Аналоги ноцицептина

Аналоги ноцицептина

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Предпосылки изобретения

Хроническая боль является основной причиной, которая вызывает бессилие и причиняет сильные страдания. Успешное лечение резкой и хронической боли является первичной целью врача, с применением в качестве предпочтительных лекарственных средств опиоидных анальгезирующих средств.

До недавнего времени было очевидно существование в центральной нервной системе (ЦНС) трех основных классов опиоидных рецепторов, при этом каждый класс имеет подтипы рецепторов. Данные классы рецепторов были обозначены как µ, δ и κ. Поскольку опиаты имеют высокую аффинность в отношении указанных рецепторов, при этом не являясь эндогенными для организма, было проведено последующее исследование с целью идентификации и выделения эндогенных лигандов для данных рецепторов. Указанные лиганды идентифицировали как энкефалины, эндорфины и динорфины.

Проведенные в последнее время эксперименты привели к идентификации кДНК, кодирующей рецептор, подобный опиоидному рецептору, (ORL1), с высокой степенью гомологии с известными классами рецепторов. Этот новый обнаруженный рецептор был классифицирован как опиоидный рецептор только на основании его структуры, так как рецептор не проявлял фармакологической гомологии. Изначально было показано, что неселективные лиганды, имеющие высокую аффинность в отношении µ, δ и κ рецепторов, обладают низкой аффинностью в отношении ORL1. Данная характеристика наряду с тем фактом, что эндогенный лиганд еще не был открыт, привела к термину «орфановый рецептор».

Последующее исследование привело к выделению и установлению структуры эндогенного лиганда рецептора ORL1. Данный лиганд представляет собой пептид из семнадцати аминокислот, структурно схожий с членами опиоидного пептидного семейства.

Открытие рецептора ORL1 предоставляет возможность открытия новых соединений для разработки лекарственных средств, которые можно вводить для контролирования боли или других синдромов, смодулированных данным рецептором.

Все документы, цитированные в данном описании, включены во всей их полноте посредством ссылки для всех целей.

Цели и краткое изложение изобретения

Соответственно, целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является предоставление новых соединений, которые проявляют аффинность в отношении рецептора ORL1.

Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение новых соединений, которые проявляют аффинность в отношении рецептора ORL1 и одного или нескольких из рецепторов µ, δ или κ.

Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение новых соединений для лечения пациента, страдающего от хронической или острой боли, путем введения соединения, имеющего аффинность в отношении рецептора ORL1.

Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение новых соединений, обладающих агонистической активностью в отношении µ, δ и κ рецепторов, которая является большей, чем у имеющихся в настоящее время соединений, например морфина.

Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение способов лечения хронической или острой боли путем введения соединений, обладающих агонистической активностью в отношении µ, δ и κ рецепторов, которая является большей, чем у имеющихся в настоящее время соединений.

Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение способов лечения хронической или острой боли путем введения неопиоидных соединений, обладающих агонистической активностью в отношении µ, δ и κ рецепторов и вызывающих меньше побочных эффектов, чем имеющиеся в настоящее время соединения.

Целью некоторых вариантов воплощения данного изобретения является обеспечение соединений, полезных в качестве анальгезирующих средств, противовоспалительных средств, диуретиков, анестетиков и нейрозащитных средств, антигипертензивных средств, успокоительных средств; средств для регулирования аппетита; регуляторов слуха; средств от кашля, противоастматических средств, модуляторов двигательной активности, модуляторов познавательной способности и памяти, регуляторов высвобождения нейротрансмиттеров и гормонального высвобождения, модуляторов функции почек, антидепрессантов, средств для лечения потери памяти в результате болезни Альцгеймера или других деменций, средств против эпилепсии, противосудорожных средств, средств для лечения алкогольной и наркотической абститенции, средств для регулирования водного баланса, средств для регулирования выделения натрия и средств для регулирования нарушений артериального кровяного давления и способов для введения указанных соединений.

Соединения данного изобретения полезны для модулирования фармакодинамического ответа от одного или более опиоидных рецепторов (ORL1, µ, δ и κ) центральной и/или периферической нервной системы. Ответ можно отнести за счет соединения, стимулирующего (агонист) или ингибирующего (антагонист) один или более рецепторов. Некоторые соединения могут стимулировать один рецептор (например, µ агонист) и ингибировать другой рецептор (например, ORL1 антагонист).

Другие цели и преимущества данного изобретения станут понятны из следующего подробного описания изобретения. Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (I):

(I)

где

D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;

n представляет целое число от 0 до 3;

A, B и Q представляют, независимо, водород, C_1-10алкил, C_3-12циклоалкил, C_1-10алкокси, C_3-12циклоалкокси, -CH₂OH, -NHSO₂, гидроксиC_1-10алкил-, аминокарбонил-, C_1-4алкиламинокарбонил-, диC_1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC_1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C_2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C_3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C_1-5;

Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C_1-6алкилена, -NH-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, в которой атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила, C_2-10алкенила, амино, C_1-10алкиламино-, C_3-12циклоалкиламино-, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано, цианоC_1-10алкила-, цианоC_3-10циклоалкила-, NH₂SO₂-, NH₂SO₂C_1-4алкила-, NH₂SOC_1-4алкила-, аминокарбонила-, C_1-4алкиламинокарбонила-, диC_1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C_3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы, и спиро-кольцевой системы формулы (V):

(V)

где X₁ и X₂ независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH₂; и в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C_1-10алкиламино-, C_3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R₁ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, цианоC_1-10алкила-, -C_1-5(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, 5-членного гетероарилC_0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила-, C_1-10алкокси- и циано; и где указанные C_3-12циклоалкил, C_3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система или спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и циано;

W₁ представляет водород, C_1-10алкил, C_3-12циклоалкил, C_1-10алкокси, C_3-12циклоалкокси, -CH₂OH, амино, C_1-4алкиламино-, диC_1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;

V₁ представляет H, C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, бензил или фенил;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие следующую общую формулу (IA):

(IA)

где

n представляет целое число от 0 до 3;

Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН₂-, -NH-, -CH₂O-, -СН₂СН₂-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH= и -HC=CH-, в которой атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкоксигруппой;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила, C_2-10алкенила, амино, C_1-10алкиламино, C_3-12циклоалкиламино, бензила, C_3-12циклоалкенила, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):

(V)

где X₁ и X₂ независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH₂;

в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;

в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;

в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C_1-10алкиламино, C_3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и циано;

в которой указанные C_3-12циклоалкил, C_3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) R₁ алкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) R₁ циклоалкил представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая кольцевая система R₁ представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическая кольцевая система R₁ представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и трициклическая кольцевая система R₁ представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R₁ представляет фенил или бензил.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическое ароматическое кольцо R₁ представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) бициклическое ароматическое кольцо R₁ представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) Z представляет связь, метил или этил.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH₂-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH₂-группы Z.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (I) или (IA) n равно 0.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) или (IA) X₁ и X₂ оба представляют O.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR₁ представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR₁ представляет -CH₂COOV₁, тетразолилметил-, цианометил-, NH₂SO₂метил-, NH₂SOметил-, аминокарбонилметил-, C_1-4алкиламинокарбонилметил- или диC_1-4алкиламинокарбонилметил-.

В некоторых вариантах воплощения формулы (I) ZR₁ представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV₁, тетразолилC_0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C_1-4алкиламинокарбонилом- или диC_1-4-алкиламинокарбонилом-.

Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (II):

(II)

где

пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;

R представляет водород, C_1-10алкил, C_3-12циклоалкил, C_3-12циклоалкилC_1-4алкил-, C_1-10алкокси, C_3-12циклоалкокси-, C_1-10алкенил, C_1-10алкилиден, оксо, C_1-10алкил, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12циклоалкилC_1-4алкил-, замещенный 1-3 галогенами, C_1-10алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, -CH₂OH, -SO₂N(V₁)₂, гидроксиC_1-10алкил-, гидроксиC_3-10циклоалкил-, цианоC_1-10алкил-, цианоC_3-10циклоалкил-, -CON(V₁)₂, NH₂SO₂C_1-4алкил-, NH₂SOC_1-4алкил-, сульфониламиноC_1-10алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилC_1-4алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклилC_1-4алкил-, 6-членный гетероарилC_1-4алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный арилC_1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклилC_1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероарилC_1-4алкил-, -C_1-5(=O)W₁, -C_1-5(=NH)W₁, -C_1-5NHC(=O)W_l, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, где W₁ представляет водород, C_1-10алкил, C_3-12циклоалкил, C_1-10алкокси, C_3-12циклоалкокси, -CH₂OH, амино, C_1-4алкиламино-, диC_1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;

где каждый V₁ независимо выбран из Н, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, бензила и фенила;

n представляет целое число от 0 до 3;

D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;

A, B и Q представляют, независимо, водород, C_1-10алкил, C_3-12циклоалкил, C_1-10алкокси, C_3-12циклоалкокси, C_1-10алкенил, C_1-10алкилиден, оксо, -CH₂OH, -NHSO₂, гидроксиC_1-10алкил-, аминокарбонил-, C_1-4алкиламинокарбонил-, диC_1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC_1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C_2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C_3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C_1-5;

Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C_1-6алкилена, -NH-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, в которой атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила, C_2-10алкенила, амино, C_1-10алкиламино-, C_3-12циклоалкиламино-, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано, цианоC_1-10алкила-, цианоC_3-10циклоалкила-, NH₂SO₂-, NH₂SO₂C_1-4алкила-, NH₂SOC_1-4алкила-, аминокарбонила-, C_1-4алкиламинокарбонила-, диC_1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C_3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):

(V)

где X₁ и X₂ независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH₂; и в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C_1-10алкиламино-, C_3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R₁ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, цианоC_1-10алкила-, -C_1-5(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, 5-членного гетероарилC_0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила-, C_1-10алкокси- и циано; и в которой указанные C_3-12циклоалкил, C_3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система или спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IIA):

(IIA)

где

пунктирная линия представляет необязательную двойную связь;

Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН₂-, -NH-, -CH₂O-, -СН₂СН₂-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH= и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси или алкоксигруппой;

R и Q являются одинаковыми или различными и каждый выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкенила, C_1-10алкилидена, C_3-12циклоалкила, C_1-10алкокси и оксо;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила, C_2-10алкенила, амино, C_1-10алкиламино-, C_3-12циклоалкиламино-, бензила, C_3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, бициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):

(V)

в которой X₁ и X₂ независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH₂;

в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;

в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;

в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C_1-10алкиламино, C_3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и циано;

в которой указанные C_3-12циклоалкил, C_3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила и галогена, при этом указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;

и их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения Q в формулах (II) или (IIA) представляет водород или метил.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения R в формулах (II) или (IIA) представляет водород, метил, этил или этилиден.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R₁ алкил представляет метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R₁ циклоалкил представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (II A) R₁ бициклическая кольцевая система представляет собой нафтил. В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R₁ бициклическая кольцевая система представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и R₁ трициклическая кольцевая система представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R₁ представляет фенил или бензил.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R₁ бициклическое ароматическое кольцо представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) R₁ бициклическое ароматическое кольцо представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.

В некоторых вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) Z представляет связь, метил или этил.

В некоторых вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) группа Z является максимально замещенной, так что на основной Z группе отсутствует какое-либо водородное замещение. Например, если основная группа Z представляет -CH₂-, при замещении двумя метильными группами удаляются водороды основной -CH₂-группы Z.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) n равно 0.

В некоторых вариантах воплощения формулы (II) или (IIA) X₁ и X₂ оба представляют O.

В других предпочтительных вариантах воплощения пунктирная линия представляет двойную связь.

В некоторых вариантах воплощения формулы (II) R представляет -CH₂C(=O)NH₂, -C(NH)NH₂, пиридилметил, циклопентил, циклогексил, фуранилметил, -C(=O)CH₃, -CH₂CH₂NHC(=О)CH₃, -SО₂CH₃, CH₂CH₂NHSО₂CH₃, фуранилкарбонил-, метилпирролилкарбонил-, диазолкарбонил-, азолметил-, трифторэтил-, гидроксиэтил-, цианометил-, оксооксазолметил- или диазолметил-.

В некоторых вариантах воплощения формулы (II) ZR₁ представляет циклогексилэтил-, циклогексилметил-, циклопентилметил-, диметилциклогексилметил-, фенилэтил-, пирролилтрифторэтил-, тиенилтрифторэтил-, пиридилэтил-, циклопентил-, циклогексил-, метоксициклогексил-, тетрагидропиранил-, пропилпиперидинил-, индолилметил-, пиразолилпентил-, тиазолилэтил-, фенилтрифторэтил-, гидроксигексил-, метоксигексил-, изопропоксибутил-, гексил- или оксоканилпропил-.

В некоторых вариантах воплощения формулы (II) по меньшей мере один из ZR₁ и R представляет -CH₂COOV₁, тетразолилметил-, цианометил-, NH₂SO₂метил-, NH₂SOметил-, аминокарбонилметил-, C_1-4алкиламинокарбонилметил- или диC_1-4алкиламинокарбонилметил-.

В некоторых вариантах воплощения формулы (II) ZR₁ представляет 3,3-дифенилпропил, необязательно замещенный при 3 атоме углерода пропила группой -COOV₁, тетразолилC_0-4алкилом-, циано-, аминокарбонилом-, C_1-4алкиламинокарбонилом- или диC_1-4алкиламинокарбонилом-.

Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (III):

(III)

где R представляет водород, C_1-10алкил, C_3-12циклоалкил, C_3-12циклоалкилC_1-4алкил-, C_1-10алкокси, C_3-12циклоалкокси-, C_1-10алкил, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12циклоалкил, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12циклоалкилC_1-4алкил-, замещенный 1-3 галогенами, C_1-10алкокси, замещенный 1-3 галогенами, C_3-12циклоалкокси-, замещенный 1-3 галогенами, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, -CH₂OH, -SO₂N(V₁)₂, гидроксиC_1-10алкил-, гидроксиC_3-10циклоалкил-, цианоC_1-10алкил-, цианоC_3-10циклоалкил-, -CON(V₁)₂, NH₂SO₂C_1-4алкил-, NH₂SOC_1-4алкил-, сульфониламиноC_1-10алкил-, диаминоалкил-, -сульфонилC_1-4алкил, 6-членное гетероциклическое кольцо, 6-членное гетероароматическое кольцо, 6-членный гетероциклилC_1-4алкил-, 6-членный гетероарилC_1-4алкил-, 6-членное ароматическое кольцо, 6-членный арилC_1-4алкил-, 5-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное оксо или тио, 5-членное гетероароматическое кольцо, 5-членный гетероциклилC_1-4алкил-, необязательно замещенный оксо или тио, 5-членный гетероарилC_1-4алкил-, -C_1-5(=O)W₁, -C_1-5(=NH)W₁, -C_1-5NHC(=O)W_l, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, где W₁ представляет водород, C_1-10алкил, C_3-12циклоалкил, C_1-10алкокси, C_3-12циклоалкокси, -CH₂OH, амино, C_1-4алкиламино-, диC_1-4алкиламино- или 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное 1-3 низшими алкилами;

где каждый V₁ независимо выбран из Н, C_1-6алкила, C_3-6циклоалкила, бензила и фенила;

n представляет целое число от 0 до 3;

D представляет 5-8-членную циклоалкильную, 5-8-членную гетероциклическую или 6-членную ароматическую или гетероароматическую группу;

Z выбран из группы, состоящей из связи, прямого или разветвленного C_1-6алкилена, -NH-, -CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH=, -О- и -HC=CH-, где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены одной или несколькими группами низший алкил, гидрокси, галоген или алкокси; или Z представляет систему циклоалкиламино формулы(VI):

(VI)

где A, B и Q представляют, независимо, водород, C_1-10алкил, C_3-12циклоалкил, C_1-10алкокси, C_3-12циклоалкокси, -CH₂OH, -NHSO₂, гидроксиC_1-10алкил-, аминокарбонил-, C_1-4алкиламинокарбонил-, диC_1-4алкиламинокарбонил-, ациламино-, ациламиноалкил-, амид, сульфониламиноC_1-10алкил-, или A-B вместе могут образовывать мостик C_2-6, или B-Q вместе могут образовывать мостик C_3-7, или A-Q вместе могут образовывать мостик C_1-5;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила, C_2-10алкенила, амино, C_1-10алкиламино-, C_3-12циклоалкиламино-, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, циано, цианоC_1-10алкила-, цианоC_3-10циклоалкила-, NH₂SO₂-, NH₂SO₂C_1-4алкила-, NH₂SOC_1-4алкила-, аминокарбонила-, C_1-4алкиламинокарбонила-, диC_1-4алкиламинокарбонила-, бензила, C_3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):

(V)

где X₁ и X₂ независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH₂; и где указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C_1-10алкиламино-, C_3-12циклоалкиламино- или бензил из группы R₁ необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила-, циано, -COOV₁, -C_1-4COOV₁, цианоC_1-10алкила-, -C_1-5(=O)W₁, -C_1-5NHS(=O)₂W₁, -C_1-5NHS(=O)W₁, 5-членного гетероарилC_0-4алкила-, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила-, C_1-10алкокси- и циано; и где указанные C_3-12циклоалкил, C_3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила-, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси или бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила- и галогена, при этом указанный алкил или циклоалкил необязательно замещен оксо, амино, алкиламино или диалкиламиногруппой;

и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

Данное изобретение в некоторых вариантах воплощения включает соединения, имеющие общую формулу (IIIA):

(IIIA)

где

n представляет целое число от 0 до 3;

Z выбран из группы, состоящей из связи, -СН₂-, -NH-, -CH₂O-, -СН₂СН₂-, -CH₂NH-, -CH₂N(CH₃)-, -NHCH₂-, -CH₂CONH-, -NHCH₂CO-, -CH₂CO-, -COCH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH(CH₃)-, -CH=, -HC=CH- и системы циклоалкиламино формулы (VI):

(VI)

где атомы углерода и/или азота являются незамещенными или замещены низшим алкилом, галогеном, гидрокси, фенилом, бензилом или алкоксигруппой;

R выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и C_3-12циклоалкила;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила, C_2-10алкенила, амино, C_1-10алкиламино-, C_3-12циклоалкиламино-, бензила, C_3-12циклоалкенила-, моноциклической, бициклической или трициклической арильной или гетероарильной кольцевой, гетеромоноциклической кольцевой, гетеробициклической кольцевой системы и спиро-кольцевой системы формулы (V):

(V)

в которой X₁ и X₂ независимо выбраны из группы, состоящей из NH, О, S и CH₂;

в которой указанный моноциклический арил предпочтительно представляет фенил;

в которой указанный бициклический арил предпочтительно представляет нафтил;

в которой указанный алкил, циклоалкил, алкенил, C_1-10алкиламино, C_3-12циклоалкиламино или бензил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила, циано, фенила, бензила, бензилокси, при этом указанные фенил, бензил и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и циано;

в которой указанные C_3-12циклоалкил, C_3-12циклоалкенил, моноциклическая, бициклическая или трициклическая арильная, гетероарильная кольцевая, гетеромоноциклическая кольцевая, гетеробициклическая кольцевая система и спиро-кольцевая система формулы (V) необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси, нитро, трифторметила, фенила, бензила, фенилокси и бензилокси, где указанные фенил, бензил, фенилокси и бензилокси необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C_1-10алкила, C_1-10алкокси и циано;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-10алкила, C_3-12циклоалкила и галогена, причем указанный алкил необязательно замещен оксогруппой;

и их фармацевтически приемлемые соли.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) D представляет фенил или 6-членную гетероароматическую группу, содержащую 1-3 атома азота.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) R₁ алкил представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил.

В некоторых предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) R₁ циклоалкил представляет собой циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил или норборнил.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) бициклическая кольцевая система R₁ представляет собой нафтил. В других предпочтительных воплощениях формулы (III) или (IIIA) бициклическая кольцевая система R₁ представляет собой тетрагидронафтил или декагидронафтил и трициклическая кольцевая система R₁ представляет собой дибензоциклогептил. В других предпочтительных вариантах воплощения R₁ представляет фенил или бензил.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) бициклическое ароматическое кольцо R₁ представляет собой 10-членное кольцо, предпочтительно хинолин или нафтил.

В других предпочтительных вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) бициклическое ароматическое кольцо R₁ представляет собой 9-членное кольцо, предпочтительно инденил.

В некоторых вариантах воплощения формулы (III) или (IIIA) Z представляет связь, метил или этил.

В некоторых вариантах во