3,4-дигидробензоксазиновые соединения и ингибиторы активности ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (vr1)

3,4-дигидробензоксазиновые соединения и ингибиторы активности ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (vr1)

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым 3,4-дигидробензоксазиновым соединениям, оказывающим ингибирующий эффект на активность ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), и к их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента указанное соединение или его фармацевтически приемлемую соль, и к способу лечения и/или предотвращения заболеваний, в возникновении которых участвуют ваниллоидные рецепторы подтипа 1 (VR1), таких как боль, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, боль при ревматоидном артрите, невралгия и т.д., в частности боль.

Предшествующий уровень техники

Капсаицин, который является основным ингредиентом красного перца, представляет собой ингредиент, вызывающий жжение, а также вещество, вызывающее боль. Сообщалось, что многие ноцицептивные нервы, в частности немиелинированные С волокна, обладают чувствительностью к капсаицину, и известно, что С волокна селективно выключаются при введении капсаицина детенышам грызунов. Сообщалось также, что имеется много участков действия капсаицина, распределенных в коже, роговице и слизистой оболочке ротовой полости, и их распределение также наблюдается в мышцах, суставах и внутренних органах, в частности в сердечно-сосудистой системе, дыхательной системе и в мочевыводящей системе, и он важен для активации сенсорных нервов. Кроме того, чувствительность к капсаицину наблюдается в нервах преоптической области таламуса, и предполагается его участие в регуляции температуры тела. Введение капсаицина приводит к наблюдаемой деполяризации входящим током Na⁺ и Ca²⁺ в ноцицептивных нервах и к выделению глутаминовой кислоты и нейропептидов (главным образом, субстанции Р и пептида, связанного с геном кальцитонина) из центрального бокового конца первичного афферентного волокна дорзального рога спинного мозга. В настоящее время, когда наблюдалась специфическая связывающая активность ресинифератоксина (RTX), который вызывает почти аналогичные капсаицину эффекты, и был выявлен капсазепин в качестве конкурентного ингибитора, липорастворимый капсаицин считается действующим на рецепторный белок (см. Szallasi A., Blumberg P.M. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212 (непатентный документ 1)).

Ген рецептора капсаицина был клонирован в 1997 г. (см., например, Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Posen Т.А., Levine J.D., Julius D. (1997) Nature 389, 816-824 (непатентный документ 2)). По его аминокислотной последовательности предполагалось, что он представлял собой ионный канал, имеющий шеститрансмембранный домен. Поскольку капсаицин имеет в структуре ваниллильную группу, он относится к виду ваниллоидов наряду с его аналогами, такими как RTX, и клонированный рецептор был назван ваниллоидным рецептором подтипа 1 (далее именуемым как VR1; этот VR1 можно также именовать TRPV1 (транзиторный рецепторный потенциальный ваниллоид 1)). Затем был выполнен электрофизиологический функциональный анализ с использованием метода фиксации потенциала путем обеспечения экспрессии VR1 ооцитами Xenopus Laevis и человеческими культивированными клетками, и было выявлено, что VR1 прямо активируются капсаицином без посредничества внутриклеточного второго информатора (см., например, Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Posen Т.А., Levine J.D., Julius D. (1997) Nature 389, 816-824 (непатентный документ 2)) и что VR1 является неселективным катионным ионным каналом, имеющим высокую проницаемость Ca²⁺ со свойством направленного наружу выпрямления (см., например, Premkumar L.S., Agarwal S., Steffen D. (2002) J. Physiol. 545, 107-117 (непатентный документ 3)).

Хотя капсаицин представляет собой вещество, вызывающее боль, он используется в качестве анальгетического средства для уменьшения боли при диабетической нейропатии или ревматическом неврозе (см., например, Szallasi A., Blumberg P.M. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212 (непатентный документ 1)). Понятно, что такое уменьшение происходит в результате феномена, при котором окончание сенсорного нерва, подвергнутое воздействию капсаицина, прекращает отвечать на нервный стимул, то есть происходит десенсибилизация. Хотя считается, что механизм десенсибилизации VR1 включает регуляцию, опосредованную Ca²⁺, регуляцию, зависимую от потенциала, регуляцию активности VR1 фосфорилированием и дефосфорилированием и т.д., многие моменты остаются неясными.

Так же, как капсаицин, тепло и кислота также вызывают боль, и известно, что чувствительные к капсаицину ноцицептивные нервы реагируют на 2 или более типа стимуляции. Было обнаружено, что VR1 непосредственно активировался не только капсаицином, но тепловой стимуляцией 43°С или более (см., например, Yang D., Gereau R.W. 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393 (непатентный документ 4)). Температура 43°С в значительной степени согласуется с порогом температуры, которая вызывает боль у людей и животных, свидетельствуя о том, что VR1 участвует в приеме ноцицептивной тепловой стимуляции.

Подкисление происходит в органе в случае воспаления или ишемии и, как известно, она вызывает или усиливает боль (см., например, Bevan S., Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17, 509-512 (непатентный документ 5)). Оказалось, что когда рН снаружи клеток снижается в пределах подкисления, которое происходит в случае поражения органа, VR1 может непосредственно активироваться одним подкислением (протонным), и предполагается, что VR1 представляет собой действительную молекулу, которая принимает стимуляцию подкислением в органе, которая происходит в случае воспаления или ишемии (см., например, Yang D., Gereau R.W. 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393 (непатентный документ 4)).

Иммуногистологический анализ с использованием специфического антитела подтвердил, что количество немиелинированных С волокон, экспрессирующих VR1, увеличивается в воспаленной области по сравнению со здоровой областью (см., например, Carlton S.M., Coggeshall R.E. (2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56 (непатентный документ 6)). Усиление экспрессии VR1 в подслизистом сплетении действительно наблюдалось при воспалительном кишечном заболевании у людей (см., например, Yiangou Y., Facer P., Dyer N.H., Chan C.L., Knowles C., Williams N.S., Anand P. (2001) Lancet 357, 1338-1339 (непатентный документ 7)). Такое увеличение количества экспрессии VR1 вызывает периферическую сенсибилизацию в воспаленном органе и предположительно воздействует на продолжительность воспалительной гипералгезии.

Сообщалось также, что внеклеточная АТФ, брадикинин и нервный ростовой фактор, которые представляют собой вещества, связанные с воспалением, увеличивают активность VR1 (см, например, Tominaga M., Wada M., Masu M. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 6951-6956 (непатентный документ 8); Shu X., Mendell L.M. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162 (непатентный документ 9)); Chuang H.H., Prescott E.D., Kong H., Shields S., Jordt S.E., Basbaum A.I., Chao, M.V., Julius D. (2001) Nature 411, 957-962 (непатентный документ 10) и Sugiura T., Tominaga M., Katsuya H., Mizumura K. (2002) J. Neurophysiol. 88, 544-548 (непатентный документ 11), и без сомнения считается, что VR1 участвует в возникновении боли и гиперчувствительности к боли, включая боль, вызванную воспалением (см., например, Numazaki M., Tominaga M. (2003) Biochemistry 75, 359-37 (непатентный документ 12)).

Клетки сенсорных нервов у мышей с недостаточностью VR1 не реагировали на стимуляцию капсаицином, протонами и теплом. Сообщают также, что при анализе действия мыши с недостаточностью VR1 не проявляли болевой реакции после введения капсаицина и не наблюдается снижения чувствительности к тепловой стимуляции при воспалительной гипералгезии (см., например, Caterina M.J., Leffler A., Malmberg A.B., Martin W.J., Trafton J., Peterson-Zeitz K.R., Koltzenburg M., Basbaum A.I., Julius D. (2000) Science 288, 306-313 (непатентный документ 13) и Davis L.B., Gray J., Gunthorpe M.J. et al. (2000) Nature 405, 183-187 (непатентный документ 14)). Таким образом, на индивидуальном уровне по анализам у мышей с недостаточностью VR1 было также подтверждено, что VR1 функционирует в качестве рецептора болевой стимуляции широкого диапазона.

Кроме того, что касается связи между ваниллоидными рецепторами подтипа 1 (VR1) и заболеваниями, то уже сообщалось, что вещество, которое ингибирует активность VR1, можно применять в качестве терапевтического средства для лечения различных заболеваний.

В частности, в отношении терапевтического средства против боли имеется сообщение, что капсазепин, который известен как антагонист VR1, проявлял значительный обезболивающий эффект на экспериментальной модели (см., например, Ikeda Y., Ueno A., Naraba H., Oh-ishi S. (2001) Life Science 69, 2911-2919 (непатентный документ 15)) и ожидается его применение в качестве нового терапевтического средства против боли, оказывающего ингибирующий эффект на активность VR1.

В отношении повышенного напряжения мочевого пузыря с частым мочеиспусканием и недержанием мочи было подтверждено, что сократительная функция мочевого пузыря у мышей с недостаточностью VR1 снижается, и имеется сообщение о том, что соединение, обладающее фармакологическим механизмом действия, подобным капсаицину, или соединение, оказывающее ингибирующее действие на VR1, т.е. соединение, ингибирующее активность ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), можно применять для улучшения функции мочевого пузыря, например, в качестве терапевтического средства по поводу частого мочеиспускания, недержания мочи и т.д. (см, например, (2002) Nat. Neurosci. 5, 856-860 (непатентный документ 16)).

Кроме того, в другой ссылке сообщается, что вещество, обладающее ингибирующим эффектом на ваниллоидные рецепторы подтипа 1 (VR1), в частности антагонист рецептора VR1, можно применять для предотвращения и лечения заболеваний, связанных с активностью VR1, в частности внезапного недержания мочи, избыточно активного мочевого пузыря, хронической боли, невропатической боли, послеоперационной боли, боли при ревматоидном артрите, невралгии, нейропатии, гипералгезии, повреждения нервов, ишемического симптома, нейродегенеративных расстройств, инсульта, недержания мочи и воспалительных заболеваний (см., например, документ JP 2003-192673 (патентный документ 1)).

Кроме того, известно также, что заболевания, релевантные активности ваниллоидных рецепторов, могут включать боль, острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, послеоперационную боль, мигрень, суставную боль, нейропатию, повреждение нервов, диабетическое нервное заболевание, нейродегенеративное заболевание, нейрогенное кожное расстройство, инсульт, гиперчувствительность мочевого пузыря, синдром раздражимой кишки, патологию дыхательных органов, такую как астма и хроническое обструктивное легочное заболевание, раздражение кожи, глаз или слизистой оболочки, лихорадку, язву желудка и 12-перстной кишки, воспалительное кишечное заболевание, воспалительные заболевания и т.д. (см., например, JP 2004-506714 T2 (патентный документ 2)).

Соответственно, можно сказать, что вещества, обладающие антагонистической активностью в отношении ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), можно применять в качестве терапевтического средства для лечения состояний, при которых участвуют С волокна, например, без ограничения, зуд, аллергический ринит, частое мочеиспускание и недержание мочи по типу избыточно активного мочевого пузыря, инсульт, синдром раздражимой кишки, респираторные заболевания, такие как астма и хроническое обструктивное легочное заболевание, дерматит, мукозит, язва желудка и 12-перстной кишки, воспалительное кишечное заболевание и т.д., но также боль, острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, послеоперационную боль, мигрень, суставную боль, нейропатию, повреждение нервов, диабетическое нервное заболевание, нейродегенеративное заболевание, ревматоидный артрит, невралгию, нейропатию, гипералгезию, нейрогенное кожное расстройство, инсульт, избыточную массу тела, внезапное недержание мочи, ишемический симптом и воспалительные заболевания и т.д.

Далее описаны соединения, которые, как считают, относительно напоминают известный антагонист ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), и соединение по настоящему изобретению.

Амиды, представленные следующими общими формулами [A], [B] и [C], раскрыты в документе WO 03/068749 как соединения, проявляющие антагонизм в отношении VR1 (патентный документ 3).

Соединение мочевины, представленное следующей общей формулой [D], раскрыто в документе WO 03/080578 в качестве соединения, проявляющего антагонизм в отношении VR1 (патентный документ 4).

Хинуклидин-3'-ил 1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоксилат раскрыт в качестве соединения, проявляющего ингибирующий эффект против вызванной капсаицином экстравазации белка плазмы в мочевом пузыре, в документе WO 03/006019 (патентный документ 5).

Соединение мочевины, представленное следующей общей формулой [E], раскрыто в документе WO 03/053945 в качестве соединения, проявляющего антагонизм в отношении VR1 (патентный документ 6).

Соединение, представленное следующей общей формулой [F], раскрыто в документе WO 03/099284 в качестве соединения, проявляющего активность связывания с VR1 (патентный документ 7).

Однако эти соединения отличаются от соединения по настоящему изобретению по структуре, и не найдено описания, которое предполагает соединение по настоящему изобретению.

Для справки, заявители ранее подали патентную заявку на ингибитор VR1, представленный следующей формулой (PCT/JP 2005/013446 (патентный документ 8)):

[Непатентный документ 1] Szallasi A., Blumberg P.M. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212

[Непатентный документ 2] Caterina M.J., Schumacher M.A. Tominaga M., Posen Т.А., Levine J.D., Julius D. (1997) Nature 389, 816-824

[Непатентный документ 3] Premkumar L.S., Agarwal S., Steffen D. (2002) J. Physiol. 545, 107-117

[Непатентный документ 4] Yang D., Gereau R.W. 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388-6393

[Непатентный документ 5] Bevan S., Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17, 509-512

[Непатентный документ 6] Carlton S.M., Coggeshall R.E. (2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56

[Непатентный документ 7] Yiangou Y., Facer P., Dyer N.H., Chan C.L., Knowles C., Williams N.S., Anand P. (2001) Lancet 357, 1338-1339

[Непатентный документ 8] Tominaga M., Wada M., Masu M. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 6951-6956

[Непатентный документ 9] Shu X., Mendell L.M. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159-162

[Непатентный документ 10] Chuang H.H., Prescott E.D., Kong H., Shields S., Jordt S.E., Basbaum A.I., Chao, M.V., Julius D. (2001) Nature 411, 957-962

[Непатентный документ 11] Sugiura T., Tominaga M., Katsuya H., Mizumura K. (2002) J. Neurophysiol. 88, 544-548

[Непатентный документ 12] Numazaki M., Tominaga M. (2003) Biochemistry 75, 359-371

[Непатентный документ 13] Caterina M.J., Leffler A., Malmberg A.B., Martin W.J., Trafton J., Peterson-Zeitz K.R., Koltzenburg M., Basbaum A.I., Julius D. (2000) Science 288, 306-313

[Непатентный документ 14] Davis L.B., Gray J., Gunthorpe M.J. et al. (2000) Nature 405, 183-187

[Непатентный документ 15] Ikeda Y., Ueno A., Naraba H., Oh-ishi S., (2001) Life Science 69, 2911-2919

[Непатентный документ 16] (2002) Nat. Neurosci. 5, 856-860

[Патентный документ 1] JP 2003-192673 A2

[Патентный документ 12] JP 2004-506714 T2

[Патентный документ 13] WО 03/068749

[Патентный документ 14] WО 03/080578

[Патентный документ 15] WО 03/006019

[Патентный документ 16] WО 03/053945

[Патентный документ 17] WО 03/099284

[Патентный документ 18] PCT/JP 2005/013446

Описание изобретения

Проблемы, подлежащие разрешению изобретением

В качестве обезболивающего средства в настоящее время используются главным образом наркотические анальгетики (морфин и т.д.), ненаркотические анальгетики (NSAID (нестероидные противовоспалительные препараты)) и т.д. Однако применение наркотических анальгетиков резко ограничено вследствие развития устойчивости/зависимости и других серьезных побочных эффектов. Хорошо известно, что при длительном введении ненаркотических анальгетиков часто возникают расстройства верхних отделов желудочно-кишечного тракта и расстройства печени и очень желательны обезболивающие средства с небольшим количеством побочных эффектов при более высоком обезболивающем эффекте. Кроме того, пока не были обнаружены эффективные обезболивающие средства против вызванной диабетом невропатической боли, постгерпетической невралгии и невропатической боли, такой как невралгия тройничного нерва, и пока ожидается разработка эффективного обезболивающего средства по поводу указанных расстройств.

Подобные капсаицину соединения, которые действуют на VR1, рассматривают как соединения, которые развивают обезболивающий эффект, основываясь на фармакологическом механизме, совершенно отличном от механизма существующих обезболивающих средств (блокада чувствительных к капсаицину чувствительных нервов), и ожидается, что ввиду их эффективности их можно будет использовать в качестве терапевтического средства против невропатической боли и боли, которая возникает при различных состояниях, таких как ревматический артрит, против которого существующие обезболивающие средства неэффективны.

То обстоятельство, что конечной мишенью различных связанных с воспалением веществ является VR1, свидетельствует о возможности того, что средство, которое действует на VR1, эффективно в отношении различных воспалительных болей и интерстициального цистита, и возлагаются большие надежды на него как на обезболивающее средство, которое заменит существующие обезболивающие средства.

Поэтому задачей настоящего изобретения является создание нового обезболивающего средства, действие которого основано на фармакологическом механизме, совершенно отличном от механизмов действия существующих обезболивающих средств (блокада чувствительных к капсаицину нервов), т.е. ингибитора активности VR1, и создание нового соединения для ингибирования активности VR1.

Конкретнее, задачей настоящего изобретения является создание ингибитора активности VR1, имеющего не только высокую ингибирующую активность в отношении VR1, но также имеющего высокую всасываемость и устойчивость, вероятность практического применения которого выше, чем у существующих средств.

Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа лечения и/или предотвращения заболеваний, в которых участвует активность ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), таких как боль, хроническая боль, невропатическая боль, боль при ревматоидном артрите, невралгия, и т.д., в частности боль.

Средства разрешения проблем

В результате интенсивных исследований по разработке обезболивающего средства на основе нового механизма действия, которое заменит обычные обезболивающие средства, такие как ненаркотические анальгетики, пиразолоновые анальгетики, непиразолоновые анальгетики и NSAID, заявители обнаружили 3,4-дигидробензоксазиновое соединение, которое обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении действия VR1 и имеет значительно лучшую всасываемость и устойчивость, и создали настоящее изобретение. Настоящее изобретение более детально описано ниже.

1. 3,4-Дигидробензоксазиновое соединение, представленное следующей общей формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль:

где Х обозначает

(1) атом азота или

(2) CR³;

R¹ обозначает

(1) атом водорода или

(2) атом галогена;

R² обозначает С_1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы:

(1) атома галогена и

(2) гидроксильной группы; и

R³ обозначает атом галогена (однако R¹ обозначает атом галогена, когда Х обозначает CR³).

2. 3,4-Дигидробензоксазиновое соединение по п.1, выбранное из следующей группы соединений или их фармацевтически приемлемой соли:

1) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-(4-трет-бутокси-3,5-дифторфенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид,

2) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-(3,5-дифтор-4-изопропоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид,

3) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-(3,5-дифтор-4-этоксифенил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид,

4) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-[2-(2,2-диметилпропилокси)пиридин-5-ил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид,

5) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-(2-трет-бутоксипиридин-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид,

6) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-[2-(2,2,2-трифторэтилокси)пиридин-5-ил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид,

7) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-(2-изобутоксипиридин-5-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид,

8) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-[3,5-дифтор-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид,

9) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-[3,5-дифтор-4-(2-гидрокси-2-метилпропилокси)фенил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид, и

10) (S)-4-(5-пиколин-2-ил)-3-гидроксиметил-N-[3,5-дифтор-4-(1,1-диметил-2-гидроксиэтилокси)фенил]-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-карбоксамид.

3. Фармацевтическая композиция, включающая 3,4-дигидробензоксазиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Фармацевтическая композиция, включающая 3,4-дигидробензоксазиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель, для лечения и/или предотвращения заболевания, выбранного из боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, боли при ревматоидном артрите, невралгии, нейропатии, гипералгезии, мигрени, суставной боли, острой постгерпетической невралгии, постгерпетической невралгии, хронической постгерпетической невралгии, послеоперационной боли, боли при раке, воспалительной боли, интерстициального цистита, посттравматической невралгии, диабетической нейропатии, нейродегенеративного заболевания, инсульта, ишемического симптома, повреждения нервов, нейрогенного кожного расстройства, воспалительного заболевания, зуда, аллергического ринита, инсульта, синдрома раздражимой кишки, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, дерматита, мукозита, язвы желудка и 12-перстной кишки, воспалительного кишечного заболевания, гиперчувствительности мочевого пузыря, частого мочеиспускания и недержания мочи.

5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения боли, включающая 3,4-дигидробензоксазиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где боль представляет собой острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, боль при ревматоидном артрите, невралгию, нейропатию, гипералгезию, мигрень, суставную боль, острую постгерпетическую невралгию, постгерпетическую невралгию, хроническую постгерпетическую невралгию, послеоперационную боль, боль при раке, воспалительную боль, интерстициальный цистит, посттравматическую невралгию, диабетическую нейропатию или нейродегенеративное заболевание.

7. Ингибитор активности ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), включающий 3,4-дигидробензоксазиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Способ лечения и/или предотвращения заболевания, выбранного из боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, боли при ревматоидном артрите, невралгии, нейропатии, гипералгезии, мигрени, суставной боли, острой постгерпетической невралгии, постгерпетической невралгии, хронической постгерпетической невралгии, послеоперационной боли, боли при раке, воспалительной боли, интерстициального цистита, посттравматической невралгии, диабетической нейропатии, нейродегенеративного заболевания, инсульта, ишемического симптома, повреждения нервов, нейрогенного кожного расстройства, воспалительного заболевания, зуда, аллергического ринита, инсульта, синдрома раздражимой кишки, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, дерматита, мукозита, язвы желудка и 12-перстной кишки, воспалительного кишечного заболевания, гиперчувствительности мочевого пузыря, частого мочеиспускания и недержания мочи, отличающийся тем, что способ включает введение фармакологически эффективного количества 3,4-дигидробензоксазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1 или 2.

9. Способ лечения и/или предотвращения боли, отличающийся тем, что способ включает введение фармакологически эффективного количества 3,4-дигидробензоксазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1 или 2.

10. Способ лечения и/или предотвращения боли по п.9, где боль представляет собой острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, боль при ревматоидном артрите, невралгию, нейропатию, гипералгезию, мигрень, суставную боль, острую постгерпетическую невралгию, постгерпетическую невралгию, хроническую постгерпетическую невралгию, послеоперационную боль, боль при раке, воспалительную боль, интерстициальный цистит, посттравматическую невралгию, диабетическую нейропатию или нейродегенеративное заболевание.

11. Коммерческая упаковка, включающая фармацевтическую композицию по любому из пп.3-6, и написанные инструкции, относящиеся к указанной фармацевтической композиции, где сказано, что указанную композицию можно применять или следует применять для лечения и/или предотвращения заболевания, выбранного из боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, боли при ревматоидном артрите, невралгии, нейропатии, гипералгезии, мигрени, суставной боли, острой постгерпетической невралгии, постгерпетической невралгии, хронической постгерпетической невралгии, послеоперационной боли, боли при раке, воспалительной боли, интерстициального цистита, посттравматической невралгии, диабетической нейропатии, нейродегенеративного заболевания, инсульта, ишемического симптома, повреждения нервов, нейрогенного кожного расстройства, воспалительного заболевания, зуда, аллергического ринита, инсульта, синдрома раздражимой кишки, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, дерматита, мукозита, язвы желудка и 12-перстной кишки, воспалительного кишечного заболевания, гиперчувствительности мочевого пузыря, частого мочеиспускания и недержания мочи.

12. Применение 3,4-дигидробензоксазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1 или 2 для получения фармацевтической композиции по п.4 для лечения и/или предотвращения заболевания, выбранного из боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, боли при ревматоидном артрите, невралгии, нейропатии, гипералгезии, мигрени, суставной боли, острой постгерпетической невралгии, постгерпетической невралгии, хронической постгерпетической невралгии, послеоперационной боли, боли при раке, воспалительной боли, интерстициального цистита, посттравматической невралгии, диабетической нейропатии, нейродегенеративного заболевания, инсульта, ишемического симптома, повреждения нервов, нейрогенного кожного расстройства, воспалительного заболевания, зуда, аллергического ринита, инсульта, синдрома раздражимой кишки, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, дерматита, мукозита, язвы желудка и 12-перстной кишки, воспалительного кишечного заболевания, гиперчувствительности мочевого пузыря, частого мочеиспускания и недержания мочи.

13. Применение 3,4-дигидробензоксазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1 или 2 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения боли по пп.5 или 6.

14. Применение 3,4-дигидробензоксазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.13, где боль представляет собой острую боль, хроническую боль, нейропатическую боль, боль при ревматоидном артрите, невралгию, нейропатию, гипералгезию, мигрень, суставную боль, острую постгерпетическую невралгию, постгерпетическую невралгию, хроническую постгерпетическую невралгию, послеоперационную боль, боль при раке, воспалительную боль, интерстициальный цистит, посттравматическую невралгию, диабетическую нейропатию или нейродегенеративное заболевание.

15. Лекарственное средство, включающее комбинацию фармацевтической композиции, включающей 3,4-дигидробензоксазиновое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по пп.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель, с одним или более средств, выбранных из группы, которая состоит из противовирусного средства, антидепрессанта, противосудорожного средства, антиаритмического средства, местного анестетика, анестетика, антагониста рецептора N-метил-D-аспартата, стероида коры надпочечников, нервной блокады, нестероидного противовоспалительного анальгетика, наркотического вещества, антагонистического анальгетика, агониста α₂-адреналинового рецептора, лекарственного средства для наружного применения, антагониста кальциевых каналов, средства, открывающего калиевые каналы, и жаропонижающего средства.

16. Применение 3,4-дигидробензоксазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1 или 2 для получения лекарственного препарата п.15.

17. Способ лечения и/или предотвращения заболевания, выбранного из боли, острой боли, хронической боли, невропатической боли, боли при ревматоидном артрите, невралгии, нейропатии, гипералгезии, мигрени, суставной боли, острой постгерпетической невралгии, постгерпетической невралгии, хронической постгерпетической невралгии, послеоперационной боли, боли при раке, воспалительной боли, интерстициального цистита, посттравматической невралгии, диабетической нейропатии, нейродегенеративного заболевания, инсульта, ишемического симптома, повреждения нервов, нейрогенного кожного расстройства, воспалительного заболевания, зуда, аллергического ринита, инсульта, синдрома раздражимой кишки, астмы, хронического обструктивного легочного заболевания, дерматита, мукозита, язвы желудка и 12-перстной кишки, воспалительного кишечного заболевания, гиперчувствительности мочевого пузыря, частого мочеиспускания и недержания мочи, отличающийся тем, что одно или более средств, выбранных из группы, которая состоит из противовирусного средства, антидепрессанта, противосудорожного средства, антиаритмического средства, местного анестетика, анестетика, антагониста рецептора N-метил-D-аспартата, стероида коры надпочечников, нервной блокады, нестероидного противовоспалительного анальгетика, наркотического вещества, антагонистического анальгетика, агониста α₂-адреналинового рецептора, лекарственного средства для наружного применения, антагониста кальциевых каналов, средства, открывающего калиевые каналы, и жаропонижающего средства, используются в комбинации с фармацевтически эффективным количеством 3,4-дигидробензоксазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1 или 2.

18. Способ лечения и/или предотвращения боли, отличающийся тем, что в способе используется введение 3,4-дигидробензоксазинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли по пп.1 или 2 в комбинации с вызываемой стимуляцией аналгезией, выбранной из акупунктуры, чрескожной электроакупунктурной стимулирующей терапии, терапии путем чрескожной электрической стимуляции нервов, терапии серебряной спайковой точки (SSP), терапии стимуляцией периферических нервов, терапии электрической стимуляцией спинного мозга, электросудорожной терапии, лазерной терапии и низкочастотной терапии.

19. Способ лечения и/или предотвращения послеоперационной невралгии, отличающийся тем, что 3,4-дигидробензоксазиновое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по пп.1 или 2 вводится после выполнения хирургической операции, выбранной из удаления рубцовой ткани, криохирургического нейрохирургического вмешательства, иссечения периферических нервов, иссечения дорзальных корешков спинного мозга, симпатэктомии, деструкции входной зоны дорзальных корешков спинного мозга, кордотомии и иссечения лобной доли.

Преимущества изобретения

3,4-Дигидробензоксазиновое соединение по настоящему изобретению эффективно ингибирует активность ваниллоидных рецепторов подтипа 1 (VR1), и поэтому оно эффективно при медикаментозном лечении и/или предотвращении заболеваний, таких как боль, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, боль при ревматоидном артрите, невралгия, нейропатия, гипералгезия, мигрень, суставная боль, острая постгерпетическая невралгия, постгерпетическая невралгия, хроническая постгерпетическая невралгия, послеоперационная боль, боль при раке, воспалительная боль, интерстициальный цистит, посттравматическая невралгия, диабетическая нейропатия, нейродегенеративное заболевание, инсульт, ишемический симптом, повреждение нервов, нейрогенное кожное расстройство, воспалительное заболевание, зуд, аллергический ринит, инсульт, синдром раздражимой кишки, астма, хроническое обструктивное легочное заболевание, дерматит, мукозит, язва желудка и 12-перстной кишки, воспалительное кишечное заболевание, гиперчувствительность мочевого пузыря, частое мочеиспускание по типу избыточно активного мочевого пузыря и недержание мочи по типу избыточно активного мочевого пузыря.

В частности, оно эффективно в качестве терапевтического средства и профилактического средства против заболеваний, сопровождающихся болевым состоянием, таких как боль, острая боль, хроническая боль, невропатическая боль, боль при ревматоидном артрите, невралгия, нейропатия, гипералгезия, мигрень, суставная боль, острая постгерпетическая невралгия, постгерпетическая невралгия, хроническая постгерпетическая невралгия, послеоперационная боль, боль при раке, воспалительная боль, интерстициальный цистит, посттравматическая невралгия, диабетическая нейропатия и нейродегенеративное заболевание. Кроме того, ожидаются также эффекты вследствие механизма, отличного от механизма действия обычных анальгетиков.

3,4-Дигидробензоксазиновое соединение по настоящему изобретению, представленное указанной выше общей формулой [1], не только оказывает выраженный ингибирующий эффект на активность VR1, но также противодействует окислительному метаболизму и оказывает превосходный эффект в отношении длительности ингибирующего действия. Соединение по настоящему изобретению, кроме того, имеет такие свойства, как высокая всасываемость и/или высокая устойчивость к действию желудочного сока. Специалисты в данной области не могли прогнозировать такие эффекты.

Поэтому новое соединение по настоящему изобретению вероятнее всего найдет практическое применение в качестве лекарственного средства.

Наилучший способ осуществления изобретения

Ниже приведены определения каждого термина, используемого в настоящем описании.

«С_1-6 алкильная группа» представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно «С_1-4 алкильную группу». «C_1-6 алкильная группа», в частности, включает метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, трет-пентильную группу, гексильную группу и т.д. «С_1-4 алкильная группа» представляет линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и, в частности, включает метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу и т.д.

«Атом галогена» представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, и предпочтительными являются атом фтора и атом хлора, а особенно предпочтительным является атом фтора.

«С_1-6 алкоксигруппа» представляет собой алкоксигруппу, в которой ее алкильная часть представляет собой «С_1-6 алкильную группу» указанного выше определения. В частности, она включает метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-этилпропоксигруппу, гексилоксигруппу, 4-метилпентилоксигруппу, 3-метилпентилоксигруппу, 2-метилпентилоксигруппу, 1-метилпентилоксигруппу, 3,3-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 1,2-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2,3-диметилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу и т.д.

«С_1-6 алкоксигруппа, которая может замещена 1-5 атомами галогена», представляет, в дополнение к указанной выше «С_1-6 алкоксигруппе», галогеналкоксигруппу, в которой «С_1-6 алкильная группа», составляющая часть С_1-6 алкоксигруппы, замещена 1-5, предпочтительно 1-3, предпочтительнее 3 и одинаковыми или различными атомами галогена, предпочтител