Новые антагонисты рецепторов двойного действия (dara) в отношении рецепторов at1 и eta

Новые антагонисты рецепторов двойного действия (dara) в отношении рецепторов at1 и eta

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к новым соединениям и способам их получения. Указанные соединения являются антагонистами рецептора двойного действия (DARA) в отношении рецепторов ЕТА и АТ1. Изобретение также относится к комбинациям указанных новых соединений с ранее известными средствами. Изобретение также относится к применению указанных соединений и комбинаций для получения лекарственного средства для лечения артериальной гипертензии различных видов, уменьшения повреждения органов различного вида, лечения или профилактики диабетической нефропатии и лечения опосредуемых эндотелином и ангиотензином нарушений.

Артериальная гипертензия представляет собой все более распространяющееся состояние, имеющее большие медицинские и экономические последствия как для человека, так и для общества. Несмотря на наличие на рынке множества классов гипотензивных средств, более 40% пациентов, страдающих гипертензией, имеют кровяное давление, не поддающееся должному контролю, несмотря на лечение. Учитывая многофакторную природу сердечно-сосудистых заболеваний, включая артериальную гипертензию, одновременное нацеливание более чем на один физиологический механизм представляется вероятной стратегией для достижения лучших эффектов.

С открытием того факта, что ангиотензин (Ang-II) и его рецептор AT1 являются мишенью для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, возрос интерес к биологическому действию других вазоактивных пептидов. Сердечно-сосудистый гомеостаз включает перекрестный обмен между ренин-ангиотензивной и эндотелиновой системами, причем каждая система усиливает ответ другой. Таким образом, Ang-II стимулирует синтез мРНК препроэндотелина и высвобождение ЕТ-1. ЕТ-1 опосредует часть Ang-II-индуцированной избыточной пролиферации клеток, характерной для повреждения концевых органов. Предварительное лечение с помощью антагониста рецептора ЕТА снижает повышение кровяного давления, вызванное инфузией Ang-II.

Взаимодействие ренин-ангиотензивной и эндотелиновой систем, двух основных вазоактивных систем делает поэтому комбинированную мишень особенно привлекательной. Смешанный антагонист эндотелина-ангиотензина не только усиливает гипотензивный эффект блокады АТ1, но также снижает серьезность повреждения концевых органов, как показано на нескольких крысиных моделях артериальной гипертензии. Так, субэффективная доза антагониста рецептора АТ1 лозартана приводила к нормализации кровяного давления при использовании в комбинации с антагонистом ЕТА, и данная комбинация также уменьшала гипертрофию сердечной мышцы и увеличивала выживаемость по сравнению с лечением только лозартаном (Bohlender J. et a1, Hypertension 2000:35:992-7).

Причин для того, чтобы предпочесть использование антагониста рецептора двойного действия, а не фиксированной комбинации, несколько. Во-первых, с регулирующей точки зрения, каждое соединение в фиксированной комбинации должно быть задокументировано в монотерапии. После этого фиксированная комбинация должна быть задокументирована клинически в факториальном исследовании и в дополнительных исследованиях. Также с этими двумя препаратами в комбинации должны быть проведены токсикологические исследования. Напротив, антагонист рецептора двойного действия может быть задокументирован обычным для нового соединения способом.

Во-вторых, включение антагониста ЕТА в фиксированную комбинацию не представляется целесообразным, так как большинство антагонистов ЕТА оказывают токсикологическое действие. Во избежание неблагоприятных эффектов, свойственных блокаде ЕТА, новый антагонист рецептора двойного действия должен иметь более высокое сродство к АТ1, чем к ЕТА. Однако сродство к ЕТА не должно быть нулевым. Таким образом, новый антагонист рецептора двойного действия обладает активностью как в отношении рецепторов ЕТА, так и в отношении АТ1. Кроме того, во избежание блокады положительных действий, осуществляемых через рецептор ETB (сосудорасширение, натрийурез и клиренс ЕТ-1) и через рецепторы AT2 (сосудорасширение и анти-пролиферативные эффекты), новые соединения должны предпочтительно выборочно иметь мишенью только рецепторы ЕТА и АТ1.

Ранее было известно применение антагонистов эндотелина и антагонистов ангиотензина II, которые не являются двойными антагонистами АТ1 и ЕТА, для лечения артериальной гипертензии. Например, в WO98/49162 на имя Texas Biotechnology Corp. раскрыты гетероароматические сульфамиды в качестве антагонистов эндотелина. Аналогично, в ЕР 513979 А1 на имя Merck and Co., Inc. раскрыты антагонисты ангиотензина II, включающие замещенный тиофен или фуран.

Bristol-Myers Squibbs описаны несколько серий двойных рецепторов (Jae et al., Pyrrolidine-3-carboxylic acids as Endothelin antagonist. 5. Highly selective, potent and orally active ETA antagonist. J. Med. Chem. 2001, 44: 3978-3984; Tellew et al., Discovery of 4'-[(Imidazol-1-ил)methyl]biphenyl-2-sulphonamids as dual endothelin/angiotensin II receptor antagonists. Bio. & Med. Chem. Lett, 2003, 13: 1093-1096, US2002143024, WOOO/001389 and WO01/044239).

Однако соединения согласно настоящему изобретению не были ранее раскрыты. Кроме того, показано, что селективность соединений согласно настоящему изобретению обладает неожиданной селективностью для АТ1 по сравнению с ЕТА, т.e. отношение между сродством к АТ1 и ЕТА.

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы

где R3 имеет любую из формул

где R1 выбран из

где

R2, каждый независимо, означает водород, галоген, C₁-C₈алкил, галоген-C₁-C₈алкил, C₃-C₈циклоалкил, C₂-C₈алкенил, C₂-C₈алкинил, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, арилокси, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкокси, циано, гидроксил, гидрокси-C₁-C₈алкил, нитро, -(CH₂)_WNR18R19, где w равен 0, 1, 2 или 3, и R18 и R19 независимо означают водород, C₁-C₈алкил, арил, арил-C₁-C₈алкил, гетероарил, гетероарил-C₁-C₈алкил или могут вместе образовывать пяти- или шестичленную насыщенную или ненасыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую один-два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, и могут быть необязательно замещены C₁-C₈алкилом, гидроксилом или оксогруппой;

R4 означает пяти- или шестичленную моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую от одного до трех гетероатомов, выбранных из O, N и S, такую как пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил и пиридотиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: водородом, галогеном, циано, C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси, трифторметилом и -COR32;

R5 и R6 независимо означают водород, галоген, C₁-C₈алкил, -COOR13, -СО-NR18R19, циано и -NR18R19, или R5 и R6 могут вместе образовывать пяти- или шестичленное циклоалкильное, арильное кольцо или гетероарильную кольцевую структуру, имеющую один-два гетероатома, выбранных из O, N и S, которая может быть дополнительно замещена C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси или гидрокси; где R18 и R19 независимо выбраны из водорода, C₁-C₈алкила, арил-C₁-C₈алкила, гетероарил-C₁-C₈алкила, (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкила, или могут вместе образовывать пяти- или шестичленную насыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую один-два гетероатома, выбранных из O, N и S;

R7 и R8, каждый независимо, означает C₁-C₈алкил, гидрокси-C₁-C₈алкил, C₃-C₈циклоалкил, гидроксизамещенный C₃-C₈циклоалкил, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, гидроксизамещенный C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, или R7 и R8 вместе образуют циклобутильное, циклопентильное, циклогексильное, тетрагидрофуранильное или тетрагидропиранильное кольцо, которое может быть необязательно замещено одной или несколькими гидроксильными группами;

R9 независимо означает C₁-C₈алкил, гидрокси-C₁-C₈алкил, гидроксизамещенный галоген-C₁-C₈алкил, C₃-C₈циклоалкил, (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкил, арил-C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, гидроксизамещенный C₁-C₈алкокси, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, гидроксизамещенный C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкилкарбонил, арилкарбонил, карбокси, C₁-C₈алкоксикарбонил и гетероарил-C₁-C₈алкил;

R9a независимо означает C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, карбокси, C₁-C₈алкокси и -COOR13;

R10 означает водород, C₁-C₈алкил, (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкил или арил-C₁-C₈алкил;

R11 независимо означает C₁-C₈-алкил, C₁-C₈алкокси, арил-C₁-C₈алкил, гетероарил-C₁-C₈алкил и (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкил;

R12 означает водород, галоген, C₁-C₈алкил, -COOR17, C₁-C₈алкил-C₁-C₈тиоалкил, C₁-C₈алкокси или C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, нитро, NHR24;

R13 независимо означает водород, C₁-C₈алкил, арил и гетероарил;

R14 независимо означает водород, C₁-C₈алкил, арил, NHCOR13 и NR18R19, где R18, R19 независимо выбраны из водорода, C₁-C₈алкила, арил-C₁-C₈алкила или могут вместе необязательно образовывать пяти- или шестичленную насыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую один-два гетероатома, выбранных из O, N и S;

E означает простую связь, -(CH₂)- или -S-;

R17 означает водород, C₁-C₄алкил, необязательно замещенный арилом;

R21 означает

(a) C₁-C₈алкил, галоген-C₁-C₈алкил, арил-C₁-C₈алкил или гетероарил-C₁-C₈алкил,

(b) -(CH₂)NR18R19, где R18 и R19 независимо означают водород, C₁-C₈алкил, арил, гетероарил или могут вместе образовывать пяти- или шестичленную насыщенную или ненасыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую один-два гетероатома, выбранных из O, N и S,

(c) арил или

(d) гетероарил;

R22 означает

(a) -CO2R13, -CO₂-C₁-C₈алкил, -СО-NR18R19 или

(b) -(CH₂)NR18R19, где R18 и R19 независимо означают водород, C₁-C₈алкил, арил, гетероарил или могут вместе образовывать пяти- или шестичленную насыщенную или ненасыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую один-два гетероатома, выбранных из O, N и S;

R23 означает

(a) водород, C₁-C₈алкил, арил, C₁-C₈алкокси, галоген, гетероарил, гетероарил-C₁-C₈алкил, C₃-C₆циклоалкил, (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкил, -CH₂COOR13, -CH₂CONHR13 или трифторметил, где любой арильный и гетероарильный остатки необязательно замещены водородом, галогеном, C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси, циано, трифторметилом, нитро, амино, -NHSO₂-R13, -SO₂NHR13, -COOR13, - CONHR13, или

(b) -(CH₂)NR18R19, где R18 и R19 независимо означают водород, C₁-C₈алкил, арил, гетероарил или могут вместе образовывать пяти- или шестичленную насыщенную или ненасыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую один-два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, арил и гетероарил, необязательно замещенный водородом, галогеном, C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси, циано, трифторметилом, нитро, амино, -NHSO₂-R14, -SO₂NHR24, COOH, -COOR17 или -CONHR14;

R24 означает

C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, арил, гетероарил, арил-C₁-C₈алкил, гетероарил-C₁-C₈алкил, (C₃-C₈циклоциклоалкил)-C₁-C₈алкил и трифторметил, где любой арильный и гетероарильный остатки необязательно моно- или дизамещены галогеном, C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси, циано, трифторметилом, нитро, амино, -NHSO₂-R13, -SO₂NHR13, COOR13, -CONHR13, -(CH₂)NR18R19, где R18 и R19 независимо означают водород, C₁-C₈алкил или могут вместе образовывать пяти- или шестичленную насыщенную или ненасыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую один-два гетероатома, выбранных из O, N и S;

R25 независимо означает C₁-C₆алкил, (C₃-C₆циклоалкил)-C₁-C₈алкил;

R27 означает Н, арил, гетероарил, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, O-арил, O-гетероарил, S-арил, S-гетероарил или NR18R19, где R18 и R19 независимо выбраны из Н, C₁-C₈алкила, гетероарил-C₁-C₈алкила, (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкила или могут вместе образовывать пяти- или шестичленную насыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую один-два гетероатома, выбранных из O, N и S, которая может быть дополнительно замещена C₁-C₈алкилом, где арильный и гетероарильный остатки необязательно моно- или дизамещены галогеном, C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси, трифторметилом;

R28 и R28a, каждый независимо, означает водород, галоген, C₁-C₈алкил, гидрокси-C₁-C₈алкил, C₃-C₈циклоалкил, (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкил, арил, гетероарил, арил-C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкил-C₁-C₈тиоалкил, C₁-C₈алкокси, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил или R28 и R28a вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C₃-C₈циклоалкильное кольцо;

R29 означает

(a) -(CH₂)_w-COOR17,

(b) -(CH₂)_w-(C=O)NR18R19, где R18 и R19 независимо выбраны из Н, C₁-C₈алкила, арила, гетероарила, или R18 и R19 могут вместе образовывать пяти- или шестичленную насыщенную кольцевую структуру, содержащую один или два гетероатома, выбранных из O, N и S, где арильный или гетероарильный остатки могут быть моно- или дизамещены галогеном, C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси и трифторметилом или

(c) -(CH₂)_W-CH₂-OH, где w равен 0,1 или 2;

R30 и R30a, каждый независимо, означает водород, C₁-C₈алкокси или вместе образуют карбонил;

R31, каждый независимо, означает водород, галоген, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, циано, гидрокси, гидрокси-C₁-C₈алкил, C₂-C₈алкинил и галоген-C₁-C₈алкил;

R32 означает C₁-C₆алкил, C₃-C₆циклоалкил, арил и гетероарил; и

R33 означает C₁-C₈алкоксикарбонил;

включая его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, атропоизомеры, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, полиморфы и пролекарства.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, как определено выше, однако включая только его фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, как определено выше, где R3 имеет любую из формул

где R1 выбран из

где

R2, каждый независимо, означает водород, галоген, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкокси, гидроксил, гидрокси-C₁-C₈алкил, -(CH₂)_WNR18R19, где w равен 1, и R18 и R19 образуют пяти- или шестичленную насыщенную или ненасыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую от одного до двух гетероатомов, выбранных из кислорода, серы или азота, и может быть необязательно замещен C₁-C₈алкилом или оксогруппой;

R4 означает пяти- или шестичленную моно- или бициклическую кольцевую систему, имеющую один-три гетероатома, выбранных из O, N и S, такую как пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тетразолил и пиридотиазолил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими из следующих заместителей: водородом, галогеном, C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси,

R5 и R6 независимо означают водород, C₁-C₈алкил, или

R5 и R6 могут вместе образовывать пяти- или шестичленное циклоалкильное или арильное кольцо, которое может быть дополнительно замещено C₁-C₈алкилом;

R7 и R8 вместе образуют циклобутил, циклопентил или циклогексил;

R9 означает C₁-C₈алкил;

R9a независимо означает C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси-C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, карбокси и -COOR13;

R10 означает водород, C₁-C₈алкил или (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкил;

R11 независимо означает C₁-C₈-алкил, C₁-C₈алкокси, арил-C₁-C₈алкил, гетероарил-C₁-C₈алкил и (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкил;

R12 означает водород, C₁-C₈алкокси или -COOR17;

R13 означает водород, C₁-C₈алкил, арил или гетероарил;

E означает простую связь;

R17 означает водород;

R23 означает водород, C₁-C₈алкил, арил, C₁-C₈алкокси, галоген, гетероарил, гетероарил-C₁-C₈алкил, C₃-C₆циклоалкил или трифторметил, где любой арильный и гетероарильный остатки необязательно замещены водородом, галогеном, C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси, трифторметилом;

R24 означает C₁-C₈алкил, арил, гетероарил, арил-C₁-C₈алкил, гетероарил-C₁-C₈алкил, (C₃-C₈циклоалкил)-C₁-C₈алкил и трифторметил, где любой арильный и гетероарильный остатки необязательно моно- или дизамещены галогеном, C₁-C₈алкилом, C₁-C₈алкокси или трифторметилом;

R25 означает C₁-C₆алкил, и

R27 означает Н, арил, гетероарил, C₁-C₈алкил, C₁-C₈алкокси, O-арил, О-гетероарил, S-арил или NR18R19, где R18 и R19 образуют пяти- или шестичленную насыщенную кольцевую структуру, необязательно содержащую один-два гетероатома, выбранных из O, N и S, которая может быть дополнительно замещена C₁-C₈алкилом;

R28 и R28a, каждый независимо, означает водород, галоген или C₁-C₈алкил;

R29 означает -COOH;

R30 и R30a вместе образуют карбонил;

R31 означает галоген и

R33 означает C₁-C₈алкоксикарбонил.

Конкретные примеры соединений приведены в примерах 1-104.

Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, как определено выше, включающий по меньшей мере одну из следующих стадий:

a) взаимодействие тиофена с сульфурилгалогенидом с получением тиенилсульфурилгалогенида,

b) взаимодействие тиенилсульфурилгалогенида с первичным амином с получением сульфонамида,

c) N-защиту сульфонамида с получением N-защищенного сульфонамида,

d) литиирование галогенированного тиофена с получением литиированного тиофена,

e) сочетание литиированного тиофена с галогензамещенным сложным алкиловым эфиром ароматической карбоновой кислоты или ароматическим альдегидом с получением арилтиенилового сложного эфира или альдегида,

f) восстановление арилтиенилового сложного эфира или альдегида с получением арилтиенилового спирта,

g) преобразование гидроксильной группы арилтиенилового спирта в арилтиенильное производное, имеющее уходящую группу,

h) взаимодействие арилтиенильного производного, имеющего уходящую группу, с нуклеофилом, и

i) удаление защитной группы N-защищенного сульфонамида.

Другим объектом настоящего изобретения является комбинация, включающая соединение, как определено выше, и по меньшей мере один из бета-блокаторов, антагонистов кальция, диуретиков, ингибиторов АСЕ, ингибиторов ренина, антагонистов ангиотензина II, ингибиторов вазопептидаз, антагонистов рецептора минералокортикоидов, гипотензивных средств и антидиабетических средств.

Другим объектом настоящего изобретения является комбинация, включающая соединение, как определено выше, и по меньшей мере один из бета-блокаторов, антагонистов кальция, диуретиков, ингибиторов АСЕ, ингибиторов ренина, антагонистов ангиотензина II, ингибиторов вазопептидаз, антагонистов рецептора минералокортикоидов, гипотензивных средств, антидиабетических средств, фибринолитических средств, антитромботических средств и липидпонижающих средств.

Другим объектом является фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как определено выше, в смеси с фармацевтическим адъювантом, разбавителем или носителем.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию, как определено выше, в смеси с фармацевтическим адъювантом, разбавителем или носителем.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как определено выше, для получения лекарственного средства для лечения артериальной гипертензии различных видов, уменьшения повреждения органа различных видов, лечения или профилактики кардиомиопатии различного происхождения, диабетической васкулопатии и ее осложнений, лечения нарушений, опосредуемых эндотелином и ангиотензином, включающих, но не ограничивающихся ими, сосудистые воспалительные состояния, включая атеросклероз, и лечения рака предстательной железы.

Другим объектом настоящего изобретения является применение комбинации, как определено выше, для получения лекарственного средства для лечения артериальной гипертензии различных видов, уменьшения повреждения органа различных видов, лечения или профилактики кардиомиопатии различного происхождения, диабетической васкулопатии и ее осложнений, лечения нарушений, опосредуемых эндотелином и ангиотензином, включающих, но не ограничивающихся ими, сосудистые воспалительные состояния, включая атеросклероз, и лечения рака предстательной железы.

Другим объектом настоящего изобретения является применение антагониста рецептора двойного действия рецепторов АТ1 и ЕТА, имеющих более высокое сродство к АТ1, чем к ЕТА, для получения лекарственного средства для лечения артериальной гипертензии различных видов, уменьшения повреждения органа различных видов, лечения или профилактики кардиомиопатии различного происхождения, диабетической васкулопатии и ее осложнений, лечения нарушений, опосредуемых эндотелином и ангиотензином, включающих, но не ограничивающихся ими, сосудистые воспалительные состояния, включая атеросклероз, и лечения рака предстательной железы.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения артериальной гипертензии различных видов, уменьшения повреждения органа различных видов, лечения или профилактики кардиомиопатии различного происхождения, диабетической васкулопатии и ее осложнений, лечения нарушений, опосредуемых эндотелином и ангиотензином, включающих, но не ограничивающихся ими, сосудистые воспалительные состояния, включая атеросклероз, и лечения рака предстательной железы, путем введения млекопитающему соединения, как определено выше.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения артериальной гипертензии различных видов, уменьшения повреждения органа различных видов, лечения или профилактики кардиомиопатии различного происхождения, диабетической васкулопатии и ее осложнений, лечения нарушений, опосредуемых эндотелином и ангиотензином, включающих, но не ограничивающихся ими, сосудистые воспалительные состояния, включая атеросклероз, и лечения рака предстательной железы путем введения млекопитающему комбинации, как определено выше.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения артериальной гипертензии различных видов, уменьшения повреждения органа различных видов, лечения или профилактики кардиомиопатии различного происхождения, диабетической васкулопатии и ее осложнений, лечения нарушений, опосредуемых эндотелином и ангиотензином, включающих, но не ограничивающихся ими, сосудистые воспалительные состояния, включая атеросклероз, и лечения рака предстательной железы, путем введения млекопитающему антагониста рецептора двойного действия рецепторов АТ1 и ЕТА, имеющих более высокое сродство к АТ1, чем к ЕТА.

Определения

Как использовано в данном описании, термин "C₁-C₈алкил" означает прямую или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Примеры указанного C₁-C₈алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, а также пентил, гексил, гептил и октил с прямой или разветвленной цепью. Для частей группы "C₁-C₈алкил" рассматриваются такие подгруппы, как C₁-C₇алкил, C₁-C₆алкил, C₂-C₈алкил, C₂-C₇алкил, C₂-C₆алкил, C₃-C₅алкил, C₄-C₆алкил, C₅-C₇алкил и т.д.

Как использовано в данном описании, термин "C₁-C₈алкокси" означает прямую или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода. Примеры указанного C₁-C₈алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, а также пентокси, гексокси, гептокси и октокси с прямой или разветвленной цепью. Для частей группы "C₁-C₈алкокси" рассматриваются такие подгруппы, как C₁-C₇алкокси, C₁-C₆алкокси, C₂-C₈алкокси, C₂-C₇алкокси, C₂-C₆алкокси, C₃-C₅алкокси, C₄-C₆алкокси, C₅-C₇алкокси и т.д.

Как использовано в данном описании, термин "C₂-C₈алкенил" означает прямую или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода. Примеры указанного C₂-C₈алкенила включают винил, 1-пропенил, 2-пропенил, н-бутенил, изобутенил, втор-бутенил, а также пентенил, гексенил, гептенил и октенил с прямой или разветвленной цепью. Для частей группы "C₂-C₈алкенил" рассматриваются такие подгруппы, как C₂-C₇алкенил, C₂-C₆алкенил, C₃-C₈алкенил, C₃-C₇алкенил, C₃-C₆алкенил, C₃-C₅алкенил, C₄-C₆алкенил, C₅-C₇алкенил и т.д.

Как использовано в данном описании, термин "C₂-C₈алкинил" означает прямую или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 8 атомов углерода. Примеры указанного C₂-C₈алкинила включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, а также пентинил, гексинил, гептинил и октинил с прямой или разветвленной цепью. Для частей группы "C₂-C₈алкинил" рассматриваются такие подгруппы, как C₂-C₇алкинил, C₂-C₆алкинил, C₂-C₈алкинил, C₃-C₇алкинил, C₃-C₆алкинил, C₃-C₅алкинил, C₄-C₆алкинил, C₅-C₇алкинил и т.д.

Как использовано в данном описании, термин "C₃-C₈циклоалкил" означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Примеры указанного C₃-C₈циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Для частей группы "C₃-C₈циклоалкил" рассматриваются такие подгруппы, как C₃-C₇циклоалкил, C₃-C₆циклоалкил, C₃-C₅циклоалкил, C₄-C₆циклоалкил, C₅-C₇циклоалкил и т.д.

Как использовано в данном описании, термин "C₃-C₈циклоалкокси" означает циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, связанную с экзоциклическим атомом кислорода. Примеры указанного C₃-C₈циклоалкокси включают циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси, циклогексокси, циклогептокси и циклооктокси. Для частей группы "C₃-C₈циклоалкокси" рассматриваются такие подгруппы, как C₃-C₇циклоалкокси, C₃-C₆циклоалкокси, C₃-C₅циклоалкокси, C₄-C₆циклоалкокси, C₅-C₇циклоалкокси и т.д.

Как использовано в данном описании, термин "C₃-C₈циклоалкенил" означает циклическую алкенильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода. Примеры указанного C₃-C₈циклоалкенила включают 1-циклопропенил, 2-циклопропенил, 1-циклобутенил, 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 1-циклогептенил и 1-циклооктенил. Для частей группы "C₃-C₈циклоалкенил" рассматриваются такие подгруппы, как C₃-C₇циклоалкенил, C₃-C₆циклоалкенил, C₃-C₅циклоалкенил, C₄-C₆циклоалкенил, C₅-C₇циклоалкенил и т.д.

Как использовано в данном описании, термин "арил" означает моно- или бициклические ароматические кольцевые системы, такие как фенил, нафтил, необязательно, монозамещенный или дизамещенный группами, выбранными из водорода, галогена, C₁-C₈алкила, C₁-C₈алкокси, циано и трифторметила.

Как использовано в данном описании, термин "гетероарил" означает пяти- или шестичленные моно- или бициклические кольцевые системы, содержащие один-три гетероатома, выбранных из O, N и S. Примерами гетероарила являются фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил и пиридотиазолил.

Как использовано в данном описании, термин "гетероцикл" означает пяти- или шестичленные моно- или бициклические кольцевые насыщенные или частично насыщенные системы, содержащие один-три гетероатома, выбранных из O, N и S. Примерами гетероарила являются тетрагидрофурил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротиенил и имидазолидинил.

Как использовано в данном описании, термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Термин "пергалоген" означает группу, к которой присоединено максимально возможное число атомов галогена.

Как использовано в данном описании, когда две или более групп используются в соединении друг с другом, это означает, что каждая группа замещена непосредственно предыдущей группой. Например, C₁-C₈алкоксикарбонил означает карбонильную группу, замещенную C₁-C₈алкоксигруппой. Аналогично, гетероарил-C₁-C₈алкил означает C₁-C₈алкильную группу, замещенную гетероарильной группой.

Как использовано в данном описании, термин "предупреждение" или "профилактика" имеет свое обычное значение и таким образом означает предотвращение или облегчение серьезных последствий заболевания или побочного эффекта за счет раннего обнаружения.

Как использовано в данном описании, термин "млекопитающее" означает человека или животное, такое как обезьяны, приматы, собаки, кошки, лошади, коровы и т.д.

Как использовано в данном описании, отдельные энантиомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров входят в объем изобретения, если такие изомеры существуют. Следует понимать, что все возможные диастереомерные формы (чистые энантиомеры, рацемические смеси и неравные смеси двух энантиомеров), таутомеры и атропоизомеры входят в объем изобретения.

Как использовано в данном описании, термин "атропоизомеры" относится к оптическим изомерам, которые могут быть разделены только потому, что вращение относительно простых связей предотвращено или значительно замедлено, как это часто встречается в случаях пространственно ограниченного вращения в биарильных системах.

Как использовано в данном описании, термин "полиморфы" относится к соединениям, имеющим такую же химическую формулу, тот же самый тип соли и имеющим такую же форму гидрата/сольвата, но имеющим разные кристаллографические свойства.

Как использовано в данном описании, термин "гидраты" относится к соединению, к молекуле которого присоединено некоторое число молекул воды.

Как использовано в данном описании, термин "сольваты" относится к соединению, к молекуле которого присоединено некоторое число молекул растворителя.

Настоящее изобретение также охватывает пролекарства соединений по изобретению, т.е. вторичные соединения, которые превращаются в первичные соединения in vivo.

In vivo расщепляющиеся сложные эфиры представляют собой только один тип пролекарств родительской молекулы. Гидролизуемый (или расщепляющийся) in vivo сложный эфир соединения согласно настоящему изобретению, которое содержит карбоксильную группу, например фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животных с образованием родительской кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбокси включают C₁-C₈алкоксиметиловые сложные эфиры, например метоксиметиловый, C₁-C₈алканолоксиметиловый сложный эфир, например пивалоилоксиметил; сложные фталидиловые эфиры; C₃-C₈циклоалкоксикарбонилокси-C₁-C₈алкиловые сложные эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтил; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые сложные эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметил; и C₁-C₈алкоксикарбонилоксиэтиловые сложные эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиметил; и могут быть образованы по любой карбоксильной группе в соединениях согласно настоящему изобретению.

Как использовано в данном описании, термин "фармацевтически приемлемые соли" включает аддитивные соли кислот и аддитивные соли оснований. Такие соли могут быть образованы обычными средствами, например реакцией свободной кислоты или свободного основания соединения по изобретению с одним или несколькими эквивалентами подходящей кислоты или основания, необязательно в растворителе или в среде, в которой соль является нерастворимой, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с использованием стандартных методик (например, в вакууме или сушкой сублимацией). Соли также могут быть получены обменом противоиона соединения по изобретению в виде соли с другим противоионом с использованием подходящей ионообменной смолы.

Подходящие кислоты являются нетоксичными и включают, например, но не ограничиваются ими, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту и винную кислоту. Подходящие основания являются нетоксичными и включают, например, но не ограничиваются ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин и триэтиламин.

В контексте настоящего описания термин "лечение" также включает "профилактику", если нет конкретного указания обратного. Термин "лечение" в рамках контекста настоящего изобретения также охватывает введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению для того, чтобы смягчить или уже имеющееся болезненное состояние, острое или хроническое, или рецидивирующее состояние. Это определение также охватывает профилактическую терапию для профилактики рецидивирующего состояния и постоянную терапию для хронических нарушений.

Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться в виде обычной фармацевтической композиции любым путем, включая пероральный, внутримышечный, подкожный, местный, внутриносовой, внутрибрюшинный, внутриторакальное, внутривенное, эпидуральное, внутриоболочковое, интрацеребровентрикулярное и путем инъекции в сустав.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения путь введения может быть пероральным, внутривенным или внутримышечным.

Доза будет зависеть от пути введения, серьезности заболевания, возраста и массы тела пациента и других факторов, которые обычно рассматривает лечащий врач, определяя индивидуальный режим и уровень доз, наиболее подходящий для конкретного пациента.

Для получения фармацевтических композиций соединений согласно настоящему изобретению инертные фармацевтически приемлемые носители могут быть твердыми или жидкими. Твердые формы включают порошки, таблетки, диспергируемые гранулы, капсулы, облатки и суппозитории.

Твердым носителем может быть одно или несколько веществ, которые могут также действовать как растворители, ароматизирующие вещества, солюбилизаторы, лубриканты, суспендирующие агенты, связующие или дезинтеграторы таблеток; он может также представлять собой инкапсулирующий материал.

В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко измельченным сое