Мезилатное пролекарство леводопы, его композиции и применение

Мезилатное пролекарство леводопы, его композиции и применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

По данной заявке испрашивается приоритет на основании Предварительной заявки на патент США № 60/741876, поданной 5 декабря 2005 г., включенной сюда во всей ее полноте путем ссылки.

Раскрытая здесь мезилатная соль пролекарства леводопы и ее кристаллическая форма, и содержащие ее фармацевтические композиции могут использоваться для лечения болезней или нарушений, таких как болезнь Паркинсона.

Болезнь Паркинсона - приводящее к инвалидности, прогрессирующее заболевание, которое поражает одного из 1000 человек и обычно встречается у людей старше 50 лет. У пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается дефицит допаминового нейромедиатора в мозге в результате разрушения эфферентного проводящего пути, связывающего черное вещество с полосатым телом, вызванного дегенерацией черного вещества. Леводопа (L-допа или L-3,4-дигидроксифенилаланин) - непосредственный предшественник допамина, представляет собой лекарство, которое наиболее часто используется для лечения этой болезни.

После орального приема леводопа быстро поглощается посредством аминокислотного транспортера в верхней тонкой кишке. Из-за узкого распределения в этой системе транспортера окно, доступное для поглощения леводопы, ограничено, а степень поглощения может зависеть от скорости прохождения лекарственного средства через верхний желудочно-кишечный тракт.

Кишечный метаболизм леводопы - главный источник первой потери при прохождении лекарственного средства. Приблизительно 35% вводимой дозы леводопы достигает большого круга кровообращения в виде интактной леводопы после орального приема пациентами (Sasahara, J. Pharm. Sci 1990, 69, 261). После поглощения леводопа быстро метаболизируется до допамина ферментами L-ароматической аминокислотной декарбоксилазы (AADC) в периферических тканях (например, кишечнике и печени). Поэтому леводопу обычно совместно вводят с ингибитором фермента декарбоксилазы, таким как карбидопа или бензеразид. При введении вместе с карбидопой концентрация в плазме интактной леводопы повышается и, таким образом, большее количество леводопы становится доступным для транспортировки в центральную нервную систему, где превращается в допамин. Карбидопа и бензеразид в значительной мере не пересекают гематоэнцефалический барьер и потому не ингибируют необходимое превращение леводопы в допамин в мозге.

Предлагается использование пролекарств леводопы для улучшения ее фармакокинетики. Многие из этих пролекарств - обычные сложные эфиры леводопы (см. патенты США №№ 5017607; 4826875; 4873263; 4771073; 4663349; 4311706; патент Японии № JP-58024547; Juncos et al., Neurology 1987, 37, 1242; и Cooper et al., J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39, 627-635). Была описана композиция метилового сложного эфира леводопы (Levomet®, CHF 1301) для орального введения (Chiesi Pharmaceuticals). Этиловый сложный эфир леводопы (TV-1203) проходит этап клинических исследований как потенциальное терапевтическое средство против болезни Паркинсона при совместном введении с карбидопой (патент США № 5607969, который включен сюда во всей своей полноте путем ссылки). Также было описано замедленное высвобождение целлюлозной композиции этилового сложного эфира леводопы в смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и карбоксивинилового полимера (патент США № 5840756). Однако оральный прием этой композиции здоровыми взрослыми, которые предварительно принимали карбидопу, обеспечивали период полужизни леводопы в плазме всего лишь 2 часа, что сопоставимо с показателем Sinemet® CR.

Был описан пивалоиловый сложный эфир леводопы (NB-355) (Европейский патент № 0309827). После орального приема NB-355 не наблюдали быстрого повышения концентрации в плазме или элиминации леводопы, длительность циркуляции леводопы была увеличена, хотя концентрации леводопы в плазме были низкими. Также были описаны потенциальные возможности использования эфирных пролекарств леводопы для усиления ректального поглощения лекарственного средства (патенты США №№ 4663349; 4771073; и 4873263). В частности, было обнаружено, что поглощение простых алкильных сложных эфиров леводопы оказывается больше при ректальном введении, чем при оральном (Fix, et al., Pharm. Res. 1989, 6, 501-5; и Fix, et al., Pharm. Res. 1990, 4, 384-7). Этот эффект приписывают меньшему количеству эстераз в толстой кишке по сравнению с тонкой. Поэтому селективная доставка пролекарства леводопы в толстую кишку в композиции с замедленным высвобождением может обеспечить большую биодоступность и более длительное системное действие лекарственного средства по сравнению с оральным путем.

Был описан ряд пролекарств леводопы, содержащих сложный эфир гликолевой кислоты (Wermuth, патент США № 4134991). Были также описаны липидные конъюгаты леводопы, улучшающие проникновение леводопы в клетки и ткани (Yatvin, патент США № 5827819).

Таким образом, очень желательной является разработка пролекарств леводопы, которые могут эффективно поглощаться через желудочно-кишечный тракт, в т.ч. толстый кишечник, и характеризоваться сниженным метаболизмом первого прохода леводопы.

Желудочно-кишечный тракт человека включает тонкую кишку и толстую кишку. Тонкий кишечник человека представляет собой извилистую трубку длиной приблизительно двадцать футов между желудком и толстой кишкой. Тонкая кишка разделена на двенадцатиперстную кишку, тощую кишку и подвздошную кишку. Толстая кишка имеет длину приблизительно 5 футов и проходит от подвздошной кишки до заднего прохода. Толстую кишку подразделяют на слепую кишку, толстую кишку и прямую кишку. Толстая кишка состоит из четырех частей, включая восходящую, поперечную, нисходящую и сигмовидный изгиб. В общем случае, орально принятое соединение находится приблизительно 1-6 часов в желудке, приблизительно 2-7 часов в тонкой кишке и приблизительно 8-18 часов в толстой кишке. Таким образом, самый большой промежуток времени для замедленного высвобождения соединения наблюдается, когда соединение проходит через толстую кишку.

Известно, что некоторые транспортерные активные белки экспрессируются повсеместно в желудочно-кишечном тракте. Активный транспортер означает мембраносвязанный белок, который распознает субстрат и влияет на проникновение субстрата в клетку или выхода из нее путем опосредованного носителем транспортирования или опосредованного рецептором транспортирования. Активный транспорт включает движение молекул через клеточные мембраны, которое прямо или косвенно зависит от опосредованного энергией процесса, такого как, например, процесс, ведомый гидролизом АТР или ионным градиентом, который происходит путем усиленной диффузии, опосредованной взаимодействием со специфическими транспортерными белками через смодулированный канал растворенного вещества. Примеры опосредованных растворением транспортеров включают органические катионные транспортеры, такие как OCTN1 и OCTN2, которые экспрессируются в эпителиальных клетках, выстилающих толстую кишку человека, а также в тонкой кишке.

Недавно были описаны пролекарства леводопы, предназначенные для поглощения как в тонкой кишке, так и в толстой кишке, в Xiang et al., патентных заявках США №№ 2005/0282891 и 2006/0020028, каждая из которых включена сюда полностью путем ссылки. Эти пролекарства леводопы могут обеспечивать биодоступность леводопы при оральном введении, которая, по меньшей мере, в два раза больше, чем биодоступность леводопы при оральном введении в молярном эквиваленте. Конкретнее, Xiang et al. в патентной заявке США № 2005/0282891 раскрывает соединение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат гидрохлорид в аморфной или кристаллической форме (см. пример 8 в Xiang et al.). Пролекарства, описанные в Xiang et al., могут быть эффективно включены в композиции с замедленным высвобождением, в т.ч. осмотические устройства доставки, чтобы обеспечить замедленное системное действие леводопы после орального введения пациенту.

В общем, кристаллические формы препаратов предпочтительны по сравнению с аморфными, отчасти, ввиду их более высокой стабильности. Например, во многих ситуациях аморфное лекарственное средство превращается в кристаллическую форму лекарственного средства в процессе хранения. Поскольку аморфные и кристаллические формы лекарственного средства обычно имеют различные физические свойства, химические свойства, активность и/или биодоступность, такое взаимное превращение является нежелательным по соображениям безопасности в фармацевтических применениях. Основной характеристикой любого кристаллического лекарственного средства является полиморфное поведение такого материала. Полиморфы - кристаллы одной и той же молекулы, которые имеют различные физические свойства, поскольку кристаллическая решетка имеет различные схемы расположения молекул. Различные физические свойства, которые демонстрируют полиморфы, могут влиять на важные фармацевтические параметры, такие как хранение, стабильность, сжимаемость, плотность (важный показатель для производства композиций и других продуктов) и скорость растворения (важный показатель в определении биодоступности). Различия в стабильности могут следовать из изменений в химической реакционной способности (например, дифференциальный гидролиз или окисление, таким образом, что лекарственная форма, включающая определенный полиморф, может обесцветиться быстрее, чем лекарственная форма, содержащая другой полиморф), механических изменений (например, таблетки могут разрушаться при хранении, поскольку кинетически предпочтительная кристаллическая форма превращается в термодинамически более устойчивую кристаллическую форму), или и того, и другого (например, таблетки одного полиморфа могут быть более склонны распадаться при высокой влажности). Различия в растворимости между полиморфами в особых ситуациях могут привести к превращению в кристаллические формы, которые имеют недостаточную активность и/или являются токсичными. Кроме того, физические свойства кристаллической формы могут также быть важными для фармацевтической обработки. Например, определенная кристаллическая форма может лучше образовывать сольваты или может хуже поддаваться фильтрации и промыванию для удаления примесей, чем другие кристаллические формы (т.е. распределение форм и размеров частиц может отличаться у различных кристаллических форм).

Агентства, такие как Управление по контролю за продуктами и лекарствами США, могут потребовать мониторинга и контроля содержания полиморфов в лекарственном средстве, если применяется не наиболее термодинамически устойчивая полиморфная форма лекарственного средства и/или различные полиморфные формы лекарственного средства могут повлиять на качество, безопасность и/или эффективность лекарственного средства. Таким образом, по медицинским и коммерческим причинам синтезирование и продажа твердых таблеток является более предпочтительными, поскольку они содержат более термодинамически стабильные полиморфы и почти не содержат кинетически изменчивые полиморфы.

Соответственно, существует необходимость в пролекарствах леводопы и их кристаллических формах, демонстрирующих физико-химические свойства, которые могут с успехом использоваться при фармацевтической обработке и фармацевтических композициях, способных в физиологических условиях обеспечить терапевтически эффективные концентрации леводопы в плазме, особенно когда пролекарство леводопы применяется орально.

В первом аспекте предлагается соединение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат.

Во втором аспекте предлагается кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат.

В третьем аспекте предлагаются композиции, включающие (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и, по меньшей мере, один из других диастереомеров 2-фенилкарбонилоксипропил-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, причем диастереомерная чистота (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата составляет, по меньшей мере, приблизительно 97%.

В четвертом аспекте предложены фармацевтические композиции, включающие, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его кристаллической формы.

В пятом аспекте предложены способы лечения болезни у пациента, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его кристаллической формы.

В шестом аспекте предложены фармацевтические композиции, включающие состав для замедленного высвобождения при оральном введении (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или его кристаллической формы.

В седьмом аспекте предложены способы получения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, включающие обеспечение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в растворителе, добавление кислоты для превращения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в кислую соль (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата, добавление метансульфоновой кислоты для превращения кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и выделение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из растворителя.

В восьмом аспекте предлагаются способы получения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, включающие получение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в растворителе, добавление метансульфоновой кислоты для превращения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и выделение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из растворителя.

В девятом аспекте предлагаются способы получения кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, включающие обеспечение раствора (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в первом растворителе, снятие защиты с группы трет-бутоксикарбонила кислотой с получением кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата, удаление первого растворителя и добавление воды к кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата, нейтрализацию кислой соли (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата основанием с образованием (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата, выделение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата вторым растворителем, добавление метансульфоновой кислоты к выделенному (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноату для превращения (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата в кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и выделение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из второго растворителя.

Эти и другие особенности приведены в следующем описании.

Краткое описание чертежей

Квалифицированному специалисту будет понятно, что приведенные здесь чертежи служат только для иллюстрации. Они не предназначены для того, чтобы ограничить объем данного описания.

На фиг.1 приведена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из изопропанола.

Фиг.2 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из 1% воды в изопропаноле.

Фиг.3 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из изопропанола.

Фиг.4 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из метанол/метил-трет-бутилового эфира (1:7).

Фиг.5 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из 0,5% воды в метанол/метил-трет-бутиловом эфире (1:5).

Фиг.6 иллюстрирует рентгеновскую порошковую дифрактограмму (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из 1% воды в ацетонитриле.

Определения

"AUC" - область под кривой, представляющей концентрацию соединения или его метаболита в биологической жидкости в организме пациента как функцию времени после введения соединения пациенту. В некоторых вариантах осуществления соединение может быть пролекарством, и метаболит может быть лекарственным средством. Примеры биологических жидкостей включают кровь и плазму. AUC может быть определена путем измерения концентрации соединения или его метаболита в биологической жидкости, такой как плазма или кровь, используя методы, такие как тандем жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (LC/MS/MS), в различных временных интервалах, и расчета области под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. Подходящие способы расчета AUC по кривой зависимости концентрации лекарственного средства от времени хорошо известны из уровня техники. В соответствии с приведенным здесь описанием AUC для леводопы можно определить, измеряя концентрацию леводопы в плазме или крови пациента после орального введения лекарственной формы, включающей (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическую форму.

"Биодоступность" означает количество лекарственного средства, которое достигает большого круга кровообращения пациента после введения лекарственного средства или его пролекарства этому пациенту, и может быть определено путем определения, например, зависимости концентрации в плазме или крови от времени для лекарственного средства. Параметры, которые могут использоваться для характеристики зависимости концентрации в плазме или крови от времени, включают область под кривой (AUC), время до достижения максимальной концентрации (T_max) и максимальную концентрацию лекарственного средства (C_max), где C_max - максимальная концентрация лекарственного средства в плазме или крови пациента после введения дозы лекарственного средства или пролекарства этому пациенту, и T_max - время до максимальной концентрации (C_max) лекарственного средства в плазме или крови пациента после введения дозы лекарственного средства или пролекарства этому пациенту.

"Диастереоизомерная чистота" означает процент содержания одного диастереомера в соединении относительно всех других диастереомеров соединения в композиции, содержащей несколько диастереомеров соединения. Например, композиция имеет диастереомерную чистоту 97% (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, когда приблизительно 97% 2-фенилкарбонилоксипропил-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в композиции представляет собой диастереомер (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и приблизительно 3% 2-фенилкарбонилоксипропил-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в композиции включает один или несколько других изомеров, таких как (2R)-(2R)-, (2S)-(2R)- и/или (2S)-(2S)- изомеров. В некоторых вариантах осуществления диастереоизомерная чистота, например, больше или, по меньшей мере, равна 90%, по меньшей мере, приблизительно 91%, по меньшей мере, приблизительно 92%, по меньшей мере, приблизительно 93%, по меньшей мере, приблизительно 94%, по меньшей мере, приблизительно 95%, по меньшей мере, приблизительно 96%, по меньшей мере, приблизительно 97%, по меньшей мере, приблизительно 98% или, по меньшей мере, приблизительно 99%.

"Мезилатное пролекарство леводопы" означает (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и его кристаллическую форму.

"Болезнь Паркинсона" - клинический синдром, включающий брадикинезию (медлительность и ухудшение движения), мышечную ригидность, тремор в состоянии покоя (который обычно уменьшается во время произвольного движения) и ухудшение постурального баланса, приводящее к расстройству походки и падениям. Другие симптомы включают нарушения походки и осанки, такие как шарканье, уменьшение размаха движения руки, превращение "в блок", наклон, осанку с наклоном вперед, семенящую походку, замедление походки и дистонию; нарушения речи и глотания, такие как гипофония, "семенящая" речь, слюнотечение, немоторные причины расстройства речи/языка как в языке выражения, так и языке восприятия, и дисфагию; а также усталость, похожее на маску выражение лица, микрографию, ухудшение точной моторной ловкости и координации, ухудшенную грубую моторную координацию и слабость движения. Немоторные нарушения настроения, связанные с болезнью Паркинсона, включают нарушения настроения, такие как депрессия; когнитивные нарушения, такие как замедленная реакция, исполнительная дисфункция, деменция, потеря памяти и влияние лечения; нарушения сна, такие как чрезмерная дневная сонливость, бессонница и нарушения в REM сне; нарушения ощущения, такие как ухудшение визуального восприятия, головокружение и обморок, ухудшение проприоцепции, снижение или потеря обоняния и боль; и автономные нарушения, такие как жирная кожа и себорейный дерматит, недержание мочи, запор и нарушение моторики желудка, изменение половой функции и потеря в весе.

Единая шкала оценки болезни Паркинсона - первичный клинический инструмент, используемый для диагностики болезни Паркинсона (см., например, Gelb et al., Arch. Neurol. 1999, 56(1), 33-9; и Goetz, Mov. Disord. 2003, 18(7), 738-50).

"Пациент" включает животных и млекопитающих, например людей.

"Фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическую форму и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, с которым соединение вводят пациенту.

"Фармацевтически приемлемый" означает одобренный или могущий быть одобренным регулирующим органом федерального правительства или правительства штата, внесенной в список Фармакопеи США или внесенный в список другой общепризнанной фармакопеи для использования у млекопитающих, в т.ч. людей.

"Фармацевтически приемлемый носитель" означает разбавитель, адъювант, наполнитель или носитель, с которым пациенту вводят (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическую форму для введения пациенту.

"Пролекарство" означает производную молекулы лекарственного средства, которая нуждается в превращении внутри организма для высвобождения активного лекарственного средства. Пролекарства часто, хотя необязательно, фармакологически неактивны, пока не будут преобразованы в основное лекарственное средство. Содержащее карбоксил лекарственное средство может быть преобразовано, например, в сложный эфир простого алкильного или ацилоксиалкильного пролекарства, которое может быть гидролизировано in vivo, чтобы обеспечить содержащее карбоксил лекарственное средство. Пролекарства для препаратов с функциональными группами, отличными от упомянутых выше, хорошо известны квалифицированным специалистам в данной области техники.

"Про-остаток" означает форму защитной группы, которая при использовании для маскировки функциональной группы в лекарственном средстве превращает лекарственное средство в пролекарство. Как правило, про-остаток присоединен к лекарственному средству связью (связями), которые расщепляются ферментативными или неферментативными средствами in vivo.

"Защитная группа" означает группу атомов, которая, будучи присоединена к реактивной функциональной группе в молекуле, маскирует, снижает или устраняет реакционную способность функциональной группы. Примеры защитных групп приведены в Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry," (Wiley, 2^nd ed. 1991) и Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols.1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Примеры амино защитных групп включают (без ограничения) формил, ацетил, трифторацетил, бензил, бензилоксикарбонил (Cbz), трет-бутоксикарбонил (Boc), триметилсилил (TMS), 2-(триметилсилил)этансульфонил (SES), тритил и замещенные группы тритила, аллилоксикарбонил, 9-флуоренилметиксикарбонил (FMOC), 6-нитровератрилоксикарбонил (NVOC) и т.п. Примеры гидрокси защитных групп включают (без ограничения) те, в которых гидрокси группа ацилирована или алкилирована, такая как бензил, и тритиловые эфиры, а также алкиловые эфиры, тетрагидропираниловые эфиры, триалкилсилиловые эфиры и аллильные эфиры.

"Замедленное высвобождение" означает высвобождение терапевтического или профилактического количества лекарственного средства или его активного метаболита в течение периода времени, более длительного, чем у обычного состава лекарственного средства. Для форм для орального применения термин "замедленное высвобождение" обычно означает высвобождение лекарственного средства в полости желудочно-кишечного тракта в течение времени от приблизительно 2 до приблизительно 30 часов, и в некоторых вариантах осуществления в течение времени от приблизительно 4 до приблизительно 24 часов. Композиции с замедленным высвобождением достигают терапевтически эффективных концентраций лекарственного средства в большом кругу кровообращения в течение более длительного промежутка времени по сравнению со временем в случае орального введения обычной композиции лекарственного средства. "Замедленное высвобождение" означает высвобождение лекарственного средства или его активного метаболита в полости желудочно-кишечного тракта по прошествии некоторого периода времени, например, задержка от приблизительно 1 до приблизительно 12 часов по сравнению с показателем при оральном введении обычной композиции лекарственного средства.

"Лечение" болезни означает ослабление или прекращение болезни, нарушения или, по меньшей мере, одного из клинических симптомов болезни или нарушения. В некоторых вариантах осуществления "лечение" означает ослабление или прекращение, по меньшей мере, одного физического параметра болезни или нарушения, которое, возможно, даже не определяется пациентом. В некоторых вариантах осуществления "лечение" означает ингибирование или контролирование болезни или нарушения, физически (например, стабилизация различимого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или и то, и другое. В некоторых вариантах осуществления "лечение" означает задержку, в некоторых случаях на неопределенное время, начала заболевания или нарушения.

"Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения болезни у пациента, является достаточным для осуществления лечения болезни. "Терапевтически эффективное количество" меняется в зависимости от соединения, болезни и ее тяжести, а также возраста, веса и т.д., пациента, страдающего заболеванием, которое будут лечить.

Теперь рассмотрим подробно некоторые варианты осуществления соединений, композиций и способов. Раскрытые варианты осуществления не предназначены для того, чтобы ограничивать объем формулы изобретения. Наоборот, пункты формулы изобретения предназначены для того, чтобы охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты раскрытых вариантов осуществления.

Соединения

Описано пролекарство леводопы, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат 1:

и его кристаллическая форма.

Специалисту в данной области будет понятно, что хотя раскрыт (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, образец (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может иметь различную степень композиционной и диастереоизомерной чистоты. В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическая форма могут иметь композиционную чистоту, по меньшей мере, приблизительно 90%, по меньшей мере, приблизительно 91%, по меньшей мере, приблизительно 92%, по меньшей мере, приблизительно 93%, по меньшей мере, приблизительно 94%, по меньшей мере, приблизительно 95%, по меньшей мере, приблизительно 96%, по меньшей мере, приблизительно 97%, по меньшей мере, приблизительно 98%, по меньшей мере, приблизительно 99%, а в некоторых вариантах осуществления - выше, чем, по меньшей мере, приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат или его кристаллическая форма могут иметь диастереоизомерную чистоту, по меньшей мере, приблизительно 90%, по меньшей мере, приблизительно 91%, по меньшей мере, приблизительно 92%, по меньшей мере, приблизительно 93%, по меньшей мере, приблизительно 94%, по меньшей мере, приблизительно 95%, по меньшей мере, приблизительно 96%, по меньшей мере, приблизительно 97%, по меньшей мере, приблизительно 98%, по меньшей мере, приблизительно 99%, а в некоторых вариантах осуществления - выше, чем, по меньшей мере, приблизительно 99%.

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может существовать в нескольких таутомерных формах. Соответственно, изобретением охвачены все возможные таутомерные формы (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, если только не указано иное. Все изотопно-меченые формы (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата также включены сюда, если только не указано иное. Примеры изотопов, которые могут быть включены в (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, включают (без ограничения): ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O и ¹⁷O.

В некоторых вариантах осуществления (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат имеет кристаллическую форму. В некоторых вариантах осуществления рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата имеет характерные пики дифракции (°2θ) при 4,7±0,2, 5,0±0,2, 8,5±0,2, 9,6±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,4±0,2, 17,7±0,2, 19,1±0,2, 19,5±0,2, 20,0±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 22,3±0,2, 22,9±0,2, 23,1±0,2, 23,3±0,2, 24,3±0,2, 25,0±0,2, 25,3±0,2, 25,7±0,2, 25,8±0,2, 26,9±0,2, 27,3±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2, 30,5±0,2, 32,0±0,2, 33,8±0,2, 34,3±0,2, 37,6±0,2 и 38,4±0,2. В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, по существу такую, как изображена на любой из фиг.2-6.

Специалисту в данной области будет понятно, что могут наблюдаться небольшие изменения в наблюдаемых углах дифракции °2θ в зависимости, например, от используемого дифрактометра, аналитика и методики подготовки пробы. Большие изменения могут наблюдаться для относительных интенсивностей пика. Сравнение дифрактограмм может основываться прежде всего на наблюдаемых °2θ углах дифракции с меньшим вниманием, уделяемым относительным интенсивностям пиков. Дифрактограммы, демонстрирующие изменения в наблюдаемых °2θ углах дифракции и интенсивностях пиков для кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, кристаллизованного из различных растворителей, приведены на фиг.2-6. На рентгеновских порошковых дифрактограммах на фиг.2-6 пики обычно имеют наибольшую интенсивность при углах дифракции °2θ 5,0±0,2, 8,5±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,7±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 25,0±0,2, 25,8±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2 и 37,6±0,2. Рентгеновские порошковые дифрактограммы, имеющие характеристические пики дифракции (°2θ) при 5,0±0,2, 8,5±0,2, 13,6±0,2, 15,0±0,2, 17,0±0,2, 17,7±0,2, 20,4±0,2, 21,1±0,2, 25,0±0,2, 25,8±0,2, 28,2±0,2, 30,1±0,2 и 37,6±0,2, по существу такие же, как рентгеновские порошковые дифрактограммы кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат имеет точку плавления приблизительно от 157°C приблизительно до 162°C.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), имеющей эндотермический пик приблизительно при 164,5°C, и в некоторых вариантах осуществления приблизительно при 164,5±2,5°C. Пример термограммы DSC кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата показан на фиг.1.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат является устойчивым, например, не абсорбирует влажность и/или не превращается в другую изоморфную форму при обычных условиях фармацевтической обработки и/или хранения.

Физические свойства и характеристики кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, полученного способами, предложенными в данном описании, соответствуют свойствам одного изоморфа. И, наоборот, кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат гидрохлорид, полученный аналогичными способами, может иметь три изоморфные формы. Устойчивость к воздействиям окружающей среды одной изоморфной формы кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата говорит в пользу его применения в фармацевтических композициях.

Синтез

(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат 1 можно получить способом синтеза, проиллюстрированном на схеме 1.

Схема 1

Исходные материалы, которые могут использоваться для получения этих соединений и промежуточных соединений, коммерчески доступны или могут быть получены известными способами синтеза (Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods," Vols.1-8, John Wiley and Sons, 1971-1996; "Beilstein Handbook of Organic Chemistry," Beilstein Institute of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al., "Reagents for Organic Synthesis," Volumes 1-17, Wiley Interscience; Trost et al., "Comprehensive Organic Synthesis," Pergamon Press, 1991; "Theilheimer's Synthetic Methods of Organic Chemistry," Volumes 1-45, Karger, 1991; March, "Advanced Organic Chemistry," Wiley Interscience, 1991; Larock "Comprehensive Organic Transformations," VCH Publishers, 1989; и Paquette, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis," John Wiley & Sons, 1995). Способы синтезирования карбоксильноэфирных пролекарств леводопы описаны в Xiang et al., патентных заявках США №№ 2005/0282891 и 2006/0020028, каждая из которых включена сюда полностью путем ссылки. Другие способы синтеза (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата очевидны для специалистов в данной области. Соответственно, способ, представленный на схеме 1, является иллюстрацией, а не исчерпывающим описанием.

Например, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат 1 можно получить из соответствующего защищенного предшественника (2R)-2-фенилкарбоксилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата 2 прямым или косвенным путем, как показано на cхеме 1.

Если Pg-Вос (трет-бутоксикарбонил), обработка предшественника 2 соответствующей кислотой, такой как соляная кислота, в органическом растворителе, в котором предшественник 2 растворяется, таком как, например,