Способы, композиции и устройства для получения макроциклических соединений

Способы, композиции и устройства для получения макроциклических соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с заявкой на патент США № 11/059796, озаглавленной "METHODS, COMPOSITIONS, AND APPARATUSES FOR FORMING MACROCYCLIC COMPOUNDS," и поданной 17 февраля 2005 года, по которой, в свою очередь, испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой на патент США № 60/545131 "METHODS AND COMPOSITIONS FOR FORMING CYCLIC COMPOUNDS", поданной 17 февраля 2004 года от имени Thomas E. Johnson и Billy T. Fowler.

Область техники, к которой относится изобретение

В целом настоящее изобретение относится к способам, композициям и устройствам для синтеза широкого спектра макроциклических соединений.

Предпосылки создания изобретения

Одновременно с тем, как низкомолекулярные соединения в фармацевтической промышленности начинают себя исчерпывать, увеличение числа макроциклов приняло взрывной характер. Этот быстро развивающийся процесс происходит благодаря открытию впечатляющего количества новых семейств природных, полусинтетических и синтетических соединений, обладающих исключительными свойствами. Макроциклическая структура является характеристикой, чрезвычайно желаемой для нужд фармацевтической промышленности. Циклическая структура делает молекулу устойчивой к разрушению в организме человека и увеличивает ее эффективность по сравнению с ее линейным аналогом путем приведения ее в биологически активную форму. Соответственно, макроциклы составляют основной класс фармацевтических средств, которые в настоящее время находятся на стадии широкомасштабных клинических исследований.

Кроме того, макроциклы являются ключевыми компонентами во многих других областях, включая нанотехнологию. С использованием макроциклических соединений уже смоделированы такие наномерные устройства, как «химические носы» для обнаружения наземных мин, сенсоры для обнаружения химического оружия, световые стержни для преобразования солнечной энергии, фотоэлементы, светодиоды, магнитные материалы, многоразрядные устройства для хранения данных и полупроводниковые материалы.

Однако несмотря на их огромный потенциал, макроциклы остаются сравнительно малоизученными и не нашедшими применения. Современные способы, используемые для получения макроциклов, резко ограничивают их применение в медицине и других важных отраслях промышленности. Хотя некоторые из данных соединений доступны из биологических источников в количествах, достаточных для фундаментальных исследований или начальных клинических исследований, для получения других требуется применение полусинтетических способов или полного химического синтеза. Применение существующих в настоящее время методик получения макроциклов требует затраты сотен человеко-часов работы, приводит к образованию большого количества токсичных примесей, требует дорогостоящего производственного оборудования и, к разочарованию, все еще приводит к получению малых количеств желаемого вещества. Низкий выход делает рентабельность получения данных молекул слишком низкой для производства в промышленных масштабах. Как следствие, ввиду высокой стоимости и низкой рентабельности производства макроциклов при помощи традиционных подходов в химическом производстве многие важные открытия не получили промышленного применения. Что еще более важно, ошеломляющий потенциал исследований и разработок в области макроциклов в большинстве своем остается нереализованным ввиду неспособности обеспечить практический способ получения данных соединений исходя из современного уровня техники.

Таким образом, невозможность получения больших количеств макроциклических молекул была и остается основным камнем преткновения для их коммерческого использования, а также стимулом для усилий по усовершенствованию существующих способов получения или к разработке новых способов получения.

По существу, синтез циклических молекул начинается с получения исходных веществ с открытой цепью, которые циклизуют путем реакции замыкания кольца. Однако в отличие от эффективного образования пятичленных или шестичленных колец, при циклизации соединений другого размера, как меньшего, так и большего, на практике наблюдаются проблемы: выходы колец малого размера (3-4 атома) малы, и в случае колец среднего размера (8-12 атомов углерода) и макроциклов (>12 атомов) еще ниже. Вследствие эффектов напряжения кольца малого размера менее стабильны, чем пятичленные или шестичленные кольца, и поэтому их получение является более сложным. Однако у большинства макроциклов напряжение кольца не наблюдается, и энтальпия их образования сравнима с энтальпией пятичленных или шестичленных колец. Поэтому для образования ненапряженного макроцикла не существует термодинамических барьеров. Тем не менее, кинетика образования макроциклов значительно осложняет их образование. С точки зрения энтропии макроциклы синтезировать сложнее, чем соединения с малым или средним размером кольца, так как образование макроцикла предполагает низкую вероятность соответствующего взаимного расположения двух концов исходного вещества с открытой цепью, требуемого для циклизации. Кроме того, межмолекулярные реакции реакционно-способных концов линейного исходного соединения конкурируют с реакцией циклизации. Такие межмолекулярные реакции приводят к образованию нежелательных олигомеров и полимеров.

Во избежание протекания указанных нежелательных реакций олигомеризации циклизацию, как правило, проводят в относительно разбавленных условиях (обычно менее 10 мМ). Разумным обоснованием способа синтеза при сильном разбавлении является то, что если концентрация реагентов достаточно мала, то реакция замыкания кольца будет предпочтительной, так как при этом реакционно-способные концы изолированы от реагентов, и поэтому более велика вероятность протекания внутримолекулярной реакции с образованием кольца. Однако принцип применения сильного разбавления наиболее эффективен, если реакция циклизации представляет собой необратимую реакцию, и скорость циклизации выше скорости полимеризации. В отличие от данного кинетического подхода, при термодинамически управляемой обратимой реакции распределение продуктов определяется относительной стабильностью всех продуктов, макроциклических или ациклических. Если в такой обратимой реакционной системе макроцикл представляет собой наиболее стабильное соединение, то макроцикл будет образовываться с хорошим выходом. Несомненно, существуют примеры, в которых в обратимой реакции макроциклы действительно образуются в качестве наиболее стабильных продуктов. Однако в большинстве реакций циклизации макроциклы и нежелательные олигомеры и полимеры обладают сравнимой термодинамической стабильностью, и поэтому все они присутствуют в составе сложной смеси, которая требует применения тщательных и сложных методов очистки для получения желаемого макроциклического вещества. Более того, при помощи способов с применением сильного разбавления может быть получено лишь ограниченное количество макроциклического вещества, и поэтому они не подходят для крупномасштабного промышленного производства.

Для того чтобы преодолеть описанные выше трудности и осложнения или содействовать их разрешению, в способы синтеза с применением сильного разбавления был внесен целый ряд изменений и усовершенствований путем адаптации таких способов с учетом определенных требований к направленному синтезу конкретных молекул. Применение этих подходов было в разной мере успешным при получении различных молекул. Например, в настоящее время получение умеренных количеств некоторых макроциклов возможно путем выбора походящего исходного вещества, растворителя, температуры, катализатора и условий разбавления, обычно при содействии других эффектов, например эффекта темплата, принципа жестких групп и другого эффекта псевдоразбавления.

В супрамолекулярной химии, например, качество протекания стадий циклизации может быть существенно улучшено с применением подходящего темплата. В тех примерах, где структурные элементы для образования макроцикла и его олигомеров являются одинаковыми, может быть найдено органическое или неорганическое вносимое вещество (т.е. темплат), которое комплементарно связывается в образованной макроциклом полости. В обратимых условиях полученный супрамолекулярный комплекс может быть более стабильным, чем макроциклическая компонента, и поэтому предпочтительным, что известно как «эффект темплата». В дополнение к смесям в состоянии равновесия, эффект темплата может также применяться в кинетически управляемых реакциях, когда темплат способствует протеканию внутримолекулярной реакции посредством предорганизации реакционно-способных концов. Важными характеристиками в проведенных с помощью темплата реакциях циклизации с высоким выходом продукта являются геометрия вещества темплата и число гетероатомов во внутренней полости макроцикла, которые доступны для координационной связи с темплатом.

В дополнение к веществам темплата, которые связываются в образованной макроциклом полости, другие вещества с микропористой структурой могут предорганизовывать реакционно-способные концы реагентов, облегчая, таким образом, протекание реакции замыкания кольца, путем формирования локального микроокружения микропористой структурой, что весьма благоприятного для протекания реакции замыкания кольца. Например, с целью значительного улучшения выхода и/или селективности макроциклических соединений используют смектитовые глины. Предварительно установленная структура микропористых структур в глинах может эффективно применяться для такой предорганизации реакционно-способных веществ, при которой регулируется степень олигомеризации и геометрия получаемого тем самым макроцикла. Впоследствии конечный макроциклический продукт может быть удален из глиняной структуры.

Кроме того, появились некоторые структурные элементы, которые склонны изгибать линейные структуры и образовывать предорганизованные кольцевые структуры, что наводит на мысль о том, что такая предорганизация может быть использована для содействия протеканию внутримолекулярных процессов относительно межмолекулярных процессов и для обеспечения простых путей получения макроциклических структур. Указанная склонность некоторых молекул к образованию изгибов и складок была широко изучена (например, эффект Торпа-Ингольда), и было обнаружено, что некоторые структурные элементы, такие как остатки мочевины и пролина, ассоциированы с образованием U-поворотов в природных веществах. Следовательно, если целевое макроциклическое соединение не может в нормальных условиях содержать такие затрудняющие стерическое взаимодействие группы, то такие затрудняющие стерическое взаимодействие группы могут быть добавлены к ациклическим исходным соединениям для их изгиба и для облегчения замыкания кольца.

Последние годы свидетельствуют об «эпохе Возрождения» в области пептидов. В настоящее время более 40 пептидов представлено на рынке, намного большее их количество ожидает внесения в список разрешенных препаратов, сотни находятся на стадии клинических испытаний, и более 400 пептидов усиленно исследуются на доклиническом этапе. Большое внимание привлекает повышенная по сравнению с линейными пептидами биологическая специфичность, активность и метаболическая стабильность циклических пептидов, что является результатом неестественных структурных особенностей циклических пептидов. Каркасы и темплаты из циклических пептидомиметиков широко применяются для сборки широкого спектра пространственно определенных функциональных групп для применения в молекулярном распознавании и разработке лекарственных средств. Постоянно предпринимаются энергичные попытки придумать и разработать методы синтеза, применимые в промышленных масштабах для получения циклических пептидов и пептидомиметиков.

Циклические пептиды могут быть синтезированы из полученных в растворе частично защищенных линейных исходных веществ или при помощи твердофазных методов, включающих циклизацию в растворе таких линейных исходных веществ в условиях сильного разбавления или псевдоразбавления. Альтернативно, циклические пептиды могут быть получены путем сборки линейной пептидной последовательности на твердой фазе с последующей циклизацией, при этом пептид остается прикрепленным к полимерному твердому носителю. В этом способе используют приписываемое твердой фазе явление псевдоразбавления, которое содействует преимущественному протеканию внутримолекулярных реакций относительно межмолекулярных побочных реакций. Совсем недавно было показано, что для образования циклических пептидов некоторый успех достигается с применением методов химического сшивания, в особенности для получения пептидных связей в каркасе молекулы. В отличие от других способов, методы химического сшивания не требуют использования реагентов сочетания или схем защиты и достигаются через стадию регулируемого хемоселективного захвата с последующей нерегулируемой реакцией внутримолекулярного переноса ацильной группы.

Однако, несмотря на разработку рассмотренных выше способов синтеза и других способов с использованием сильного разбавления или псевдоразбавления, практические аспекты методов синтеза, а именно, выбор исходных веществ и реакционных параметров, до сих пор эмпирически не определены, и стадия циклизации до сих пор остается существенной проблемой синтеза. Требования в отношении сложных многостадийных процессов, конкретных условий реакции, темплатов, стадий селективного введения/снятия защитных групп и сильного разбавления реагирующих веществ продолжают ограничивать промышленное производство макроциклических соединений, даже после детального подбора оптимальных условий, и измененные и усовершенствованные способы по-прежнему страдают от множества недостатков исходной методики с применением сильного разбавления.

Общий способ, не зависящий от сильного разбавления реагирующих веществ или не страдающий иным образом от недостатков способов с применением сильного разбавления, и полезный для синтеза широкого спектра макроциклических соединений в промышленном масштабе, мог бы иметь колоссальную ценность.

Краткое изложение изобретения

Настоящее изобретение относится к новому способу получения макроциклических соединений, который может в целом применяться для увеличения выхода продукта и объемной эффективности получения широкого спектра различных классов макроциклических соединений.

Настоящее изобретение также относится к новым композициям и к устройствам для автоматизированного синтеза широкого спектра различных макроциклических соединений для крупномасштабного промышленного производства макроциклических соединений при значительном сокращении затрат.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения, по крайней мере, одного макроциклического соединения, который включает стадии: (a) получения реакционной системы, содержащей в реакционной среде один или несколько реагентов, где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны образовывать макроциклическое соединение в реакционной среде посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации; и (b) модулирования в реакционной среде реакций олигомеризации одного или нескольких таких реагентов с тем, чтобы уменьшить образование одним или несколькими такими реагентами нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения, по крайней мере, одного макроциклического соединения, включающему стадии: (a) получения реакционной системы, содержащей в реакционной среде один или несколько реагентов, где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны образовывать промежуточное макроциклическое соединение в реакционной среде посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации; и (b) модулирования в реакционной среде реакций олигомеризации одного или нескольких таких реагентов с тем, чтобы уменьшить образование одним или несколькими такими реагентами нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации; и (c) модификацию промежуточного макроциклического соединения с образованием представляющего интерес макроциклического соединения.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к реакционной композиции для получения макроциклического соединения, включающей:

(1) один или несколько реагентов, где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны образовывать макроциклическое соединение посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации;

(2) один или несколько реагирующих растворителей для растворения реагентов; и

(3) одну или несколько регулирующих олигомеризацию добавок, которые модулируют реакции олигомеризации таких реагентов путем уменьшения образования нежелательных олигомеров и/или выделения нежелательных олигомеров из реакционной композиции по сравнению с соответствующей реакционной композицией, не содержащей такой регулирующей олигомеризацию добавки (добавок).

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к системе для получения, по крайней мере, одного макроциклического соединения, имеющей, по крайней мере, одну реакционную зону и включающей: (1) одну или несколько подающих емкостей для подачи одного или нескольких реагентов и/или одного или нескольких растворителей, где в реакционной среде, содержащей один или несколько таких растворителей, и при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны образовывать макроциклическое соединение посредством, по крайней мере, одного желаемого пути реакции, который включает, по крайней мере, реакцию (реакции) циклизации, и где при соблюдении первого комплекса условий реакции такие реагенты способны дополнительно образовывать нежелательные олигомеры посредством, по крайней мере, одного нежелательного пути реакции, который включает нежелательные реакции олигомеризации, (2) соединенную с такими подающими емкостями реакционную камеру для приема реагентов и растворителей и осуществления в ней взаимодействия реагентов с образованием макроциклического соединения, и (3) блок модулирования олигомеризации для модулирования реакций олигомеризации одного или нескольких таких реагентов в реакционной камере с тем, чтобы уменьшить образование одним или несколькими такими реагентами нежелательных олигомеров и/или уменьшить выделение нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими немодулируемыми реакциями олигомеризации.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу синтеза макроциклического соединения посредством проведения реакции (реакций) циклизации, включающему применение регулирующего олигомеризацию агента для регулирования нежелательных реакций олигомеризации, конкурирующих с указанной реакцией (реакциями) циклизации.

Другие аспекты, характерные черты и примеры осуществления станут намного более очевидны исходя из последующего описания изобретения и прилагаемой формулы изобретения.

Определения

Используемые в настоящем описании существительные не ограничиваются их значениями в единственном числе, а также охватывают и множественное число.

Выражения «макроциклы», «макроциклические соединения» и «циклические соединения» используются в настоящем описании взаимозаменяемо применительно как к моноциклическим, так и полициклическим соединениям, содержащим одну или несколько кольцевых структур. Общее число атомов в каждой из таких кольцевых структур может варьировать в широких пределах, например, в диапазоне от 3 приблизительно до 100 или более. Такое моноциклическое или полициклическое соединение может дополнительно содержать одну или несколько линейных функциональных групп, разветвленных функциональных групп и/или изогнутых функциональных групп с мостиковой связью через плоскость, определяемую кольцевой структурой. В случае многоциклических соединений, содержащих две или более кольцевых структур, любые две такие кольцевые структуры могут быть отделены друг от друга нециклической спейсерной структурой, или кольца могут быть расположены по существу друг с другом и разделены одной химической связью или одним атомом, или, альтернативно, кольца могут частично перекрываться друг с другом, или одна кольцевая структура может быть окружена другим кольцом или пересекаться с ним. Пространственная структура таких соединений может характеризоваться любой геометрической формой, правильной или неправильной, включая, но без ограничения, планарную, цилиндрическую, полусферическую, сферическую, овоидальную, спиральную, пирамидальную и т.д. В частности, такие макроциклические соединения могут включать, но без ограничения, порфириногены, порфирины, сафирины, тексафирины, бактериохлорины, хлорины, копропорфирин I, коррины, корролы, цитопорфирины, дейтеропорфирины, этиопорфирин I, этиопорфирин III, гематопорфирины, феофорбид a, феофорбид b, форбины, фталоцианины, филлохлорины, филлопорфирины, фитохлорины, фитопорфирины, протопорфирины, пиррохлорины, пирропорфирины, родохлориды, родопорфирины, уропорфирин I, каликс[n]пирролы, каликс[n]ерины, циклоалканы, циклоалкены, циклоалкины, пиперидины, морфолины, пирролидины, азиридины, анилины, тиофены, хинолины, изохинолины, нафталины, пиримидины, пурины, бензофураны, оксираны, пирролы, триазиды, оксазолы, имидазолы, индолы, фураны, бензотиофены, полиазамакроциклы, углеводы, ацетали, краун-эфиры, циклические ангидриды, лактамы, лактоны, циклические пептиды, фенилтиогидантоины, тиазолиноны, сукцинимиды, коронены, макролиды, карбоциклические соединения, циклодекстрины, оксиды сквалена, ионофорные антибиотики, циклические бис-N,O-ацетали, циклические дисульфиды, терпеноиды, спироциклы, резорцинареновые макроциклы, циклические олигосилоксаны, станнилированные олигоэтиленоксиды, циклические карбоксилаты полидибутиолова, циклические полипирролы, циклические политиофены, циклические полиамиды, циклические полиэфиры, циклические поликарбонаты, циклические полиэфирсульфоны, циклические полиэфиркетоны, циклические полиуретаны, циклические полиимиды, циклические полидекаметиленфумараты, циклические полидекаметилэтиленмалеаты и т.д.

Используемое в настоящем описании выражение «желаемый олигомер» относится к олигомерному или полимерному соединению, образованному реагентами в реакционной композиции по настоящему изобретению, которое имеет число олигомеризации (число мономерных звеньев), подходящее для образования макроциклического соединения посредством реакции циклизации.

Используемое в настоящем описании выражение «желаемая олигомеризация» относится к реакции (реакциям) олигомеризации, в которых образуются желаемые олигомеры.

Используемое в настоящем описании выражение «нежелательные олигомеры» относится к широкому спектру олигомерных и/или полимерных соединений, отличных от желаемого олигомера, которые также образуются реагентами в реакционной композиции по настоящему изобретению, и чье число олигомеризации или полимеризации (число мономерных звеньев) либо меньше, либо больше, чем у желаемого олигомера.

Используемое в настоящем описании выражение «нежелательная олигомеризация» относится к реакциям олигомеризации, в которых образуются нежелательные олигомеры.

Используемое в настоящем описании применительно к реакциям олигомеризации выражение «модулирующий» или «модулирование» предполагает широкое толкование и включает любой тип воздействия, влияющий на реакции олигомеризации и вызывающий уменьшение образования нежелательных олигомеров и/или выделение уже образовавшихся нежелательных олигомеров из реакционной среды по сравнению с соответствующими реакциями олигомеризации, осуществляемыми без такого воздействия. В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения такое воздействие может включать, например, одно или несколько из следующих воздействий: добавление любого агента или добавки; удаление любого побочного продукта реакции; и изменение любого условия реакции, в результате чего происходят реакции олигомеризации с уменьшенным образованием нежелательных олигомеров и/или уменьшенным выделением нежелательных олигомеров из реакционной среды. Настоящим изобретением предусмотрено, что традиционные методы, такие как темплатирование и другие методы псевдоразбавления, не оказывают модулирующего воздействия, хотя и могут применяться в качестве дополнения к общему способу по настоящему изобретению для увеличения до максимума выхода желаемого макроцикла.

Используемые в настоящем описании взаимозаменяемые выражения «побочные продукты» и «побочные продукты реакции» включают любые неорганические соединения, органические соединения, металлоорганические соединения, химические элементы, радикалы, ионы (катионы/анионы/цвиттерионы), нейтральные частицы, частицы в возбужденном состоянии или другие применимые частицы, которые продуцируются в определенной реакции в соответствии со способом по настоящему изобретению. В частности, стадии реакции, в которых может происходить образование побочных продуктов, включают, но без ограничения, реакции конденсации, реакции олигомеризации, реакцию (реакции) циклизации, реакцию (реакции) замещения, реакцию (реакции) метатезиса и т.д.

Широко используемое в настоящем описании выражение «фазовое разделение» относится к выделению вещества из окружающей его среды вследствие физических и/или химических различий между веществом и окружающей его средой, или иначе в результате различий в свойствах вещества и окружающей его среды. Этот термин конкретно охватывает, но без ограничения, спонтанное выделение нерастворимого или слабо растворимого твердого вещества или газа из жидкости, или несмешивающейся жидкости из другой жидкости, или жидкости или твердого вещества из газа, вследствие разности плотности между ними. Этот термин, например, включает любое разделение, основанное на разнице по размеру, форме, массе, плотности, растворимости, летучести, проницаемости, скорости диффузии, распределению заряда, удельному заряду, сродству к связыванию, способности к адсорбции/абсорбции, реакционной способности и тому подобное.

Широко используемое в настоящем описании выражение «фазовый переход» относится к переносу вещества в многофазную среду (например, в среду, которая содержит два или несколько четко различимых, фазово-несмешивающихся компонента), из одной фазы в другую фазу. Таким образом, фазы отличаются друг от друга по одному или нескольким физическим и/или химическим свойствам, или по другим отличающимся свойствам. В частности, этот термин включает, но без ограничения, перенос одного вещества из первого жидкого компонента во второй жидкий компонент, отличающийся от первого жидкого компонента и несмешивающийся с ним. Этот термин дополнительно включает любой перенос вещества из одной фазовой составляющей в другую, основанный на разнице по размеру, форме, массе, плотности, растворимости, летучести, проницаемости, скорости диффузии, распределению заряда, удельному заряду, сродству к связыванию, способности к адсорбции/абсорбции и/или реакционной способности между этими соответствующими фазовыми составляющими.

Используемый в настоящем описании термин «спонтанный» относится к способу, выполняемому под действием внутренней силы (сил) и не требующему приложения внешней силы (сил) или вмешательства. Спонтанный процесс не ограничивается какими-либо конкретными временными рамками, т.е. он может происходить мгновенно или в течение сравнительно продолжительного периода времени.

Краткое описание чертежей

На фиг.1A-1D проиллюстрирован широкий спектр обобщенных реакционных способов получения макроциклических соединений.

Фиг.2 представляет собой график зависимости показателя выхода от средней длины олигомера, демонстрирующий сдвиги в распределениях олигомеров при добавлении к реакционной системе извне различных концентраций побочного продукта олигомеризации.

На фиг.3 представлены результаты проведения высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) продуктов, полученных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в абсолютном этаноле без регулирования олигомеризации.

На фиг.4A и 4B представлены ВЭЖХ-хроматограммы продуктов, полученных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в растворе, содержащем осаждающий растворитель и частицы регулирующей олигомеризацию добавки.

На фиг.4A представлены ВЭЖХ-хроматограммы продуктов, полученных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в растворе, содержащем 50% метанола и 50% воды по объему.

На фиг.4B представлены ВЭЖХ-хроматограммы продуктов, полученных путем взаимодействия бензальдегида и пиррола в растворе, содержащем метанол и воду в объемном соотношении 3/5 и приблизительно 0,014 г/мл NaCl.

На фиг.5-19 представлены способы получения широкого спектра макроциклических соединений в соответствии с пояснительными примерами осуществления настоящего изобретения.

На фиг.20 схематически представлена система для производства макроциклических соединений в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Содержание предварительной заявки на патент США № 60/545131, озаглавленной "METHODS AND COMPOSITIONS FOR FORMING CYCLIC COMPOUNDS" и поданной 17 февраля 2004 года от имени Thomas E. Johnson и Billy T. Fowler, включено в настоящее описание во всей своей полноте в качестве ссылки для любых целей.

В целом, синтез макроциклического соединения включает циклизацию линейного исходного продукта. Линейный исходный продукт может образовываться либо in situ из одного или нескольких исходных веществ, например, путем реакции олигомеризации, либо линейный исходный продукт непосредственно используют в качестве исходного вещества для синтеза макроциклического соединения.

На фиг.1A проиллюстрирован способ, посредством которого макроциклическое соединение C может быть получено в результате реакции (реакций) олигомеризации и циклизации. В частности, такой способ включает: (a) реакцию конденсации двух или нескольких реагентов A и B с образованием мономерного промежуточного продукта AB; (b) обратимую олигомеризацию этого мономерного промежуточного продукта AB с образованием желаемого олигомера [AB]_n длиной n, и (c) обратимую циклизацию этого желаемого олигомера [AB]_n с образованием макроциклического соединения C. Олигомеризация AB, в результате которой образуется желаемый олигомер [AB]_n, необходимый для последующей циклизации и образования соединения C, представляет собой желаемую олигомеризацию. Поэтому реакция конденсации, реакция желаемой олигомеризации и реакция циклизации определяют желаемый путь реакции 1, в которой реагенты A и B образуют макроциклическое соединение C. Помимо этого, желаемый олигомер [AB]_n подвержен последующей нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров [AB]_n+k длиной (n+k). Такая последующая олигомеризация желаемого олигомера [AB]_n определяет нежелательный путь реакции 2, который напрямую конкурирует с желаемым путем реакции 1, снижая пригодность желаемого олигомера [AB]_n для реакции циклизации и обуславливая значительное снижение выхода макроциклического соединения C.

На фиг.1B проиллюстрирован другой способ получения макроциклического соединения C, который включает: (a) реакцию конденсации двух или нескольких реагентов A и B с образованием линейного промежуточного продукта AB; и (b) обратимую циклизацию такого линейного промежуточного продукта AB с образованием макроциклического соединения C. В этом способе для образования макроциклического соединения C олигомеризация не требуется. Вместо этого, реакция конденсации и реакция циклизации определяют желаемый путь реакции 1, в котором реагенты A и B образуют желаемое макроциклическое соединение C. Однако линейный промежуточный продукт AB подвержен последующей нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров [AB]_m длиной m. Поэтому такая нежелательная олигомеризация линейного промежуточного продукта определяет нежелательный путь реакции 2, который напрямую конкурирует с желаемым путем реакции 1, снижая пригодность линейного промежуточного продукта AB для реакции циклизации и обуславливая значительное снижение выхода макроциклического соединения C.

На фиг.1C проиллюстрирован дополнительный способ, посредством которого макроциклическое соединение C может быть получено в результате олигомеризации и циклизации. В частности, такой способ включает: (a) обратимую олигомеризацию единственного реагента A с образованием желаемого олигомера A_n длиной n, и (b) обратимую циклизацию такого желаемого олигомера A_n с образованием макроциклического соединения C. Олигомеризация A, в результате которой образуется желаемый олигомер A_n, необходимый для последующей циклизации и образования соединения C, представляет собой желаемую олигомеризацию. Поэтому реакция желаемой олигомеризации и реакция циклизации определяют желаемый путь реакции 1, в котором реагент A образует желаемое макроциклическое соединение C. В этой схеме реакций желаемый олигомер A_n подвержен последующей нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров A_n+k длиной (n+k). Такая последующая нежелательная олигомеризация желаемого олигомера A_n определяет нежелательный путь реакции 2, который напрямую конкурирует с желаемым путем реакции 1, снижая пригодность желаемого олигомера A_n для реакции циклизации и обуславливая значительное снижение выхода макроциклического соединения C.

На фиг.1D проиллюстрирован другой способ получения макроциклического соединения C, который включает только обратимую циклизацию единственного реагента A с образованием макроциклического соединения C. В этом способе для образования макроциклического соединения C конденсация или олигомеризация не требуется. Вместо этого, только реакция циклизации определяет желаемый путь реакции 1, в котором реагент A образует желаемое макроциклическое соединение C. Однако реагент A подвержен нежелательной олигомеризации с образованием нежелательных олигомеров A_m длиной m. Поэтому такая нежелательная олигомеризация реагента A определяет нежелательный путь реакции 2, который напрямую конкурирует с желаемым путем реакции 1, снижая пригодность реагента A для реакции циклизации и обуславливая значительное снижение выхода макроциклического соединения C.

Указанные выше реагенты могут содержать любую структуру или функциональные группы и могут включать, но без ограничения, функциональные группы, полученные