Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством

Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством

Реферат

Техническая область изобретения

Настоящее изобретение относится к гелю, полученному из фотосшитой гиалуроновой кислоты, в которую введено лекарственное средство, в котором лекарственное средство введено в фотосшитую гиалуроновую кислоту при помощи ковалентной связи. Настоящее изобретение также относится к фотореактивному производному гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, в которое введены лекарственное средство и фотореактивная группа.

Предшествующий уровень техники

В случае системы доставки лекарственного средства (в дальнейшем также называемой СДЛС (DDS)), в которой его можно вводить непосредственно в участок, пораженный болезнью, при помощи инъекционного устройства, такого как шприц для инъекций, достаточное количество лекарственного средства может быть удержано, она обладает свойством длительного высвобождения, которое позволяет высвобождать лекарственное средство в течение длительного периода времени путем задержки на участке, пораженном болезнью, она является безопасной для живого организма, может быть утилизирована, является чрезвычайно полезной для лечения заболеваний из области хирургической ортопедии, таких как остеоартрит (деформирующий артроз), хронический ревматоидный артрит, и т.д., а также опухолей и т.д.

Полисахариды, происходящие из живого организма, такие как гиалуроновая кислота (в дальнейшем также называемая ГК (HA)) или гликозаминогликан (в дальнейшем также называемый ГАГ (GAG)) и т.д., обладают высокой биосовместимостью, на сегодняшний день предлагают различные СДЛС с применением данных полисахаридов.

Например, пытались использовать вещество, в котором лекарственное средство включали в сшитый материал путем смешивания лекарственного средства со сшитой гиалуроновой кислотой или гидратирования его, в качестве материала основы для СДЛС или препарата длительного высвобождения, о чем сообщали (патентная литература 1 и т.д.). В данных материалах сшитая ГК или сшитый ГАГ и лекарственное средство образуют комплекс посредством ионного взаимодействия, в результате чего сила удержания лекарственного средства невелика и, таким образом, недостатком указанного материала является то, что лекарственное средство высвобождается в течение короткого периода времени после введения в живой организм. Вследствие этого невозможно достичь значительного эффекта в отношении их применения для длительного высвобождения лекарственного средства или для применения СДЛС для транспортировки лекарственного средства к действительно больному участку.

Напротив, предлагают материал, в котором лекарственное средство связано с вышеуказанными полисахаридами ковалентной связью, на сегодняшний день предлагают производное ГК, в котором лекарственное средство связано с карбоксильной группой ГК сложноэфирной связью (патентная литература 2), полимерный гель, в котором лекарственное средство связано с гелем сшитой альгиновой кислоты и т.д., через спейсер и пептидную разлагаемую группу ковалентной связью (патентная литература 3), производное ГК, в котором лекарственное средство связано с производным ГК, таким как ГК или сшитая ГК и т.д., через спейсер ковалентной связью (патентная литература 4) и т.п.

Однако, в общем, хорошо известно, что когда вещество, обладающее высокой гидрофобностью, такое как лекарственное средство и т.д., вводят в высокомолекулярный полисахарид или ГК при помощи ковалентной связи, растворимость продукта значительно снижается, так что оно становится нерастворимым или полурастворимым. Когда вводят большее количество лекарственного средства, продукт имеет тенденцию становиться практически нерастворимым, в результате чего становится невозможным получение материала, обладающего характеристиками, позволяющими вводить его шприцом для инъекций, и т.д. В вышеуказанной патентной литературе 2, что касается производного ГК, в которое вводят лекарственное средство, то не предполагают поддерживать гидрофильность, принимая во внимание введение лекарственного средства и количество карбоксильных групп ГК, используемых для внутренней этерификации. Полимерный гель согласно патентной литературе 3 представляет собой материал, набухающий от водной жидкости, так что он не является материалом, который можно вводить шприцом для инъекций и т.д., и продукт, в который вводят лекарственное средство, получают в форме, такой как пластина, пленка и т.д. В патентной литературе 4 отсутствует описание свойств продукта, в который вводят лекарственное средство, и в примерах степень замещения лекарственного средства посредством связывания с карбоксильной группой(ами), которая имеет отношение к растворимости, установлена низкой.

Как указано выше, не была известна СДЛС, где применяют ГК в качестве основы, удовлетворяющей всем условиям, которую можно напрямую вводить в локальный участок при помощи инъекционного устройства, такого как шприц для инъекций и т.д., в участок, пораженный болезнью, такой как сустав, внутренние органы и т.д., которая может поддерживать достаточное количество лекарственного средства и которая обладает свойством замедленного высвобождения, которая может высвобождать лекарственное средство в течение длительного периода времени, оставаясь в участке, пораженном болезнью.

С другой стороны, авторы настоящего изобретения предлагают фотосшитую гиалуроновую кислоту, где используют фотосшитую группу, в качестве геля гиалуроновой кислоты, обладающего высокой гидрофильностью (патентная литература 5).

[патентная литература 1] JP-3107488 B

[патентная литература 2] WO 89/10941

[патентная литература 3] USP 5770229

[патентная литература 4] WO 99/59603

[патентная литература 5] USP 6602859

Описание изобретения

Проблемы, решаемые при помощи изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение системы доставки лекарственного средства, в которой его можно вводить непосредственно в участок, пораженный болезнью, при помощи устройства для инъекции, такого как шприц для инъекций, достаточное количество лекарственного средства может быть удержано в участке введения или участке, пораженном болезнью, она обладает свойством длительного высвобождения, которое позволяет высвобождать лекарственное средство в течение длительного периода времени путем задержки в участке введения или в участке, пораженном болезнью, и она является безопасной для живого организма. Кроме того, настоящее изобретение относится также к промежуточному продукту, который является пригодным для вышеуказанной системы доставки лекарственного средства.

Способы решения проблем

Авторы настоящего изобретения тщательно изучили возможности решения вышеуказанных проблем, и в результате они обнаружили, что гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством можно предложить в качестве СДЛС, удовлетворяющей вышеуказанным требованиям, путем введения лекарственного средства в фотосшитую гиалуроновую кислоту, в которой используют фотосшитую группу, и они дополнительно исследовали различные условия для содержания лекарственного средства, в результате чего они осуществили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится следующему от (1) до (31).

(1) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, который включает гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты, в который введено лекарственное средство посредством ковалентной связи, и который находится в состоянии, позволяющем выталкивать его через устройство для инъекций.

(2) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в (1), где «фотореактивная группа» и «лекарственное средство», оба, связаны с «гиалуроновой кислотой» ковалентной связью через спейсер.

(3) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в (1) или (2), который можно выталкивать через инъекционную иглу размером от 20 до 25 при давлении от 0,5 до 5 кг/см².

(4) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом пункте от (1) до (3), где «фотореактивная группа» представляет собой производное коричной кислоты или производное аминокоричной кислоты.

(5) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом пункте от (1) до (4), где «лекарственное средство» представляет собой вещество, имеющее функциональную группу(ы), способную связываться с карбоксильной группой или гидроксильной группой.

(6) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в (5), где «спейсер» представляет собой остаток соединения, имеющего 2 или более функциональных групп, выбранных из карбоксильной группы, гидроксильной группы и аминогруппы.

(7) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом пункте от (1) до (6), где «лекарственное средство» выбрано из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, облегчающих болезнь противоревматических лекарственных средств, ингибиторов матричной металлопротеазы, стероидных лекарственных средств и противораковых лекарственных средств.

(8) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в (7), где «лекарственное средство» представляет собой нестероидные противовоспалительные лекарственные средства или облегчающие болезнь противоревматические лекарственные средства.

(9) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом пункте от (1) до (8), где «фотореактивная группа» и «лекарственное средство» связаны с карбоксильными группами гиалуроновой кислоты соответственно.

(10) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом пункте от (1) до (9), где «фотореактивная группа» или «спейсер, к которому присоединена фотореактивная группа», связаны с карбоксильной группой гиалуроновой кислоты амидной связью.

(11) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом пункте от (1) до (10), где «лекарственное средство» непосредственно связано с карбоксильной группой гиалуроновой кислоты сложноэфирной связью или амидной связью.

(12) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом пункте от (1) до (10), где «лекарственное средство» связано со «спейсером» сложноэфирной связью, и указанный спейсер, связанный с лекарственным средством, связан с карбоксильной группой гиалуроновой кислоты амидной связью.

(13) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом пункте от (1) до (12), где степени замещения «фотореактивной группы» и «лекарственного средства» в совокупности составляют 10-45 мол.% на молярное число повторяющихся дисахаридных единиц гиалуроновой кислоты.

(14) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом пункте от (1) до (13), который можно получать, подвергая щелочной обработке перед фотосшивкой на стадиях получения.

(15) Производное гиалуроновой кислоты с фотореактивными группами, с введенным лекарственным средством, которое содержит «фотореактивную группу» и «лекарственное средство», которые, оба, связаны с «гиалуроновой кислотой» ковалентными связями, и является растворимым в водной среде.

(16) Производное гиалуроновой кислоты с фотореактивными группами с введенным лекарственным средством, описанное в (15), где «фотореактивная группа» и «лекарственное средство», оба, связаны с «гиалуроновой кислотой» через спейсер ковалентными связями.

(17) Производное гиалуроновой кислоты с фотореактивными группами с введенным лекарственным средством, описанное в (15) или (16), которое можно получать, подвергая щелочной обработке на любых стадиях после введения фотореактивной группы и/или лекарственного средства в гиалуроновую кислоту на стадиях получения.

(18) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, который можно получать облучением ультрафиолетовыми лучами водного раствора производного гиалуроновой кислоты с фотореактивными группами, с введенным лекарственным средством, описанного в любом из п.п.(15)-(17).

(19) Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в (18), который можно получить стерилизацией после облучения ультрафиолетовыми лучами.

(20) Заполненное лекарственным средством устройство для инъекции, которое содержит гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом из п.п.(1)-(11), (18) и (19), которым заполнено устройство для инъекции, которое закупорено прокладкой.

(21) Заполненное лекарственным средством устройство для инъекции, описанное в (20), которое подвергают стерилизации.

(22) Лекарственное средство, содержащее гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом из п.п.(1)-(11), (18) и (19).

(23) Препарат для местного введения, который содержит гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом из п.п.(1)-(11), (18) и (19).

(24) Средство для лечения остеоартрита, содержащее гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом из п.п.(1)-(11), (18) и (19).

(25) Препарат с замедленным высвобождением лекарственного средства, обладающий способностью постепенно высвобождать лекарственное средство, введенное в гиалуроновую кислоту, который представляет собой гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом из п.п.(1)-(11), (18) и (19).

(26) Производное лекарственного средства, которое включает спейсер, имеющий две или более реактивные группы, выбранные из карбоксильной группы, гидроксильной группы и аминогруппы, связанные с лекарственным средством ковалентной связью.

(27) Производное лекарственного средства, описанное в (26), где лекарственное средство выбирают из нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, облегчающих болезнь противоревматических лекарственных средств, ингибиторов матричной металлопротеазы, стероидных лекарственных средств и противораковых лекарственных средств.

(28) Способ получения геля, полученного из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, вводимого инъекцией, который включает связывание «фотореактивной группы» и «лекарственного средства» с «гиалуроновой кислотой» посредством спейсера или без спейсера ковалентной связью с получением производного гиалуроновой кислоты с фотореактивными группами с введенным лекарственным средством и облучение ультрафиолетовыми лучами водного раствора данного производного.

(29) Способ получения геля, полученного из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, вводимого инъекцией, который включает стадии получения раствора посредством растворения производного гиалуроновой кислоты с фотореактивными группами, с введенным лекарственным средством, описанного в любом из п.п.(15)-(17), в водной среде и облучение ультрафиолетовыми лучами данного раствора.

(30) Применение геля, полученного из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством для средства с замедленным высвобождением, которое включает введение геля, полученного из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанного в любом из п.п.(1)-(11), (18) и (19), непосредственно в участок, подлежащий лечению.

(31) Набор для инъекции производного гиалуроновой кислоты, который включает гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством, описанный в любом из п.п.(1)-(11), (18) и (19), заполненный в устройство для инъекции, способное инъецировать указанный гель.

Осуществление изобретения

По настоящему изобретению предлагают гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством в качестве системы доставки лекарственного средства, посредством которой его можно вводить непосредственно в участок, пораженный болезнью, такой как сустав, орган и т.д., при помощи устройства для инъекции, такого как шприц для инъекций, и при прямом введении, как указано выше, достаточное количество лекарственного средства может быть удержано в участке введения или в участке, пораженном болезнью, он обладает свойством длительного высвобождения лекарственного средства, которое позволяет высвобождать лекарственное средство в течение длительного периода времени путем задержки в участке введения или участке организма, пораженном болезнью, и он является безопасным для живого организма. Гель, полученный из фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным лекарственным средством (в дальнейшем также называемый «ГК-гель с введенным лекарственным средством») по настоящему изобретению можно вводить непосредственно в участок, пораженный болезнью, при помощи устройства для инъекции, такого как шприц для инъекций и т.д., высвобождение лекарственного средства в участке введения можно контролировать, и является возможным замедленное высвобождение лекарственного средства. Также ГК-гель с введенным лекарственным средством по настоящему изобретению пригоден для медицинских целей, так как его можно стерилизовать общепринятым способом, таким как стерилизация паром и т.д., в зависимости от конкретных составляющих элементов.

Применяя ГК-гель с введенным лекарственным средством по настоящему изобретению, который можно выталкивать при помощи устройства для инъекции, можно не только вводить лекарственное средство непосредственно в участок, пораженный болезнью, в качестве препарата для местного введения, но также использовать при различных заболеваниях, выбирая лекарственное средство. Например, при использовании ГК-гель с введенным лекарственным средством, где в качестве лекарственного средства используют нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС)(NSAID) или облегчающие болезнь противоревматические лекарственные средства (ОБПЛС)(DMARD), вводят непосредственно в полость коленного сустава пациенту с хроническим артритом, таким как остеоартрит или хронический ревматоидный артрит, тогда ГК-гель с введенным лекарственным средством остается в полости коленного сустава или в синовиальной ткани в течение более длительного периода времени, и лекарственное средство постепенно высвобождается в участок, пораженный болезнью, так что боль от хронического артрита у пациента может быть облегчена в течение длительного периода времени. Также, например, когда в качестве вводимого лекарственного средства используют канцеростатические средства, противораковые лекарственные средства и т.д., посредством введения геля фотосшитой гиалуроновой кислоты с введенным канцеростатическим средством непосредственно в ткань, пораженную раком, канцеростатическое средство может постепенно высвобождаться только в необходимом участке, не оказывая вредного воздействия на другие нормальные внутренние органы, и пациент может быть избавлен от боли, которую вызывает прием канцеростатического средства, сопровождающегося побочными эффектами в течение длительного периода времени.

Принцип действия СДЛС состоит в том, что субстрат захватывает молекулу, переносимую к требуемому участку (доставка) и высвобождает в необходимом участке (участке, пораженном болезнью), однако в живом организме существуют различные защитные реакции или препятствия. Так, даже когда фактически вводят вещество СДЛС, отвечающее данной концепции, оно исчезает или дезактивируется до того, как достигает целевого участка, пораженного болезнью, и более того, даже если оно достигает пораженного участка, почти во всех случаях лекарственное средство не высвобождается. Напротив, ГК-гель с введенным лекарственным средством по настоящему изобретению можно выталкивать при помощи устройства для инъекции, так что возможно осуществлять местное введение в сустав и т.д., и, кроме того, безопасность самого геля фотосшитой гиалуроновой кислоты как субстрата является высокой, так что он обладает свойством не оказывать побочного действия, даже когда остается в организме в течение длительного периода времени. При использовании подобных свойств становится возможным осуществлять лечение эффективным способом, при котором лекарственное средство вводят (инъецируют) непосредственно в пораженный участок, минуя его доставку окружным путем, указанный гель остается в пораженном участке, и лекарственное средство высвобождается постепенно.

По вышеуказанному способу лекарственное средство не доставляют, используя функцию живого организма, а непосредственно вводят ГК-гель с введенным лекарственным средством в участок, пораженный болезнью, и таким образом можно получить то преимущество, что лекарственное средство наверняка достигнет пораженного участка, и, кроме того, оно может оставаться в пораженном участке, используя субстрат как якорь, так что он сможет постепенно высвобождать лекарственное средство из участка в течение длительного периода времени.

Лучший вариант осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение объясняют подробно.

ГК-гель с введенным лекарственным средством по настоящему изобретению представляет собой сшитую гиалуроновую кислоту, имеющую сшитую структуру, образованную посредством образования ковалентных связей между цепями гиалуроновой кислоты или в молекуле(ах) гиалуроновой кислоты, и, кроме того, материала, удерживающего лекарственное средство или его производное посредством ковалентной связи(ей) функциональной группы(групп) гиалуроновой кислоты напрямую или через спейсер. ГК-гель с введенным лекарственным средством по настоящему изобретению получают введением фотосшитой группы, а также лекарственного средства или его производного в гиалуроновую кислоту одновременно или постадийно с получением производного гиалуроновой кислоты с фотореактивными группами с введенным лекарственным средством, и фотосшивкой производного гиалуроновой кислоты с фотореактивными группами с введенным лекарственным средством.

Гиалуроновая кислота, которую используют для ГК-геля с введенным лекарственным средством по настоящему изобретению, представляет собой полимер из дисахаридных единиц, содержащих глюкуроновую кислоту и N-ацетилглюкозамин, и гиалуроновая кислота по настоящему изобретению содержит ее производные в количествах, не препятствующих эффектам по настоящему изобретению. В качестве примеров таких производных можно упомянуть, например, производное гиалуроновой кислоты, имеющее восстанавливающий конец, ацетилированную гиалуроновую кислоту, в которой гидроксильные группы гиалуроновой кислоты являются частично ацетилированными, и т.д.

Не существует определенных ограничений в отношении источника гиалуроновой кислоты, можно использовать различные материалы, включая гиалуроновую кислоту животного происхождения из таких источников, как петушиный гребень, пуповина и т.д., гиалуроновую кислоту, полученную с помощью микроорганизмов, которые продуцируют гиалуроновую кислоту или получены методами генетической инженерии, а также химически синтезированную гиалуроновую кислоту и т.д. В частности, предпочтительными являются такие, которые являются высокоочищенными и в основном не содержат никакого материала, который не разрешен к применению в качестве лекарственного средства.

Не существует определенных ограничений в отношении молекулярного веса гиалуроновой кислоты, и средневесовой молекулярный вес составляет, например, от 10000 до 5000000, предпочтительно от 100000 до 3000000, и наиболее предпочтительно от 600000 до 1500000.

В частности, среди ГАГ, эффектами по настоящему изобретению в наибольшей степени обладает гиалуроновая кислота, которая является полимером. То есть, как упомянуто выше, является очевидным, что поскольку полисахарид представляет собой высокомолекулярное полимерное вещество, растворимость производного полисахарида, в который вводят сильно гидрофобное вещество, существенно снижается, и оно становится нерастворимым. Кроме того, высокомолекулярная гиалуроновая кислота с большой вероятностью превращается в гель в результате реакции фотосшивки. Соответственно эффект способности сохранения свойств, делающих возможным проводить инъекции при помощи шприца для инъекций и т.д., посредством уменьшения свойств нерастворимости, вызванной введением сильно гидрофобного вещества, такого как лекарственное средство, которого можно достичь применением настоящего изобретения, является наиболее существенным в случае гиалуроновой кислоты, обладающей высоким молекулярным весом.

Гиалуроновая кислота, применяемая по настоящему изобретению, может существовать либо в свободном состоянии, при котором не образуется соль, либо в виде фармацевтически приемлемой соли. В качестве фармацевтически приемлемой соли гиалуроновой кислоты можно упомянуть, например, соль ионов щелочных металлов, такую как соль натрия, соль калия и т.д., соль ионов щелочноземельных металлов, такую как соль магния, соль кальция и т.д., соль с неорганическим основанием, такую как соль аммония и т.д., и органическим основанием, такую как соль диэтаноламина, соль циклогексиламина, соль аминокислоты и т.д. С точки зрения особенно высокого сродства к живому организму, соль гиалуроновой кислоты предпочтительно является солью иона щелочного металла, особенно предпочтительно солью иона натрия.

В качестве сшивающей группы фотосшитой гиалуроновой кислоты, которая является основным материалом ГК-геля с введенным лекарственным средством по настоящему изобретению, используют фотореактивную сшивающую группу (фотореактивную группу).

Фотореактивная группа представляет собой остаток соединения, которое принимает участие в реакции фотодимеризации или реакции фотополимеризации при облучении светом (ультрафиолетовыми лучами). В отношении нее практически нет ограничений, при условии, что она представляет собой остаток соединения, которое межмолекулярно или внутримолекулярно сшивает молекулу(ы) гиалуроновой кислоты облучением светом как фотореактивную группу в гиалуроновой кислоте, и примером подобного соединения может являться предпочтительно олефиновое соединение, имеющее конъюгированную двойную связь(и). Конкретные примеры могут включать коричную кислоту, замещенную коричную кислоту, акриловую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, сорбиновую кислоту, кумарин, тимин и т.д. Среди них предпочтительными являются те, которые имеют виниленовую группу, способную образовывать циклобутановое кольцо на свету, а с точки зрения фотореактивности и безопасности предпочтительными являются коричная кислота и замещенная коричная кислота. В качестве примеров замещенной коричной кислоты можно упомянуть замещенную коричную кислоту, в которой один или два атома водорода в любом положении бензольного кольца коричной кислоты замещен/замещены низшей алкильной группой (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил и т.д.), низшей алкоксигруппой (например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.), аминогруппой, гидроксильной группой и т.д. Замещенная коричная кислота предпочтительно является аминокоричной кислотой, наиболее предпочтительно п-аминокоричной кислотой.

Фотореактивная группа связана с карбоксильной группой или гидроксильной группой гиалуроновой кислоты ковалентной связью. В отношении типа связи не существует определенных ограничений при условии, что достижимы цели настоящего изобретения, и она является предпочтительно сложноэфирной связью или амидной связью, и амидная связь является наиболее предпочтительной. Фотореактивная группа может быть связана с гиалуроновой кислотой напрямую, однако предпочтительно она связана с гиалуроновой кислотой через спейсер с точки зрения улучшения фотореактивности, облегчения реакции фотосшивки, облегчения реакции введения фотореактивной группы в полисахарид и т.д. Соответственно остаток производного (спейсерного производного), которым спейсер связан с коричной кислотой или замещенной коричной кислотой, в качестве фотореактивной группы является наиболее предпочтительным.

В отношении соединения, которое является спейсером, как указано выше, нет определенных ограничений при условии, что оно является соединением, обладающим двумя или более функциональными группами, способными связывать фотореактивную группу и гиалуроновую кислоту, предпочтительно соединением, обладающим двумя или более функциональными группами, выбранными из карбоксильной группы, гидроксильной группы и аминогруппы, и в качестве предпочтительных примеров можно назвать, например, аминоспирт (H₂N-(CH₂)_n-OH (n=1-18), H₂N-(CH₂-O)_m-H (m=2-9) и т.д.), диамин (H₂N-(CH₂)_l-NH₂ (l=2-10) и т.д.), диол (HO-(CH₂)_k-OH (k=2-10) и т.д.), аминокислоту (H₂N-CHR-COOH (R: боковая цепь аминокислоты), H₂N-(CH₂)_j-COOH (j=2-18)) и пептид и т.д.

Соединение, представляющее собой спейсер, как указано выше, связывает гиалуроновую кислоту, а затем может связывать соединение, представляющее собой фотореактивную группу, однако, с точки зрения легкости получения, предпочтительно, чтобы соединение, представляющее собой спейсер, и соединение, представляющее собой фотореактивную группу, сначала связывались, а затем полученное соединение связывало гиалуроновую кислоту. В качестве предпочтительных примеров соединения, полученного связыванием вышеуказанного соединения, представляющего собой спейсер, и соединения, представляющего собой фотореактивную группу, можно назвать, например, аминоалкильное производное коричной кислоты (Ph-CH=CH-CO-O-(CH₂)_n-NH₂, Ph-CH=CH-CO-(OCH₂)_m-NH₂ (n и m представляют собой то же, что определено выше, Ph представляет собой фенильную группу) и т.д.), в котором аминоспирт связан с карбоксильной группой коричной кислоты сложноэфирной связью, амидное производное коричной кислоты (Ph-CH=CH-CO-NH-(CH₂)_n-OH, Ph-CH=CH-CO-NH-(CH₂O)_m-OH (n и m представляют собой то же, что определено выше, Ph представляет собой фенильную группу) и т.д.), в котором аминоспирт связан с карбоксильной группой коричной кислоты амидной связью, амидное производное коричной кислоты (Ph-CH=CH-CO-NH-(CH₂)_l-NH₂ (l и Ph представляют собой то же, что определено выше) и т.д.), в котором диамин связан с карбоксильной группой коричной кислоты амидной связью, сложноэфирное производное коричной кислоты (Ph-CH=CH-CO-O-(CH₂)_k-OH (k и Ph представляют собой то же, что определено выше), в котором диол связан с карбоксильной группой коричной кислоты сложноэфирной связью, производное (HOOC-CH=CH-Ph-NH-CO-CHR-NH₂ (R и Ph представляют собой то же, что определено выше), в котором аминокислота или пептид связаны с замещенной коричной кислотой (аминокоричной кислотой) амидной связью и т.д., и, предпочтительно, производное (аминоалкил коричной кислоты), в котором аминоспирт связан с карбоксильной группой коричной кислоты сложноэфирной связью, и амидное производное коричной кислоты, в котором аминоспирт связан с карбоксильной группой коричной кислоты амидной связью. Аминоспирт предпочтительно представлен вышеуказанной формулой H₂N-(CH₂)_n-OH, n составляет 2-18, предпочтительно 2-6, более предпочтительно 2-4. В качестве предпочтительных примеров соединения, представляющего собой спейсер, можно назвать аминоэтанол, аминопропанол и аминобутанол и т.д.

В качестве связывающего участка (функциональной группы гиалуроновой кислоты) гиалуроновой кислоты с фотореактивной группой или спейсерным производным, с которым связана фотореактивная группа, можно назвать гидроксильную группу или карбоксильную группу, и карбоксильная группа является более предпочтительной с точки зрения легкости реакции введения фотореактивной группы или спейсерного производного.

Кроме того, в отношении сочетания типа связи соединения, представляющего собой спейсер, и соединения, представляющего собой фотореактивную группу, и типа связи соединения, представляющего собой спейсер, и гиалуроновой кислоты нет определенных ограничений, и можно применять любое сочетание типов связей. Например, когда используют коричную кислоту в качестве фотореактивной группы, и аминоспирт используют в качестве спейсера, карбоксильная группа коричной кислоты и аминоспирт реагируют с образованием сложноэфирной связи, и аминогруппа аминоспирта и карбоксильная группа гиалуроновой кислоты реагируют с образованием амидной связи, посредством чего фотореактивная группа может связывать гиалуроновую кислоту через спейсер, или иначе, аминоспирт реагирует с карбоксильной группой коричной кислоты с образованием амидной связи, и гидроксильная группа аминоспирта и карбоксильная группа гиалуроновой кислоты реагируют с образованием сложноэфирной связи, посредством чего фотореактивная группа может связывать гиалуроновую кислоту через спейсер.

В отношении лекарственного средства для введения в ГК-гель по настоящему изобретению нет определенных ограничений при условии, что оно представляет собой лекарственное средство, обладающее функциональной группой(ами) для связывания карбоксильной группы или гидроксильной группы гиалуроновой кислоты, и способно напрямую вводиться в гиалуроновую кислоту посредством ковалентного связывания, или лекарственное средство, способное связываться через спейсер, обладающий функциональной группой(ами), которая способна связывать карбоксильную группу или гидроксильную группу гиалуроновой кислоты. Предпочтительно оно является веществом, обладающим функциональной группой(ами), способной связывать карбоксильную группу или гидроксильную группу.

В качестве примеров лекарственных средств для введения в ГК-гель с введенным лекарственным средством по настоящему изобретению можно назвать нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства типа салициловой кислоты (салициловая кислота, сазапирин, аспирин, дифлунизал, салициламид и т.д.), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства типа фенамовой кислоты (флуфенамовая кислота, алюминия флуфенамат, мефенамовая кислота, толфенамовая кислота и т.д.), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства типа арилацетата (фелбинак, диклофенак, толметина натрий, сулиндак, фенбуфен, индометацин, индометацина фарнезил, ацеметацин, проглуметацина малеат, амфенака натрий, набуметон, мофезолак, этодолак, алклофенак и т.д.), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства типа пропионовой кислоты (ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, пранопрофен, фенопрофен, тиапрофеновая кислота, оксапрозин, локсопрофена натрий, альминопрофен, залтопрофен, тиапрофеновая кислота и т.д.), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства типа пиразолона (кетофенила бутазон и т.д.), нестероидные противовоспалительные лекарственные средства типа оксикама (пироксикам, теноксикам, ампироксикам и т.д.), другие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (тиарамида гидрохлорид, тиноридина гидрохлорид, бензидамина гидрохлорид, эпиризол, эморфазон, толметин, дифлунизал, ацетаминофен, флоктафенин, тиноридин и т.д.) и т.д.; ингибитор циклооксигеназы-2; облегчающие болезнь противоревматические лекарственные средства (ОБПЛС), такие как пеницилламин, лобензарита динатрий, ауранофин, буцилламин, актарит, салазосульфапиридин, ауротиомалат натрия, хлорокин, препарат акцептора TNFα, мизорибин, циклоспорин, метотрексат, лефлуномид, азатиоприн, антитела против TNFα, антитела против акцептора IL-6, антитела против CD4, антагонист акц