Композиции для местного применения

Композиции для местного применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к композициям для местной доставки лекарственных средств и к способам их использования и получения.

Введение терапевтических соединений местно на кожу или в системный кровоток после прохождения через кожные покровы обеспечивает множество возможных преимуществ в сравнении с пероральной или парентеральной доставкой лекарственных средств. Эти преимущества включают избегание метаболизма при первом прохождении через печень, улучшенную комплаентность пациента и легкость проникновения через абсорбирующий поверхностный слой, т.е. кожу. Кроме того, в случае местной доставки (т.е. доставки к поверхностным слоям кожи) посредством прямого введения лекарственного средства в патологический участок могут быть минимизированы любые неблагоприятные эффекты, связанные с системной токсичностью. Однако эффективная доставка лекарственных средств в кожные покровы и через них не является общепринятой.

Молекулы могут проходить в кожу и/или через нее посредством пассивной диффузии. Пассивная диффузия может быть описана термодинамически первым законом Фика:

J=KD(c _нан. -c _воспр. )/h,

где (J) описывает стационарное состояние потока на единицу площади, (K) представляет собой распределение лекарственного средства между кожей и композицией, а (D) представляет собой коэффициент диффузии на протяжении длины пути диффузии (h). Поскольку обычно концентрация проникающего вещества в наносимой дозе (c_нан.) намного выше, чем концентрация в воспринимающей фазе (c_воспр.), то это равенство может быть упрощено до

J=k _p c _нан.,

где k_p представляет собой коэффициент проницаемости и равен KD/h (Hadgraft, 2004). В соответствии с законом Фика наиболее важными факторами, влияющими на поток через кожу, являются градиент концентрации лекарственного средства в коже, коэффициент распределения проникающего вещества и коэффициент диффузии (Thomas and Finnin, 2004; Hadgraft, 2004). Кроме того, величина потока (J) молекулы через поверхностный слой должна линейно возрастать вместе с концентрацией до тех пор, пока c_нан. не достигнет предела растворимости, т.е. точки насыщения (т.е. термодинамическая активность (TA) равна 1). Если предположить отсутствие взаимодействия между лекарственным средством и носителем для доставки, то это означает, что вне зависимости от 1) природы носителя в насыщенной лекарственным средством композиции и 2) количества насыщенной лекарственным средством композиции, наносимой на поверхностный слой при TA=1 величина поток/высвобождение лекарственного средства остается одной и той же. Таким образом, когда насыщенная лекарственным средством композиция наносится на кожу, лекарственное средство в соответствии с законом Фика обладает своей наивысшей термодинамической активностью. В некоторых случаях TA может превышать 1, если формируются перенасыщенные системы. Однако такие композиции по своей природе являются нестабильными и, как таковые, не приемлемы для использования in vivo.

Кожа человека содержит три слоя тканей: 1) многослойный не содержащий сосудов клеточный эпидермис; 2) подлежащую дерму из соединительной ткани; и 3) подкожную жировую клетчатку, расположенную под дермой. Физиологическая функция рогового слоя, самого поверхностного и нежизнеспособного слоя, состоит в выполнении роли защитного барьера для организма. Межклеточные липиды рогового слоя включают церамиды, холестерины, сложные эфиры холестерина и свободные жирные кислоты, чья организация и уникальный химический состав обеспечивают высокую степень водонепроницаемости. Слой именно этих липидов вносит основной вклад в эпидермальный барьер проницаемости как в отношении воды, так и в отношении других проникающих веществ (Ting et al., 2004).

Для того чтобы терапевтические количества лекарственного средства проникли в кожу, необходимо преодолеть барьерные свойства рогового слоя. Роговой слой обладает избирательной проницаемостью и позволяет проходить только относительно липофильным соединениям с молекулярной массой менее 400 дальтон. Однако если лекарственное средство является в высшей степени липофильным, то оно может проходить через роговой слой, хотя диффузия быстро снижается по мере поступления средства в расположенные ниже области эпидермиса с более высоким содержанием воды, в которой оно плохо растворимо. Таким образом, по мере продолжения диффузии в высшей степени гидрофобного проникающего средства в более глубокие слои кожи диффузия замедляется, а градиент концентрации (от рогового слоя вниз до жизнеспособной ткани) снижается. При этом скорость-определяющей стадией для веществ, диффундирующих таким образом, становится очистка барьера, а не проникновение через барьер.

Кроме их неспособности проникать в глубокие слои эпидермиса для молекул с низкой водорастворимостью также известна сложность составления в виде композиции, поскольку они часто обладают низкой растворимостью в множестве носителей для местного применения. Для обеспечения надлежащего градиента концентрации между композицией и кожей, чтобы достигнуть надлежащего высвобождения лекарственного средства в кожу, в носитель необходимо поместить достаточную концентрацию наносимого местно терапевтического средства. Композиции для местного применения, такие как мази, в которых можно растворять высокие концентрации гидрофобных активных веществ, являются "вязкими" и "жирными", что делает их косметически неприемлемыми. Однако низкая растворимость гидрофобных соединений в более косметически приемлемых носителях для местного применения, таких как кремы и гели, часто препятствует их использованию.

Способы преодоления барьерных свойств рогового слоя можно подразделить на химические, такие как использование закупорки, веществ, повышающих проникновение, и перенасыщенных систем, а также физические, такие как способы ионтофореза, электропорации кожи, воздействия ультразвуком и инъекции порошков. В случае небольших органических молекул химические способы улучшения в сравнении с физическими способами обладают некоторыми преимуществами в отношении их низкой стоимости, отсутствия раздражения и простоты.

Вне зависимости от их способа действия вещества, повышающие проникновение, как правило, изменяют барьерные свойства кожи. Вне зависимости от того, является ли структурное изменение обратимым или нет, концентрации повышающих проникновение веществ, необходимые для вызова эффективной реакции, часто обуславливают раздражение кожи, нежелательные побочные эффекты и/или нестабильность лекарственного средства. Таким образом, хотя многие повышающие проникновение вещества, безусловно, являются эффективными, их часто бывает сложно составлять в виде композиции и невозможно использовать.

В сухом состоянии роговой слой имеет толщину приблизительно всего 10 мкм, однако в присутствии воды он значительно утолщается. Гидратация рогового слоя смягчает кожу, разрыхляя липидную массу, что делает более легким прохождение через нее липидоподобного проникающего вещества. Закупорка является распространенным и простым способом гидратации кожи, и ее обычно осуществляют наложением пластыря или в высшей степени гидрофобного носителя для предотвращения трансдермальной потери воды. Однако, как описано ранее, гидрофобные носители косметически неприемлемы, а вследствие проблем с растворимостью большинство пластырей доставляют только приблизительно 10% общей дозы, при этом остающиеся на пластыре остальные 90% лекарственного средства выбрасываются.

Согласно первому закону Фика, поток лекарственного средства (предполагая отсутствие взаимодействия с носителем) прямо пропорционален его термодинамической активности в композиции, которая связана со степенью насыщения. Если носитель для местного применения перенасыщен лекарственным средством, т.е. максимальная концентрация лекарственного средства, которую можно растворить в носителе, увеличена с использованием дополнительных эксципиентов и/или изменений pH, температуры или состава носителя, то величина потока повышается как непосредственный результат возрастания термодинамической активности (Moser et al., 2001a). Однако хотя перенасыщенные системы термодинамически более активны, они, как правило, являются термодинамически нестабильными и со временем часто происходит кристаллизация лекарственного средства, что неприемлемо для фармацевтического продукта.

Один из способов преодоления проблемы термодинамической нестабильности перенасыщенных систем состоит в достижении перенасыщения из не полностью насыщенных растворов непосредственно до или в ходе местного введения. Это можно осуществлять поглощением воды из кожи, выпариванием летучего растворителя или использованием смешанных систем сорастворителей, где изменения носителя осуществляют до введения состава (Moser et al., 2001b).

Получение перенасыщенных систем с использованием летучих растворителей является очень эффективным способом повышения термодинамической активности. Однако в идеальном случае летучий растворитель должен быть нетоксичным, негорючим, иметь превосходные характеристики растворимости для широкого диапазона лекарственных средств и быть инертным. Кроме того, конечная перенасыщенная система должна содержать средство против образования центров кристаллизации для замедления процесса кристаллизации, чтобы сохранить оптимальную термодинамическую активность. Было показано, что для замедления процесса рекристаллизации можно использовать добавление полимеров/пластификаторов. Для эффективного предотвращения рекристаллизации множества лекарственных средств в перенасыщенных растворах ранее использовали следующие полимеры: эудрагит R/S 100L, фталат HPMC, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, циклодекстрин, гидроксипропилцеллюлозу, поли(винилпирролидон) (PVP), поли(виниловый спирт) (PVA) и карбоксиметилцеллюлозу. Как правило, перенасыщенные составы лучше всего стабилизируются полимерами, которые имеют параметры растворимости, сходные с самими лекарственными средствами, поскольку полимеры с более высокими величинами могут оказывать дестабилизирующий эффект. Однако сопоставление параметров растворимости пока что не является надежным способом для прогноза оптимального перенасыщенного состава (Moser et al., 2001c).

В настоящее время в большинстве летучих спреев для местного применения в качестве носителя для доставки используют углеводороды с короткой цепью, такие как бутан, пропан, н-бутан или их смесь. Эти растворители были утверждены управлением США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) для местного применения и, в целом, были признаны безопасными (GRAS, перечисленные FDA). Однако хотя углеводородные аэрозольные пропелленты относительно недорогие, нетоксичные и безвредные для окружающей среды (поскольку они не повреждают озоновый слой и не являются парниковыми газами), использование этих пропеллентов ограничено их воспламеняемостью. Бутан в особенности является взрывоопасным, и с ним необходимо работать в безопасном в отношении взрывов помещении, которое снабжено надлежащими устройствами для предупреждения опасности и взрывобезопасным оборудованием.

С середины 1990-х для использования для человека в герметичных дозирующих ингаляторах (pMDI) были утверждены растворители из гидрофторалканов (HFA) (Vervaet and Byron, 1999). Эти растворители обладают высокой летучестью сходно с углеводородами, однако они не являются горючими. HFA были разработаны специально для замещения растворителей из хлорфторуглерода (CFC), в отношении которых было обнаружено вредное воздействие на озоновый слой. Однако температура кипения, каури-бутанольное число, диэлектрическая постоянная, дипольный момент, характеристики поляризуемости и растворимости пропеллентов HFA и CFC значительно отличаются (ср. таблицу 1).

Таблица 1. Физические свойства пропеллентов CFC и HFA. BP: температура кипения, °C; KB: каури-бутанольное число; δ: характеристика растворимости кал/мл; μ: дипольный момент; ε: диэлектрическая постоянная; α: поляризуемость (модифицировано из Vervaet and Byron, 1999)

	BP	KB	δ	µ	ε	α
CFC 11	23,8	60	7,6	0,46	2,3	9,5
CFC 12	-29,8	18	6,1	0,51	2,1	7,9
CFC 114	3,6	12	6,4	0,50	2,3	8,5
HFA 134a	-25,8	8	6,6	2,06	9,5	5,4
HFA 227ea	-17,3	10	6,6	0,93	4,1	5,8

Частично эти различия обусловлены повышенной электроотрицательностью HFA (фтор более электроотрицателен, чем хлор). Высокий потенциал ионизации атомов фтора минимизирует межмолекулярное притяжение в этих пропеллентах, что приводит к более низкой температуре кипения в сравнении со структурно эквивалентными пропеллентами CFC. Кроме того, асимметрично расположенные атомы водорода в структуре HFA создают выраженный дипольный момент в водород-углеродных связях в обоих пропеллентах. Повышенная полярность пропеллентов HFA отражается в их более высоком дипольном моменте и диэлектрической постоянной в сравнении с CFC.

Таким образом, хотя пропелленты HFA идеальны в отношении безопасности и летучести для использования в спреях для местного применения, их уникальное сочетание гидрофобных и электроотрицательных свойств означает, что в отличие от углеводородов или CFC они не способны растворять широкий диапазон гидрофильных и гидрофобных терапевтических средств. Присущее им отсутствие растворяющей способности в отношении большинства терапевтических соединений препятствует их использованию по отдельности в качестве летучего носителя для спреев для местного применения.

Для улучшения профиля растворяющей способности пропеллентов HFA можно использовать сорастворители. Однако, как и ранее, система сорастворителей должна обладать превосходной переносимостью при местном применении, должна быть летучей, приемлемой в качестве фармацевтического эксципиента и быть способной растворять широкий диапазон терапевтических средств. В предыдущей работе, в исследовании раствора MDI, в качестве сорастворителя был использован этанол (Brambilla, 1999). Этанол растворяет широкий диапазон терапевтических средств и приемлем для использования в терапевтических композициях.

В US-A-6123924 PVP описан в качестве суспендирующего средства для способствования суспензии терапевтических средств для доставки лекарственного средства посредством ингаляции.

В WO 95/15151 описаны фармацевтические композиции для аэрозольной доставки, которые, кроме того, содержат терапевтическое средство в сочетании с защитным коллоидным веществом, которое может включать PVA и HFA.

В US-A-5776432 описано использование HFA и этанола для растворения стероида.

В US 2003/0224053 описаны композиции, которые способны формировать пленку при контакте с кожей и которые содержат полимер, активный ингредиент и растворитель для обеспечения пластыря, который можно снимать и который доставляет эффективное количество лекарственного или косметического средства. Необходимость, чтобы композиция была монофазной или чтобы активный ингредиент был насыщен, отсутствует.

В US 2003/0152611 описаны фармацевтические композиции для трансдермального введения, содержащие матрицу из целлюлозного полимера, NSAID, вещество, способствующее всасыванию, воду и формирующий матрицу растворитель. Монофазные насыщенные растворы не являются необходимыми.

В US-A-6432415 описаны биоадгезивные гели и аэрозоли, содержащие водонерастворимую фармацевтически приемлемую алкилцеллюлозу, систему растворителей, которая содержит летучий растворитель и воду, растворяющее вещество и фармацевтическое средство. Существует возможность включать пропеллент. Указание, что композиции являются монофазными или насыщенными, отсутствует.

В US-A-6325990 представлены липофильные витамины и т.д. в отсутствие воды и в присутствии адгезивного полисилоксана, вещества, способствующего всасыванию, и летучего растворителя, поддающегося распылению из аэрозольного баллона. Указание, что композиции должны быть монофазными или насыщенными, отсутствует.

В WO 0/045795 представлены композиции медицинских спреев, содержащие лекарственное средство в летучем носителе и один или несколько образующих пленку полимеров. Указание, что композиции должны быть монофазными или насыщенными, отсутствует.

В WO 0/38658 описаны композиции для похудения для дермального введения, содержащие матрицу, которая формирует мягкую пленку после высушивания. Указание, что композиции должны быть монофазными или насыщенными, отсутствует.

В JP 08291050 описана аэрозольная композиция с пенообразующей активностью. Композиция содержит акриловый полимер, пластификатор, низший спирт, воду, поверхностно-активное вещество, пропеллент и многоатомный спирт. Указание, что композиции должны быть монофазными или насыщенными, отсутствует.

В JP 01230514 представлен пластырь аэрозольного типа, содержащий образующий пленку полимер, растворитель, пропеллент и лекарственное средство. Указание, что композиции должны быть монофазными или насыщенными, отсутствует.

В WO 88/09185 описана повязка, содержащая образующий пленку полимер, который включает активный ингредиент, жидкую полимерную матрицу, которая формирует гибкую пленку при отвердевании, а также растворитель, контролирующий высвобождение активного ингредиента, вместе с растворителем для матрицы и пропеллентом. Композиции не являются монофазными, а концентрация не представляет собой значимый фактор.

В AU 198664695 представлена композиция пестицида, содержащая образующий пленку полимер, растворитель и активное вещество. Прозрачный раствор описан как желательный для использования в качестве аэрозоля, однако насыщение не указано или не является необходимым.

В GB 2188844 описана противопсориазная композиция, содержащая жидкий состав из образующих пленку полимеров вместе с противопсориазными соединениями. Указание, что композиции должны быть монофазными или насыщенными, отсутствует.

Неожиданно авторами настоящего изобретения в ходе настоящей работы было открыто, что для насыщенных монофазных растворов лекарственного средства в растворителе и смеси пропеллентов вместе с образующим пленку веществом наблюдают более высокие величины потоков пассивной диффузии, чем величины, прогнозируемые по закону Фика.

Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, способной образовывать пленку при местном введении, где указанная композиция содержит состав из фармацевтического средства, растворителя для него, образующего пленку средства и пропеллента, где композиция является монофазной, а фармацевтическое средство присутствует по существу в насыщающем количестве при условиях использования.

Термин "монофазный" используют для обозначения того, что композиция не содержит нерастворенного лекарственного средства, а также для того, что существует только одна жидкая фаза, например неколлоидная или микроколлоидная. Существует только одна фаза, и эта фаза является жидкой.

Лекарственное средство должно присутствовать в композиции в насыщающем количестве. В этом отношении понимают, что в случае большинства растворителей для композиции, хранимой при более высокой температуре, необходимы более высокие количества лекарственного средства для насыщения. В этом отношении требование монофазности остается важным, однако насыщение может быть определено вне зависимости от того, выходит ли композиция за пределы закона Фика при нанесении на тестируемую мембрану, такую как описанная в прилагающихся примерах, или лишь обеспечивает поток на уровне или ниже уровня, прогнозируемого по закону Фика.

Таким образом, под насыщенным авторы настоящего изобретения также подразумевают практически насыщенный, где присутствует по меньшей мере 80% от того количества лекарственного средства, которое необходимо для достижения насыщения. Предпочтительно это количество составляет по меньшей мере 90%, а более предпочтительно - 95%. Предпочтительно при температуре использования композиция должна быть настолько близка к насыщенной, насколько возможно, оставаясь при этом монофазной. Также включены перенасыщенные растворы, однако эти растворы, в целом, менее предпочтительны, поскольку они, как правило, нестабильны и имеют небольшой срок хранения до того, как прекратят быть монофазными.

Предпочтительно присутствующее количество лекарственного средства настолько близко к полному насыщению, насколько возможно, хотя многие монофазные растворы являются нестабильными при таких высоких концентрациях. В таких случаях может быть эффективно добавление средств против образования центров кристаллизации, таких как описанные ниже, а также может быть эффективным незначительное снижение величины насыщения до 80%, что рассматривается как насыщающее количество в целях настоящего изобретения.

Преимущество настоящего изобретение состоит в сочетании высоких степеней насыщения и использовании пропеллента. Как правило, пропеллент представляет собой высоколетучую жидкость с низкой температурой кипения, такую как CFC или HFA, а особенно HFA (гидрофторалкан), такую, что она способна выдавить состав из распыляющего устройства.

Улетучивание происходит практически мгновенно, а кипение в ходе переноса от распыляющего устройства к участку введения оказывает эффект, вызывая улетучивание значительного количества растворителя, который является таким, как указано ниже, хотя, как правило, он представляет собой этанол или изопропиловый спирт. Таким образом, предпочтительно растворитель представляет собой летучий растворитель, и предпочтительно он является более летучим, чем вода и часто представляет собой органическое вещество, а практически взрывная декомпрессия пропеллента вызывает дезорганизацию и потерю растворителя в результате улетучивания. Эта потеря может достигать 50% и даже выше.

Эффект потери растворителя состоит в приведении остающегося раствора к перенасыщению. По этой причине необходимы величины насыщения по меньшей мере 80%, поскольку величины, которые намного ниже этого уровня, обладают тенденцией приводить к насыщенным растворам, а не перенасыщенным растворам, и при этом наблюдается лишь незначительное преимущество. При величине 80% и выше можно достигать степень перенасыщения, превышающую в 2,5 раза величину насыщения, при сопутствующей способности вызывать проникновение через роговой слой. Для более низких величин насыщения необходима более высокая потеря растворителя, прежде чем будет достигнуто перенасыщение.

Фармацевтическое вещество может представлять собой любое вещество, для которого желательно достижение проникновения в кожу и/или через нее, и, как правило, такие вещества в настоящей заявке также называют "лекарственными средствами". Приемлемые лекарственные средства для использования согласно настоящему изобретению включают в себя, но ими не ограничиваются, вещества, которые указаны в следующей таблице, отдельно или в сочетании:

Вид лекарственного средства
местные противозудные средства	кротамитонгидрохлорид доксепинамесульфенполидоканол
местные обезболивающие средства	аметокаин (гидрохлорид в растворах или кремах, основание в гелях или мазях)амилокаин (гидрохлорид)бензокаинбукрикаин (гидрохлорид)сульфат бутакаинапикрат бутиламинобензоатацинхокаин (основание, гидрохлорид или бензоат)гидрохлорид диметизокинагидрохлорид диклокаинаэтилхлоридлидокаинлигнокаинмиртекаиноксетазаин (оксетакаин)прилокаингидрохлорид пропанокаинатетракаин
антигистаминные средства	антазолингидрохлорид хлорциклизинамалеат диметиндинадифенгидрамингистапирродингидрохлорид изотипендиламепираминмалеат мепираминагидрохлорид толпропаминагидрохлорид трипеленнаминагидрохлорид трипролидина
кортикостероиды	дипропионат алклометазонадипропионат беклометазонавалерат бетаметазонапропионат клобетазолабутират клобетазонадезоксиметазонвалерат дифлукортолонафлудроксикортид/флурандренолонацетонид флуоцинолонагидрокортизонацетат гидрокортизонабутират гидрокортизона
композиции против псориаза для местного применения	калципотриолдеготьдитранол5-фторурацилциклоспоринфумаровая кислоталонапаленметотрексатметоксаленсалициловая кислотатакальцитолтакролимуспимекролимустазаротен
композиции против угрей для местного применения	азелаиновая кислотабензоилпероксиддитиосалициловая кислотамотретинидрезорцин
противобактериальные средства против угрей для местного применения	клиндамицинэритромицин
"дерматологические лекарственные средства"	бекаплермин (диабетические язвы кожи)бентокватум (предотвращает аллергический контактный дерматит, вызываемый ядовитым сумахом)гамоленовая кислотагликолевая кислота (повреждения кожи световым излучением)гидрохинон/мехинол (депигментирующие средства)ихтаммолкелуамид (себорейный дерматит)сукцинат литиямонобензон (витилиго)фосфат полифлороглюцинола (лечение ран и связанных с зудом заболеваний кожи)пидолат натрия (увлажнитель, используют в виде крема/лосьона при заболеваниях, связанных с сухостью кожи)сера (умеренное противогрибковое/антисептическое средство)сернистый кальций (при угрях, чесотке, себорейном дерматите)сернистый калий (угри)миноксидил (рост волос)
ретиноиды и родственные композиции против угрей для местного применения	адапаленизотретиноинполипреновая кислотатретиноин
другие композиции против угрей для местного применения	никотинамид
противобактериальные средства для местного применения	амфомицинбацитрацин/бацитрацинцинксульфат беканамицинахлорамфениколхлорхиналдолхлортетрациклинсульфат фрамицетинафусидовая кислотахалхинолмупироцинмупироцинсульфат неомицинаполимиксины (сульфат полимиксина B)сульфадиазин серебра (сульфадиазин)сульфаниламидсульфасомидинсульфатиазол натрия (сульфатиазол)
противогрибковые средства для местного применения	бензоилпероксидаморолфинбензойная кислотабифоназолбромхлорсалициланилидбуклозамидгидрохлорид бутенафинагидрохлорид хлормидазолахлорфенезиноламин циклопироксаклотримазолгидрохлорид кроконазолаэберконазолнитрат эконазолафентиклорнитрат фентиконазолафлутримазолгалопрогинкетоконазолмепатрициннитрат миконазолагидрохлорид нафтифинанатамицингидрохлорид нетиконазоланистатиннитрат омоконазоланитрат оксиконазолапирролнитриннитрат сертаконазолапропионат натриясулбентиннитрат сулконазоланитрат сулконазолатербинафинтиоконазолтолциклаттолнафтаттриацетинундеканоаты/ундекановая кислота
противовирусные композиции	1-доконазолацикловирбривудинэдоксудинибацитабинидоксуридинидоксуридин в диметилсульфоксидеимихимодпенцикловирвидарабин
противопаразитные композиции	бензилбензоаткарбарилмалатионперметринфенотрин
композиции для мелких порезов и ссадин	цетримидколлодионсульфат магнияпрофлавин
композиции, влияющие на кровообращение, для местного применения	гепариноид
трансдермальные лекарственные средства	ибупрофендиклофенакглицерилтринитратоксибутининникотинэтинилэстрадиол + норэлгестронингризеофулвингиосциналфентанилфентанилремифентанилтестостеронэстрогенгидрохлорид метилфенидатапреднизолонметилпреднизолон
средства от пота	хлорид алюминиябромид гликопиррония

Другие приемлемые лекарственные средства включают нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), средства для лечения солнечного кератоза и капсаицин, а также другие такие вещества, например ментол. Понимают, что фармацевтическое вещество может быть приемлемо для местного или системного введения.

Как правило, местное введение подразумевает какой-либо подвергаемый воздействию участок на теле, введение в который композиции согласно изобретению может являться эффективным. Высоколетучий характер пропеллента обычно ограничивает такое введение в неповрежденную кожу, в том числе при ушибах и кровоподтеках, однако изобретение также включает, в менее предпочтительном аспекте, введение композиций на любую наружную оболочку и в участки повреждений или ран.

Композиции согласно изобретению способны формировать пленку при местном введении, как правило, на коже. В частности, большая часть компонента пропеллента в композиции обычно практически сразу улетучивается, тем самым концентрируя остаток композиции. Образующий пленку компонент может быть таким, который формирует пленку практически в отсутствие пропеллента или, более предпочтительно, после улетучивания части растворителя.

Образующий пленку компонент может соответственно представлять собой полимер, утвержденный для местного введения, такой как, например, поливинилпирролидон (PVP) или поливиниловый спирт (PVA).

Не ограничиваясь теорией, предполагают, что образование пленки служит для закупорки кожи и способствования удержанию в коже воды. Это обладает тем преимуществом, что вода в коже может продолжать взаимодействовать с лекарственным средством после улетучивания растворителей, тем самым продолжая проникновение лекарственного средства. Таким образом, предпочтительным является образующее пленку средство, способное формировать гидрогель. В этом отношении предпочтительны PVP и PVA. Другие приемлемые образующие пленку средства включают: акриловые полимеры или сополимеры, метакрилатные полимеры и сополимеры, поли(винилацетат), полимеры и сополимеры на основе целлюлозы.

Как правило, образующее пленку средство также выполняет роль средства против образования центров кристаллизации, по мере того как композиция становится более концентрированной после ее распыления. Однако может быть желательным дальнейшее ингибирование образования центров кристаллизации в лекарственном средстве, где в этом случае с этой целью к композиции можно добавлять дополнительный компонент, всегда при условии, что композиция является монофазной и насыщенной лекарственным средством при условиях использования. Приемлемые средства против образования центров кристаллизации хорошо известны в данной области и могут включать PVA, если в качестве образующего пленку средства используют PVP. Другие приемлемые средства против образования центров кристаллизации включают метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, например гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу, сложные гликолевые эфиры, полиакриловую кислоту и их производные.

Также эффективным может быть добавление пластификаторов к композиции, если получаемая пленка является менее гибкой, чем желательно. Пластификаторы хорошо известны в данной области и включают воду, глицерин, олеиновую кислоту, лимонную кислоту, сложные фосфатные эфиры, сложные эфиры жирных кислот, производные гликоля, углеводороды и производные углеводородов, сложные полиэфиры адипиновой кислоты/бутандиола, эпоксидированные соевые масла, диэтилфталат, дибутилфталат, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат и т.п., касторовое масло, триацетин и хлорированные парафины.

В рамках настоящей заявки компоненты, отличные от лекарственного средства, растворителя, пропеллента и образующего пленку средства, также называются эксципиентами.

Понимают, что композиция должна быть насыщена лекарственным средством и должна быть монофазной в условиях использования. В этом отношении эти требования относятся к композиции непосредственно перед распылением, например, когда она находится в аэрозольном баллоне.

Авторами настоящего изобретения было выявлено, что очень важно, чтобы лекарственное средство в композиции присутствовало в насыщающих концентрациях в момент использования и чтобы композиция была монофазной. Особенно неожиданно, что композиции, содержащие различные количества всех одинаковых компонентов, но где лекарственное средство присутствует в более высокой, хотя и не насыщающей концентрации, обладают значительно худшими рабочими характеристиками, чем композиции с более низкой, но насыщающей концентрацией.

Как описано выше, пропеллент может представлять собой HFA. Обычно HFA играет более значительную роль, чем просто являясь нейтральным и инертным разбавителем, и, как правило, большей частью действует как сорастворитель, хотя и являясь недостаточным сорастворителем. В целях удобства также понимают, что пропеллент обычно добавляют последним. Таким образом, как показано в прилагающихся примерах, если, например, в качестве основного растворителя используют этанол и конечная концентрация этанола составляет 10% относительно конечной композиции, то PVP в качестве образующего пленку средства можно добавлять только в конечной концентрации, не превышающей приблизительно 2%, при использовании такого лекарственного средства, как дипропионат беклометазона (BDP). В такой композиции HFA составляет приблизительно 87-88% композиции. Однако если количество HFA, добавляемое точно к такой же предварительной смеси, является таким, что конечное количество этанола составляет 20%, а не 10%, то получаемая композиция является ненасыщенной в отношении BDP.

Понимают, что если в настоящей заявке указывают HFA, то это включает ссылку на любой приемлемый пропеллент, пока не указано иначе. Также понимают, что в некоторых случаях HFA может служить в качестве антирастворителя таким образом, что, например, при добавлении к насыщенному этаноловому раствору лекарственного средства HFA может вызывать осаждение, и такие свойства HFA полезно учитывать при получении конечного насыщенного раствора.

Введение определенных количеств 10% и 20% композиций таким образом, чтобы вводилось одинаковое количество BDP, неожиданно приводит к различным кривым поглощения. Не полностью насыщенная 20% композиция этанола определенное время проявляет значительное соответствие закону Фика перед быстром достижением плато. Вероятно, HFA действительно улетучивается мгновенно, а этанол испаряется по меньшей мере до тех пор, пока раствор не станет насыщенным, после чего поток полностью является таким, какой прогнозируется законом Фика. Этанол продолжает испаряться, чему, возможно, в определенной степени препятствует PVP, и пока остается какое-либо количество этанола, находящееся там BDP является насыщенным, однако после испарения этанола вообще не присутствует в растворе, что является моментом, где поток выходит на плато в прилагающихся фигурах, где плато указывает на отсутствие дальнейшего всасывания/проникновения через мембрану.

Для насыщенной композиции этанола 20% наблюдают результаты, превосходящие результаты, которые спрогнозированы по закону Фика, т.е. где термодинамическая активность равна 1, и представлены для того же лекарственного средства, растворенного в нелетучем инертном растворителе, например полиэтиленгликоле, и где для композиции продолжают наблюдать высвобождение в течение периода времени, который значительно превышает период, наблюдаемый для не полностью насыщенной композиции. Это не может быть отнесено за счет исходного получения BDP в этаноле и PVP в этом случае, поскольку единственное изменение состоит в конечном количестве добавляемого HFA, а все остальные параметры остаются такими же.

Необходимо, чтобы после добавления всех компонентов композиции, в том числе пропеллента, количество лекарственного средства в композиции являлось насыщающим количеством. Неважно, если предварительная смесь, которую здесь используют для обозначения композиции согласно изобретению с отсутствием пропеллента, является насыщенной, неполностью насыщенной или если в ней перед добавлением пропеллента даже присутствует нерастворенное лекарственное средство при условии, что конечная композиция является насыщенной в отношении лекарственного средства и что композиция является монофазной.

Как правило, приемлемые растворители могут быть выбраны специалистами в данн