Пептидные антибиотики и способы их получения

Пептидные антибиотики и способы их получения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Родственные заявки

Настоящая заявка претендует на приоритет заявки на патент США № 10/881160, поданной 1 июля 2004 года, которая преобразована в предварительную заявку, описание которой включается сюда в качестве ссылки во всей ее полноте.

Область техники

Здесь описываются новые пептиды и новые защищенные пептиды, полученные из пептидов полимиксина и октапептина, включая, например, колистин, циркулин A, полимиксин A, полимиксин B, полимиксин D, октапептин B, октапептин C и [Ile⁷]полимиксин B₁. Новые пептиды и новые защищенные пептиды имеют антибактериальные свойства. Также описываются фармацевтические композиции, содержащие новые пептиды и новые защищенные пептиды, а также способы получения новых пептидов и новых защищенных пептидов.

Уровень техники

Грамотрицательные бактерии, которые устойчивы к аминогликозидным, β-лактамным и фторхинолоновым антибиотикам, становятся все более распространенными. Эти бактерии часто являются чувствительными к полимиксинам и родственным пептидам, имеющим антибактериальные свойства (ссылки 1, 10, 23). В результате представляет интерес использование полимиксинов против устойчивых к множеству лекарственных средств грамотрицательных бактериальных инфекций у людей (ссылка 23).

Пептиды, такие как полимиксин B и родственный ему колистин (полимиксин E), вводятся людям в качестве антибактериальных агентов. Однако их использование ранее было ограниченным из-за их токсичности. Эти пептиды включают в себя циклический пептид из семи аминокислот, присоединенный к экзоциклической цепи из трех аминокислот, в которой N-концевой амин экзоциклической цепи связан с "боковой цепью" или "хвостом". Чаще всего, хвост представляет собой ацильную группу.

При рекомендуемой дозировке полимиксина B пациентам наблюдается некоторая почечная токсичность. Нейротоксичность наблюдается также у пациентов с ослабленной функцией почек, в среднем в 7,3% случаев, как сообщается в одном из больших исследований с колистином (ссылка 1). Ацильная экзоциклическая цепь и соседний N-концевой остаток 2,4-диаминобутановой кислоты (Dab) может ферментативно отщепляться от полимиксина, тем самым давая соответствующий нонапептид. Токсичность in vivo нонапептида полимиксина B значительно меньше, чем у самого полимиксина B (ссылка 16). Токсичность нонапептида в культуре клеток уменьшается примерно в 100 раз, по отношению к полимиксину B; однако антибактериальная активность нонапептида также уменьшается примерно в 2-64 раза, по отношению к полимиксину B (ссылка 11).

Делаются попытки химической модификации полимиксина и колистина для получения пептидов с улучшенными антибактериальными свойствами. Например, общий синтез полимиксина B и четырех аналогов осуществлялся ранее посредством объединения твердофазного синтеза пептида для получения линейных структур, с последующим отщеплением от смолы и конденсирования в растворе при сильном разбавлении, с получением структуры циклического пептида (ссылка 7). Производные, однако, были менее активны, чем полимиксин B. Более поздний общий синтез полимиксина B и нескольких близко родственных соединений осуществляют только посредством твердофазного пептидного синтеза (ссылки 15, 26). Хотя оба этих полностью твердофазных подхода к синтезу могут дать новые производные полимиксина, эти способы выглядят ограниченными, поскольку количества полученного антибиотика являются малыми и требуются большие количества аминокислотных предшественников. Любое масштабирование этих способов для клинических исследований, как показано, может быть сложным и дорогостоящим.

Соответственно, остается возрастающая потребность в новых пептидных соединениях, имеющих антибактериальные свойства, и в новых способах получения таких соединений.

Сущность изобретения

Здесь описываются новые пептиды, такие как пептидные антибиотики, и/или другие пептиды, имеющие антибактериальные свойства, и способы получения пептидов. Описанные здесь соединения могут обеспечить структурное разнообразие в экзоциклической области (экзоциклические аминокислоты и хвост) циклического пептида.

Определения

"Ацил", как здесь используется, относится к карбонильному радикалу, присоединенному к алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группе. Пример ацилов включают в себя, но, не ограничиваясь этим: (1) "незамещенный алканоил", который определяется как карбонильный радикал, присоединенный к незамещенной алкильной группе; (2) "незамещенный алкеноил", который определяется как карбонильный радикал, присоединенный к незамещенной алкенильной группе; (3) "замещенный алканоил", который определяется как карбонильный радикал, присоединенный к замещенной алкильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены группой-заместителем, выбранной из ацила, ациламино, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила; амино, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, дизамещенной амино, формила, гуанидино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинила, сульфонамино, сульфонила, тио, тиоациламино, тиоуреидо и уреидо; и (4) "замещенный алкеноил", который определяется как карбонильный радикал, присоединенный к замещенной алкенильной группе, в которой один или несколько атомов водорода заменены группой-заместителем, как описано выше. Неограничивающие примеры ацилов включают в себя радикалы, такие как ацетил, н-октаноил, н-нонаноил, бензоил и изоникотиноил.

"Ациламино", как здесь используется, относится к аминогруппе, соединенной с ацильной группой.

"Ацилокси", как здесь используется, относится к кислородному радикалу, замещенному ацильной группой. В некоторых вариантах осуществления, ацилокси является замещенной ацильной, ациламино, ацилокси, алкенильной, алкокси, алкильной, алкинильной, амино, арильной, арилокси, карбамоильной, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, дизамещенной амино, формильной, гуанидино, галогеновой, гетероарильной, гетероциклильной, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинильной, сульфонамино, сульфонильной, тио, тиоациламино, тиоуреидо или уреидо группой.

"Реагент присоединения", как здесь используется, представляет собой соединение, которое может взаимодействовать с аминогруппой, такой как N-концевая группа пептида, при этом химически модифицируя аминогруппу посредством связывания всего реагента присоединения или его компонента с аминогруппой. Например, реагент присоединения может представлять собой ациламино реагент, такой как R'-(C=O)-LG или сульфонирующий реагент, такой как R'-SO₂-LG, где LG представляет собой уходящую группу, которая может взаимодействовать с аминогруппой, с образованием ациламиногруппы или сульфонаминогруппы соответственно. Реагент присоединения может также представлять собой, например, изоцианат, изотиоцианат, сложный активированный эфир, хлорангидрид, сульфонилхлорид, активированный сульфонамид, активированный гетероцикл, активированный гетероарил, хлорформиат, цианоформиат, сложный тиоациловый эфир, фосфорилхлорид, фосфорамидат, имидат или лактон. Реагент присоединения может также представлять собой альдегид или кетон, который взаимодействует с амином при восстановительных условиях, с образованием алкилированного амина. Реагент присоединения может также представлять собой активированную аминокислоту или аминокислоту и пептидный конденсирующий реагент, такой, например, как PyBOP® (бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат), HBtU (2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат), HBtU/HOBt (2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат/N-гидроксибензотриазол) или DCC (дициклогексилкарбодиимид).

"Алкенил", как здесь используется, относится к линейным или разветвленным радикалам, имеющим 2-20 атомов углерода, например, 2-12, 2-10 или 2-6 атомов углерода, и содержащим, по меньшей мере, одну двойную связь углерод-углерод. Один или несколько атомов водорода могут также заменяться группой-заместителем, выбранной из ацила, ациламино, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила, амино, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, дизамещенной амино, формила, гуанидино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинила, сульфонамино, сульфонила, тио, тиоациламино, тиоуреидо и уреидо. Часть (части) с двойной связью ненасыщенной углеводородной цепи может находиться либо в цис, либо в транс конфигурации. Неограничивающие примеры алкенилов включают в себя "незамещенный алкенил", который определяется как алкенильная группа, которая не несет группы-заместителя. Другие неограничивающие примеры алкенильных групп включают в себя этенил, 2-фенил-1-этенил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-1-ен-1-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобут-1,3-диен-1-ил.

"Алкокси", как здесь используется, относится к кислородному радикалу, замещенному алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной или гетероциклильной группой. Неограничивающие примеры включают в себя метокси, трет-бутокси, бензилокси и циклогексилокси.

"Алкил", как здесь используется, относится к линейным или разветвленным насыщенным радикалам, имеющим, по меньшей мере, один атом углерода, например, 1-20 атомов углерода, 1-12, 1-10, или 1-6 атомов углерода, или, по меньшей мере, 6 атомов углерода, по меньшей мере, 7 атомов углерода, по меньшей мере, 8 атомов углерода, по меньшей мере, 9 атомов углерода или, по меньшей мере, 10 атомов углерода, если не указано иного. "Низший алкил" определяется как алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода. Один или несколько атомов водорода могут также заменяться группой-заместителем, выбранной из ацила, ациламино, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинил, амино, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, дизамещенной амино, формила, гуанидино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинила, сульфонамино, сульфонила, тио, тиоациламино, тиоуреидо и уреидо. Неограничивающие примеры алкильных групп включают в себя метил, бутил, трет-бутил, изопропил, трифторметил, нонил, ундецил, октил, додецил, метоксиметил, 2-(2'-аминофенацил), 3-индолилметил, бензил и карбоксиметил. Другие примеры алкилов включают в себя, но, не ограничиваясь этим: (1) "незамещенный алкил", который определяется как алкильная группа, которая не несет группы-заместителя; и (2) "замещенный алкил", который обозначает алкильный радикал, в котором один или несколько атомов водорода заменяются группой-заместителем, выбранной из ацила, ациламино, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила, амино, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, дизамещенной амино, формила, гуанидино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинила, сульфонамино, сульфонила, тио, тиоациламино, тиоуреидо и уреидо. Примеры алкильных групп включают в себя, но, не ограничиваясь этим, метил, этилы, такие как этанил (этил), пропилы, такие как пропан-1-ил (н-пропил), пропан-2-ил (изопропил), бутилы, такие как бутан-1-ил (н-бутил), бутан-2-ил (втор-бутил), 2-метил-пропан-1-ил (изо-бутил), 2-метил-пропан-2-ил (трет-бутил), трифторметил, нонил, ундецил, октил, додецил, метоксиметил, 2-(2'-аминофенацил), 3-индолилметил, бензил и карбоксиметил.

"Алкинил", как здесь используется, относится к линейным и разветвленным радикалам, имеющим 2-10 атомов углерода и содержащим, по меньшей мере, одну тройную связь углерод-углерод. Один или несколько атомов водорода могут также заменяться группой-заместителем, выбранной из ацила, ациламино, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила, амино, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, дизамещенной амино, формила, гуанидино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинила, сульфонамино, сульфонила, тио, тиоациламино, тиоуреидо и уреидо. Примеры алкинильных групп включают в себя, но, не ограничиваясь этим, этинил, проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил и бут-3-ин-1-ил.

"Амино", как здесь используется, относится к радикалу NR₁R₂, в котором R₁ и R₂ могут выбираться из гидридо, ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, формила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, имино, нитро, оксо, сульфинила, сульфонила и тио. Монозамещенная амино относится к радикалу NR₁R₂, где R₁ представляет собой гидридо и R₂ выбирают из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, формила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, имино, нитро, оксо, сульфинила, сульфонила и тио. Дизамещенная амино относится к радикалу NR₁R₂, где R₁ и R₂, каждый, независимо, выбирают из ацила, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, формила, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, имино, нитро, оксо, сульфинила, сульфонила и тио.

"Аминокислота", как здесь используется, относится к соединению, содержащему группу карбоновой кислоты и аминогруппу и имеющему формулу H₂N[C(R)(R')]_n-C(O)OH, где n представляет собой целое число, которое больше или равно единице, и R и R' независимо выбираются из водорода и аминокислотных боковых цепей. Например, когда n равен единице, аминокислота формулы H₂N[C(R)(R')]C(O)OH представляет собой альфа аминокислоту, а когда n равен двум, аминокислота формулы H₂N-C(R₁)(R₁')-C(R₂)(R₂')-C(O)OH представляет собой бета-аминокислоту, где R₁, R₁', R₂ и R₂', каждый, независимо, выбирают из аминокислотных боковых цепей. "Аминокислотный остаток", как здесь используется, относится к аминокислоте, которая представляет собой часть пептида или белка и имеет формулу -N(H)C(R)(R')C(O)-. "Аминокислотная боковая цепь", как здесь используется, относится к любой боковой цепи из встречающейся в природе или синтетической аминокислоты. Например, метил может упоминаться как аланиновая боковая цепь, а 2-амино-1-этил может упоминаться как боковая цепь 2,4-диаминобутановой кислоты.

Примеры аминокислот могут выбираться из двенадцати кодированных аминокислот и их производных, а также, например, из других α-аминокислот, β-аминокислот, γ-аминокислот, δ-аминокислот и ω-аминокислот. Аминокислота может иметь R или S хиральность на любом хиральном атоме. Аминокислота может выбираться, например, из аланина, β-аланина, α-аминоадипиновой кислоты, 2-аминобутановой кислоты, 4-аминобутановой кислоты, 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты, 6-аминогексановой кислота, 2-аминогептандионовой кислоты, 7-аминогептановой кислоты, 2-аминоизомасляной кислоты, аминометилпирролкарбоновой кислоты, 8-амино-3,6-диоксаоктановой кислоты, аминопиперидинкарбоновой кислоты, 3-аминопропионовой кислоты, аминосерина, аминотетрагидропиран-4-карбоновой кислоты, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, азетидинкарбоновой кислоты, бензотиазолилаланина, бутилглицина, карнитина, 4-хлорфенилаланина, цитруллина, циклогексилаланина, циклогексилстатина, цистеина, 2,4-диаминобутановой кислоты, 2,3-диаминопропионовой кислоты, дигидроксифенилаланина, диметилтиазолидинкарбоновой кислоты, глутаминовой кислоты, глютамина, глицина, гистидина, гомосерина, гидроксипролина, изолейцина, изонипекотиновой кислоты, лейцина, лизина, метанопролина, метионина, норлейцина, норвалина, орнитина, п-аминобензойной кислоты, пеницилламина, фенилаланина, фенилглицина, пиперидинилаланина, пиперидинилглицина, пролина, пирролидинилаланина, саркозина, селеноцистеина, серина, статина, тетрагидропиранглицина, тиенилаланина, треонина, триптофана, тирозина, валина, алло-изолейцина, алло-треонина, 2,6-диамино-4-гексановой кислоты, 2,6-диаминопимелиновой кислоты, 2,3-диаминопропионовой кислоты, дикарбоксидина, гомоаргинина, гомоцитрулина, гомоцистеина, гомоцистина, гомофенилаланина, гомопролина и 4-гидразинобензойной кислоты.

N-защищенные α-аминокислоты для пептидного синтеза, имеющие L- или D-конфигурацию на Cα, являются коммерчески доступными, например, от Novabiochem® (San Diego, CA) и Bachem (Bubendorf, Switzerland). Синтез хиральных α-аминокислот и других аминокислот также хорошо известен специалистам в данной области, и описывается, например, в Arnstein Synthesis of amino acids and proteins, University Park Press, 1975; Enantioselective Synthesis of Beta-Amino Acids, Juaristi et al., Eds., Wiley-VCH: New York, 2005; и Williams Synthesis of optically active α-amino acids, Pergamon Press, 1989.

"Аминозащитная группа", как здесь используется, относится к любому заместителю, который может использоваться для предотвращения участия аминогруппы молекулы в химической реакции, в то время как осуществляется химическое изменение в другой части молекулы. Аминозащитная группа может удаляться при соответствующих химических условиях. Многочисленные аминозащитные группы известны специалистам в данной области, и примеры аминозащитных групп, способов их введения, и способов их удаления можно найти в "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene, John Wiley and Sons, New York, 1991, описание которой включается сюда в качестве ссылки. Неограничивающие примеры аминозащитных групп включают в себя фталимидо, трихлорацетил, STA-основание, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, хлорбензилоксикарбонил и нитробензилоксикарбонил. Другие примеры аминозащитных групп включает в себя "карбаматные аминозащитные группы", которые определяются как карбонил-содержащая защитная группа, которая когда связывается с аминогруппой, образует карбамат. Неограничивающие примеры карбаматных аминозащитных групп включают в себя 9-флуоренилметоксикарбонильную (Fmoc), аллилоксикарбонильную (Alloc), карбобензилокси (CBZ) и трет-бутоксикарбонильную (Boc) защитные группы. Другие примеры защитных групп включают в себя 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) замещенный кислотными заместителями, такой как 2-сульфо-9-флуоренилметоксикарбонилкарбонил, 2-карбоксиметил-9-флуоренилметоксикарбонил и 4-карбокси-9-флуоренилметоксикарбонил.

"Реагенты для защиты аминогрупп", как здесь используется, относятся к реагентам присоединения, которые могут взаимодействовать с аминогруппой, такой как N-концевая группа пептида, при этом, химически модифицируя указанную аминогруппу посредством присоединения аминозащитной группы.

"Арил", как здесь используется, относится к моно-, би- или другой мульти-карбоциклической ароматической кольцевой системе. Арильная группа может быть необязательно сконденсирована с одним или несколькими кольцами, выбранными из арилов, циклоалкилов и гетероциклилов. Арилы могут иметь от 5 до 14 элементов кольца, например, от шести до десяти элементов кольца. Один или несколько атомов водорода также могут заменяться группой-заместителем, выбранной из ацила, ациламино, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила, амино, арила, арилокси, азидо, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, циклоалкила, дизамещенной амино, формила, гуанидино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинила, сульфонамино, сульфонила, тио, тиоациламино, тиоуреидо и уреидо. Неограничивающие примеры арильных групп включают в себя фенил, нафтил, бифенил и антраценил.

"Арилокси", как здесь используется, относится к кислородному радикалу, замещенному арильной или гетероарильной группой. Примеры арилокси включают в себя, но, не ограничиваясь этим, фенокси.

"Карбамоил", как здесь используется, относится к азотному радикалу формулы -N(R^x2)-C(O)-OR^x3, где R^x2 выбирают из гидридо, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и R^x3 выбирают из алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклила.

"Карбоалкокси", как здесь используется, относится к карбонильному радикалу, соединенному с алкокси- или арилоксигруппой.

"Карбокси», как здесь используется, относится к радикалу COOH.

"Карбоксиамино", как здесь используется, относится к радикалу CONH₂.

"Карбоксиамидо", как здесь используется, относится к карбонильному радикалу, соединенному с монозамещенной амино или дизамещенной аминогруппой.

"Циклоалкил", как здесь используется, относится к насыщенному или частично ненасыщенному карбоциклическому кольцу в одинарной или конденсированной карбоциклической кольцевой системе, имеющей от трех до двенадцати элементов кольца, такой как кольцевая система, имеющая от трех до семи элементов кольца. Один или несколько атомов водорода могут также заменяться группой-заместителем, выбранной из ацила, ациламино, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинил, амино, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, циклоалкила, дизамещенной амино, формила, гуанидино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинила, сульфонамино, сульфонила, тио, тиоациламино, тиоуреидо и уреидо. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклогексил и циклогептил.

"Fmoc" представляет собой 9-флуоренилметоксикарбонильную группу.

"Галоген", как здесь используется, относится к радикалу брома, хлора, фтора или йода.

"Гетероарил", как здесь используется, относится к ароматическому радикалу, имеющему от одного до четырех гетероатомов или гетерогрупп, выбранных из O, N, NH, S или SO, в одинарной или конденсированной гетероциклической кольцевой системе, имеющей от пяти до пятнадцати элементов кольца, такой как гетероарильная кольцевая система, имеющая от шести до десяти элементов кольца. Один или несколько атомов водорода также могут заменяться группой-заместителем, выбранной из ацила, ациламино, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила, амино, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, циклоалкила, дизамещенной амино, формила, гуанидино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинила, сульфонамино, сульфонила, тио, тиоациламино, тиоуреидо и уреидо. Неограничивающие примеры гетероарильных групп включают в себя индолильную, пиридинильную, тиазолильную, тиадиазолильную, изохинолинильную, пиразолильную, оксазолильную, оксадиазолильную, триазолильную и пирролильную группы.

"Гетероциклил" или "гетероциклическое соединение", как здесь используется, относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от одного до четырех гетероатомов или гетерогрупп, выбранных из O, N, NH, N-(алкила, такого как низший алкил), S, SO или SO₂, в отдельной или конденсированной гетероциклической кольцевой системе, имеющей от трех, до двенадцати элементов кольца, такой как гетероциклильная кольцевая система, имеющая от трех до семи элементов кольца. Один или несколько атомов водорода также могут заменяться группой-заместителем, выбранной из ацила, ациламино, ацилокси, алкенила, алкокси, алкила, алкинила, амино, арила, арилокси, карбамоила, карбоалкокси, карбокси, карбоксиамидо, карбоксиамино, циано, циклоалкила, дизамещенной амино, формила, гуанидино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, иминоамино, монозамещенной амино, нитро, оксо, фосфонамино, сульфинила, сульфонамино, сульфонила, тио, тиоациламино, тиоуреидо и уреидо. Неограничивающие примеры гетероциклильных групп включают в себя морфолинил, пиперидинил, пирролидинил и сукцинимидил.

"Гидрокси", как здесь используется, относится к -OH.

"Иминоамино", как здесь используется, относится к -N(H)C(=NR^x26)R^x27, где R^x26 и R^x27 выбираются из гидридо, алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклила.

"Фосфонамино", как здесь используется, относится к , где R^x13 и R^x14 независимо выбирают из алкокси, алкила, амино, арила, арилокси, циклоалкила, дизамещенной амино, галогена, гетероарила, гетероциклила, гидрокси, монозамещенной амино и тио.

"Сульфинил", как здесь используется, относится к -S(=O)OH.

"Сульфо", как здесь используется, относится к -SO₃H.

"Сульфонамино", как здесь используется, относится к амино радикалу формулы , где каждый R^x24 выбирают из гидридо, алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетероциклила, и R^x25 выбирают из алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклила.

"Сульфонил", как здесь используется, относится к шестивалентному радикалу серы, замещенному двумя оксо заместителями, а третий заместитель выбирают из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.

"Тио", как здесь используется, относится к радикалу, содержащему группы-заместители, независимо выбранные из гидридо, алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, присоединенному к двухвалентному атому серы, такому как метилтио и фенилтио.

"Тиоацил", как здесь используется, относится к тиокарбонильному радикалу, присоединенному к алкильной, алкенильной, алкинильной, циклоалкильной, гетероциклильной, арильной или гетероарильной группе.

"Тиоациламино", как здесь используется, относится к амино радикалу, соединенному с тиоацильной группой.

"Сложный тиоациловый эфир", как здесь используется, относится к тиокарбонильному радикалу, присоединенному к алкоксигруппе.

"Тиоуреидо", как здесь используется, относится к азотному радикалу формулы -N(R^x5)-C(S)-N(R^x6)(R^x7), где каждый из R^x5 и R^x6 независимо выбирают из гидридо, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и R^x7 выбирают из алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклила.

"Уреидо", как здесь используется, относится к азотному радикалу формулы -N(R^x21)-C(O)-NR^x22R^x23, где каждый из R^x21 и R^x22 независимо выбирают из гидридо, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и R^x23 выбирают из алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероциклила.

Соединения по настоящему изобретению могут использоваться в форме солей или фармацевтически приемлемых солей, полученных от неорганических или органических кислот. Настоящее изобретение включает в себя все такие соли и все кристаллические формы таких солей. Под "фармацевтически приемлемой солью" подразумеваются такие соли, которые, с точки зрения специалиста в области медицины, являются пригодными для использования в контакте с тканями людей и низших животных без излишней токсической, раздражительной, и аллергической реакции и являются совместимыми с разумным отношением выгода/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, S.M. Berge, et al. описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19. Все эти соли могут быть получены с помощью обычных средств из соответствующего соединения по настоящему изобретению посредством обработки соединения, например, соответствующей кислотой или основанием.

Соли или фармацевтически приемлемые соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению, или отдельно, посредством взаимодействия функциональной группы свободного основания с соответствующей кислотой. Например, аддитивные соли оснований могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений по настоящему изобретению посредством объединения группы, содержащей карбоновую кислоту, с соответствующим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммонием или с органическим первичным, вторичным или третичным амином.

Неограничивающие примеры органических кислот могут выбираться из алифатических, циклоалифатических, ароматических, арильных, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, примеры которых включают в себя, без ограничения, муравьиную, уксусную, пропионовую, янтарную, гликолевую, глюконовую, малеиновую, эмбоновую (памовую), метансульфоновую, этансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, пантотеновую, бензолсульфоновую, толуолсульфоновую, сульфаниловую, метансульфоновую, циклогексиламиносульфоновую, стеариновую, альгеновую, β-гидроксимасляную, малоновую, галактоновую и галактуроновую кислоту. Репрезентативные аддитивные соли органических кислот включают в себя ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, хемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изетионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глютамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут использоваться для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот, включают в себя такие неорганические кислоты как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.

Также, основные азотсодержащие группы могут кватернизоваться с помощью таких агентов как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды); диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты); длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды); или арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилхлориды, -бромиды и -йодиды) и другие. При этом получаются водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Например, пригодные для использования фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований и соединений по настоящему изобретению включает в себя, но, не ограничиваясь этим, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, N-метилглюкамина, лизина и прокаина. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли оснований включают в себя катионы на основе щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как соли лития, натрия, калия, кальция, магния, и алюминия, и нетоксичные катионы четвертичного аммония и амина, включая аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламмоний, диметиламмоний, триметиламмоний, триэтиламмоний, диэтиламмоний и этиламмоний. Другие репрезентативные органические амины, пригодные для получения аддитивных солей оснований, включают в себя этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.

Соединения по настоящему изобретению могут обладать одним или несколькими асимметричными атомами углерода и являются, таким образом, способными проявлять оптическую активность. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в энантиомерной и/или диастереомерной формах, а также в форме их рацемических или нерацемических смесей. Соединения, описанные здесь, могут использоваться в настоящем изобретении в виде отдельного изомера или в виде смеси стереохимических изомерных форм.

Диастереомеры могут разделяться с помощью обычных средств, таких как хроматография, дистилляция, кристаллизация или сублимация. Энантиомеры могут быть получены посредством разделения рацемических смесей в соответствии с обычными способами, например, посредством образования диастереомерных солей путем обработки оптически активной кислотой или основанием. Неограничивающие примеры пригодных для использования кислот включают в себя винную, диацетилвинную, дибензоилвинную, дитолуоилвинную и камфорсульфоновую кислоту. Смесь диастереомеров может разделяться посредством кристаллизации с последующим высвобождением оптически активных оснований из оптически активных солей. Альтернативный способ разделения энантиомеров включает в себя использование хиральной хроматографической колонки, оптимально выбранной для доведения до максимума разделения энантиомеров. Другой способ включает в себя синтез ковалентных диастереомерных молекул посредством обработки соединений по настоящему изобретению активированной формой энантиомерно обогащенной кислоты или энантиомерно обогащенным изоцианатом. Синтезированные диастереомеры могут разделяться с помощью обычных средств, таких как хроматография, дистилляция, кристаллизация или сублимация, а затем гидролизоваться с получением энантиомерно обогащенного соединения. Подобным же образом, оптически активные соединения могут быть получены посредством использования оптически активных исходных материалов. Эти изомеры могут находиться в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.

Геометрические изомеры могут также существовать в соединениях по настоящему изобретению. Настоящее изобретение охватывает различные геометрические изомеры и их смеси, связанные с расположением заместителей вокруг двойной связи углерод-углерод или расположением заместителей вокруг карбоциклического кольца. Заместители вокруг двойной связи углерод-углерод обозначаются как находящиеся в "Z" или "E" конфигурации, где термины "Z" и "E" используются в соответствии со стандартами IUPAC. Заместители вокруг двойной связи углерод-углерод альтернативно могут упоминаться как "цис" или "транс", где "цис" представляет собой заместители по одну и ту же сторону от двойной связи, а "транс" представляет собой заместители по обе стороны от двойной связи.

Расположение заместителей вокруг карбоциклического кольца также обозначается как "цис" или "транс". Термин "цис" представляет собой заместители по одну и ту же сторону от плоскости кольца, а термин "транс" представляет собой заместители по обе стороны от плоскости кольца. Смеси соединений, где заместители располагаются как по одну, так и по обе стороны от плоскости кольца, обозначаются "цис/транс".

Выделенное, чистое или очищенное соединение относится к композиции, содержащей, по меньшей мере, 10%, например, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 50%, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90% соединения. В одном из вариантов осуществления, ее фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений, описанных здесь, демонстрирует детектируемую (например, статистически значимую) противомикробную активность, когда она исследуется в обычных биологических анализах, таких как те, которые здесь описываются.

Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства", как здесь используется, представляет собой те пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые являются, с точки зрения специалиста в области медицины, пригодными для использования при контактах с тканями человека и низших животных без излишней токсической, раздражительной, аллергической реакции, совместимыми с разумным отношением выгода/риск и эффективными при их предполагаемом использовании, а также цвиттерионные формы, где это возможно, соединений по настоящему изобретению.

Термин "пролекарсто", как здесь используется, представляет собой соединения, которое быстро преобразуется in vivo в исходное соединение с формулами, описанными здесь, например, посредством гидролиза в крови. Обсуждение приводится в T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of ACS Symposium Series, и в Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе они включаются сюда в качестве ссылок.

Подробное описание

Зде