XI) и (XII) L представляет собой линкерную группировку

-CZ¹Z²-CO-N(R^b)-*,

где

* означает присоединение R к указанной линкерной группировке; и

Z¹, Z² и R^b имеют значение, указанное выше.

В предпочтительном воплощении Z¹ и Z² представляют собой водород, или Z¹ представляет собой водород, и Z² представляет собой метил, и R^b представляет собой Н, C₁-С₃-алкил, например метил, этил, н-пропил или изопропил, возможно замещенный одним или более гидроксильными или аминогруппами, например CH₂OH, C₂H₄OH, CH₂NH₂ или C₂H₄NH₂.

В предпочтительном воплощении соединений формулы (XI) и (XII) Х выбран из остатков DOTA, DTPA, ВОРТА, DO3A, HPDO3A, МСТА, DOTMA, DTPA ВМА, M4DOTA, M4DO3A, РСТА, ТЕТА, TRITA, HETA, DPDP, EDTA или EDTP.

Боле