Ингибиторы пролилгидроксилазы и способы их применения

Ингибиторы пролилгидроксилазы и способы их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники

Настоящее изобретение относится, в некоторых аспектах, к соединениям, ингибирующим HIF-1α пролилгидроксилазу, и их фармацевтически приемлемым солям, композициям, включающим соединения, ингибирующие HIF-1α пролилгидроксилазу, и к способам лечения или контролирования, в частности, заболевания периферических сосудов (PVD), заболевания коронарной артерии (CAD), сердечной недостаточности, ишемии и анемии.

Уровень техники

HIF-1α, в норме, когда клетки снабжаются достаточным количеством кислорода, легко деградирует с помощью одного из некоторых ферментов, пролилгидроксилазы, в частности EGLIN. Когда клетки испытывают гипоксию, это ферментное преобразование медленно или полностью останавливается и HIF-1α начинает накапливаться в клетке. Когда этот рост HIF-1α происходит, этот белок объединяется с другим фактором, HIF-1β, с которым вместе образуют активный комплекс фактора транскрипции. Затем этот фактор транскрипции активирует несколько биологических путей, которые присутствуют в качестве ответа на состояние организма при гипоксии и средства облегчения состояния организма при гипоксии. Эти ответы включают, в частности, ангиогенный, эритропоэтический (EPO) ответы, метаболизм глюкозы и изменение матрикса.

У пациентов, нуждающихся в стимулировании одной или нескольких таких реакций, например у пациентов, нуждающихся в повышеном содержании кислорода в тканях вследствие заболевания периферических сосудов (PVD), ингибирование фермента EGLIN будет стимулировать собственный ответ организма без последствий кислородного дефицита. Кроме того, при ишемических заболеваниях, в частности CAD и анемии, стимулирование ангиогенной, эритропоэтической и метаболической адаптации, как ожидают, обеспечит терапевтический эффект.

Соответственно, существует давно назревшая потребность в соединениях, которые ингибируют ферменты пролилгидроксилазы и таким образом регулируют концентрацию HIF-1α в клетках, для стимуляции ангиогенного или эритропоэтического ответов и, соответственно, лечения заболеваний, связанных с гипоксией или анемией.

Сущность изобретения

Замещенные арильные или гетероарильные амидные соединения по настоящему изобретению представляют собой новый класс соединений, которые могут ингибировать HIF-1α пролилгидроксилазу, что приводит, таким образом, к улучшению кровотока, доставке кислорода и утилизации энергии в ишемизированных тканях или стимуляции выработки эритропоэтина для лечения анемии.

В настоящем документе описаны соединения и их фармацевтически приемлемые соли и/или их фармацевтические композиции, содержащие: a) эффективное количество одного или нескольких соединений по настоящему изобретению; и b) наполнитель.

Настоящее изобретение также относится к способам контролирования, в частности заболевания периферических сосудов (PVD), заболевание коронарной артерии (CAD), сердечной недостаточности, ишемии и/или анемии.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам контролирования кровотока, доставки кислорода и/или утилизации энергии в ишемизированных тканях, где способы могут включать введение человеку эффективного количества одного или нескольких соединений или фармацевтически приемлемых солей, описанных в настоящем документе.

Эти и другие объекты, свойства и преимущества станут очевидны рядовому специалисту в данной области после прочтения следующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Все приведенные здесь документы находятся в релевантной части, включены в настоящем документе в качестве ссылки; цитирование любого документа не должно рассматриваться как признание того, что он представляет собой известный уровень техники по отношению к настоящему изобретению.

Краткое описание чертежей

Фиг.1. Иммуноблот-анализ экстрактов ядра, демонстрирующий стабилизацию HIF-1α в печени мыши с помощью {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты.

Фиг.2. Пример того, как уровень эритропоэтина повышается в сравнении с носителем в сыворотке мыши после перорального приема дозы {[5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино}уксусной кислоты.

Подробное описание изобретения

В этом описании и в пунктах формулы изобретении ниже будет сделана ссылка на ряд терминов, которые должны быть определены в соответствии со следующим значениям:

Термин "фармацевтически приемлемый" относится к веществу, которое не является биологически или каким - либо иным образом неподходящим, то есть вещество может быть введено больному вместе с основным активным соединением без вызывания клинически неприемлемых биологических эффектов или взаимодействия нежелательным образом с любыми другими компонентами фармацевтической композиции, в которой оно содержится.

По всему объему описания и формулы по настоящему изобретению слово "содержат" и другие формы слова, такие как "содержащий" и "содержит", обозначает включение, но этим не ограничивается, и не предполагает исключение, например, других добавок, компонентов, чисел или стадий.

Используемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения сингулярные формы "a", "an" и "the" включают множественные обозначения, если в контексте ясно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на "композицию" включает смеси из двух или нескольких таких композиций.

Термин "необязательный" или "необязательно" обозначает, что описанная в дальнейшем ситуация или условие имеет или не имеет место быть и что описание включает пример, когда ситуация или условие имеет место быть, и примеры, когда не имеет.

Диапазоны в настоящем документе могут быть выражены в виде от "около" одного конкретного значения и/или до "около" другого конкретного значения. Когда представлен такой диапазон, другой аспект включает от одной конкретной величины и/или до другой конкретной величины. Аналогично, когда величины выражены в виде приближений, используя предлог "около", будет понятно, что конкретная величина составляет другой аспект. Кроме того, будет понятно, что предельные величины каждого диапазона являются значимыми как относительно другой предельной величины, так и независимо от другой предельной величины. Также понятно, что существует множество указанных в настоящем документе величин и что каждая величина также указана в настоящем документе в виде "около" конкретной величины, помимо самой величины. Например, если описана величина "10", тогда "около 10" также указана. Также понятно, что если величина указана, то "меньше чем или равно" величине, "больше чем или равно величине" и возможные диапазоны между величинами также указаны, что соответственно понятно специалисту в данной области. Например, если указана величина "10", тогда "меньше чем или равно 10", как и "больше чем или равно 10" также указаны. Кроме того, следует учесть, что параметры по всему объему заявки приведены в разнообразном виде и эти параметры представлены конечными значениями и начальными значениями и областью любого сочетания значений параметров. Например, если описано конкретное частное значение "10" и конкретное частное значение "15", понятно, что “больше чем”, “больше чем или равно”, “меньше чем”, “меньше чем или равно” и “равно” 10 и 15 считаются указанными, а также между 10 и 15. Кроме того, понятно, что каждое значение между двумя конкретными значениями также указано. Например, если указаны 10 и 15, тогда 11, 12, 13 и 14 также указаны.

Термин "органическое звено", как описано в настоящем документе, относится к группам или фрагментам, которые содержат один или несколько атомов углерода и которые образуют часть одного из соединений или его фармацевтически приемлемой соли. Например, многие из заместителей, указанные в настоящем документе, являются органическими звеньями. Для эффективности их действия в случае наличия их в соединениях и/или солях, описанных в настоящем документе, обычно органические звенья должны иметь ограниченные параметры размера и/или молекулярного веса для того, чтобы обеспечить желаемое связывание с целевыми ферментами, необходимую растворимость, биоабсорбционные характеристики. Например, органическое звено может иметь, например, 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода или 1-4 атома углерода. Часто органические звенья имеют водородную связь по меньшей мере с некоторыми атомами углерода органических звеньев и могут необязательно содержать обычные для замещенных органических соединений гетероатомы, такие как кислород, азот, сера и тому подобное или неорганические атомы, такие как галогены, фосфор и тому подобное. Одним из примеров органического радикала, который не содержит неорганические атомы, является 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильный радикал. В некоторых вариантах осуществления органический радикал может содержать 1-10 неорганических гетероатомов, связанных с ним или содержащихся в нем, включая галогены, кислород, серу, азот, фосфор и тому подобное. Примеры органических радикалов включают, но ими не ограничиваются, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, монозамещенный амино, дизамещенный амино, ацилокси, циано, карбокси, карбоалкокси, алкилкарбоксамидо, замещенный алкилкарбоксамидо, диалкилкарбоксамидо, замещенный диалкилкарбоксамидо, алкилсульфонил, алкилсульфинил, тиоалкил, тиогалогеналкил, алкокси, замещенный алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, замещенный арил, гетероарил, гетероциклические или замещенные гетероциклические радикалы, где термины определены в настоящем документе. Некоторые не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры органических радикалов, которые содержат гетероатомы, включают алкокси радикалы, трифторметокси радикалы, ацетокси радикалы, диметиламино радикалы и тому подобное.

Замещенные и незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные звенья включают следующие не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры: метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изо-пропил (C₃), циклопропил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), циклопентил (C₅), циклогексил (C₆) и тому подобное; а также замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры которого включают гидроксиметил (C₁), хлорметил (C₁), трифторметил (C₁), аминометил (C₁), 1-хлорэтил (C₂), 2-гидроксиэтил (C₂), 1,2-дифторэтил (C₂), 2,2,2-трифторэтил (C₃), 3-карбоксипропил (C₃), 2,3-дигидроксициклобутил (C₄) и тому подобное.

Замещенный и незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкенил включает этенил (C2), 3-пропенил (C3), 1-пропенил (а также 2-метилэтенил) (C3), изопропенил (а также 2-метилэтен-2-ил) (C3), бутен-4-ил (C4) и тому подобное; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающий пример которого вкдючает 2-хлорэтенил (а также 2-хлорвинил) (C₂), 4-гидроксибутен-1-ил (C₄), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C₉), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C₉) и тому подобное.

Замещенный и незамещенный линейный или разветвленный алкинил вкдючает этинил (C₂), проп-2-инил (а также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃) и 2-метил-гекс-4-ин-1-ил (C₇); замещенный линейный или разветвленный алкинил, примеры которого, не ограничивающие объем настоящего изобретения, включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C₇), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (C₈), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C₉) и тому подобное. Используемый в настоящем документе термин замещенный и незамещенный "алкокси" обозначает звено, имеющее общую формулу -OR¹⁰⁰, где R¹⁰⁰ представляет собой алкильное, алкиленильное или алкинильное звено, как определено в настоящем документе выше, например метокси, метоксиметил.

Используемый в настоящем документе термин замещенный и незамещенный "галогеналкил" обозначает алкильное звено, имеющее атом углерода, замещенный одним или несколькими атомами галогена, например трифторметил, 1,2-дихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил.

Используемый в настоящем документе термин "арил" обозначает циклические органические звенья, которые содержат по меньшей мере одно бензольное кольцо, которое может быть конденсировано с ароматическим шестичленным кольцом, примеры которого, не ограничивающие объем настоящего изобретения, включают фенил (C₆), нафтилен-1-ил (C₁₀), нафтилен-2-ил (C₁₀). Арильные кольца могут иметь один или несколько атомов углерода, замещенные другим органическим или неорганическим радикалом. Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры замещенных арильных колец включают: 4-фторфенил (C₆), 2-гидроксифенил (C₆), 3-метилфенил (C₆), 2-амино-4-фторфенил (C₆), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (C₆), 2-цианофенил (C₆), 2,6-ди-трет-бутилфенил (C₆), 3-метоксифенил (C₆), 8-гидроксинафтилен-2-ил (C₁₀), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (C₁₀) и 6-цианонафтилен-1-ил (C₁₀).

Термин "гетероарил" обозначает органическое звено, содержащее пяти- или шестичленное конденсированное ароматическое кольцо, где по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероарильные кольца могут представлять собой одно кольцо, например кольцо, содержащеее 5 или 6 атомов, где по меньшей мере один кольцевой атом представляет собой гетероатом, не ограничивающийся азотом, кислородом или серой, такое как пиридиновое кольцо, фурановое кольцо или тиофурановое кольцо. "Гетероарил" может также представлять собой конденсированную полициклическую и гетероароматическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим кольцом и по меньшей мере один атом в ароматическом кольце представляет собой гетероатом, включая азот, кислород или серу.

Далее представлены не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры гетероарильных колец в соответствии с настоящим изобретением:

Термин "гетероциклический" обозначает кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов, где по меньшей мере один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, не ограничивающийся азотом, кислородом или серой. Кольца могут представлять собой отдельные кольца, конденсированные кольца или бициклические кольца. Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры гетероциклических колец включают

Все вышеуказанные гетероарильные или гетероциклические кольца могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, как описано в настоящем документе далее.

По всему объему настоящего изобретения термины, имеющие написание "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил", используются для описания гетероарильных звеньев, имеющих следующую формулу:

при этом в названии соединений по настоящему изобретению химическая номенклатура для этих фрагментов обычно имеет написание "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил" соответственно. В настоящем документе используют термины "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил", когда описывают эти кольца как звенья или фрагменты, которые образуют соединения по настоящему изобретению, только с целью сделать это понятным для среднего специалиста в данной области. Следующие не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры звеньев, которые могут замещать атомы водорода в гидрокарбониле или другом звене, включают:

i) линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил и алкинил; например метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изо-пропил (C₃), циклопропил (C₃), пропилен-2-ил (C₃), пропаргил (C₃), н-бутил (C₄), изо-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), н-пентил (C₅), циклопентил (C₅), н-гексил (C₆) и циклогексил (C₆);

ii) замещенный или незамещенный арил; например фенил, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-аминофенил, 3-гидроксифенил, 4-трифторметилфенил и бифенил-4-ил;

iii) замещенный или незамещенный гетероциклический радикал; примеры которого представлены в настоящем документе ниже;

iv) замещенный или незамещенный гетероарил; примеры которого представлены в настоящем документе ниже;

v) -(CR^12aR^12b)_qOR¹¹; например -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vi) -(CR^12aR^12b)_qC(O)R¹¹; например -COCH₃, -CH₂COCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^12aR^12b)_qC(O)OR¹¹; например -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^12aR^12b)_qC(O)N(R¹¹)₂; например -CONH₂, -CH₂CONH₂,

-CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

ix) -(CR^12aR^12b)_qOC(O)N(R¹¹)₂; например -OC(O)NH₂, -CH₂OC(O)NH₂, -OC(O)NHCH₃, -CH₂OC(O)NHCH₃, -OC(O)N(CH₃)₂ и CH₂OC(O)N(CH₃)₂;

x) -(CR^12aR^12b)_qN(R¹¹)₂; например -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃), -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃);

xi) галоген: -F, -Cl, -Br и -I;

xii) - CH_mX_n; где X представляет собой галоген, m равно 0-2, m+n = 3; например -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xiii) -(CR^12aR^12b)_qCN; например -CN, -CH₂CN и -CH₂CH₂CN;

xiv) -(CR^12aR^12b)_qNO₂; например -NO₂, -CH₂NO₂ и -CH₂CH₂NO₂;

xv) -(CR^12aR^12b)_qSO₂R¹¹; например -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xvi) -(CR^12aR^12b)_qSO₃R¹¹; например -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

xvii) гидроксильные группы или тиольные группы,

xviii) амино группы, моно замещенный амино или дизамещенный амино, где каждый R¹¹ представляет собой, независимо, водород, замещенный или незамещенный C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил; или два звена R¹¹ могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего 3-7 атомов; R^12a и R^12b представляют собой, каждый, независимо, водород или C₁-C₄ линейный или разветвленный алкил; индекс q равен от 0 до 4.

Соединения и композиции, указанные в настоящем документе, могут иметь множество применений, и это применение направлено на обеспечение некоторых неудовлетворенных медицинских потребностей, в частности:

1) получение композиций, эффективных в качестве ингибиторов пролилгидроксилазы белка человека, стимулирующих таким образом ангиогенный ответ в тканях человека, тем самым обеспечивая способ повышения кровотока, доставки кислорода и утилизации энергии в ишемизированных тканях;

2) получение композиций, эффективных в качестве ингибиторов пролилгидроксилазы белка HIF-1α человека и таким образом повышающих концентрацию HIF-1α, приводящей к повышенной активации и поддержке различных биологических путей, что является нормальным ответом при клеточной гипоксии;

3) получение композиций, эффективных в стимулировании эритропоэтического (EPO) ответа в клетке; и соответственно повышение содержания эритроцитов путем контролирования пролиферации и дифференцировки эритроидных клеток-предшественников в эритроцитах;

4) получение композиций, эффективных в стимулировании ангиогенного ответа и таким образом повышая количество и густоту кровеносных сосудов и таким образом ослабляя вредные последствия гипертонии и диабета, в частности синдрома Шарко, ишемической язвы, злокачественной гипертонии и почечной недостаточности;

5) получение композиций, которые активируют генную транскрипцию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в гипоксированных клетках, таким образом усиливая стимулирование важных биологических ответов, в частности вазодилатацию, проницаемость сосудов и эндотелиальную клеточную миграцию и пролиферацию.

Соответственно, эти и другие неудовлетворенные медицинские потребности обеспечиваются ингибиторами HIF-1α пролилгидроксилазы по настоящему изобретению, которые способны регулировать кровоток, доставку кислорода и утилизацию энергии в ишемизированных тканях, что вызвано недостаточным регулированием HIF-1α пролилгидроксилазы. Также специалист в данной области определит, что ингибирование ферментов HIF-1α пролилгидроксилазы будет оказывать другие положительные лечебные эффекты на ткань человека и ослабление симптомов и болезненных состояний, иных, чем симптомы или болезненные состояния, конкретно указанные в настоящем изобретении. Однако, поскольку основные детали рассматриваются в отношении заболеваний и состояний, связанных с ангиогенным процессом, композиций, которые стимулируют собственный ответ организма на гипоксию и другие состояния низкого содержания кислорода в крови, будут оказывать положительный эффект на эти все еще неописанные или неизвестные состояния.

Для целей по настоящему изобретению термины "соединение", "аналог" и "композиция" в равной степени относятся к описанным в настоящем документе ингибиторам фермента HIF-1α пролилгидроксилазы, включая все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и тому подобное, и термины "соединение", "аналог" и "композиция" используются взаимозаменяемо по всему объему изобретения.

Соединения, описанные в настоящем документе, включают все виды солей, например, соли по обоим основным группам, в частности амино группам, а также соли по кислотным группам, в частности соли карбоновых кислот. Следующие не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры анионов, которые могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с основными группами, включают: хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формат, ацетат, пропионат, бутират, пуриват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и тому подобное. Следующими неограничивающими объем настоящего изобретения примерами катионов, которые могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с анионной формой групп кислотных заместителей в соединениях, описанных в настоящем документе, являются натрий, литий, калий, кальций, магний, цинк, висмут и тому подобное.

Соединения, ингибирующие HIF-1α пролилгидроксилазу, описанные в настоящем документе, представляют собой замещенные арильные или гетероарильные амиды, имеющие структуру ядра, показанную в формуле (I) ниже

где X может представлять собой N или CH; L представляет собой органическое связывающее звено, как описано далее ниже, и Y, R, R¹ и R² могут представлять собой любое звено, описанное далее ниже.

Когда X представляет собой атом азота, соединения по настоящему изобретению представляют собой 2-амидопиридины, и когда X представляет собой CH, соединения по настоящему изобретению представляют собой ариламиды, как показано ниже:

R и R¹ представляют собой необязательные группы заместителей, которые могут быть независимо выбраны из широкого ряда неорганических (водород, гидроксил, амино, галоген или тому подобное) или органических заместителей, таких как алкилы, циклоалкилы, гетероциклический, гетероарилы и тому подобное, где такие заместители могут необязательно содержать от 1 до 12 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до шести атомов углерода. Во многих аспектах изобретения R и R¹ могут быть, каждый, независимо, выбран из:

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного фенила; и

iii) замещенного или незамещенного гетероарила,

где необязательные заместители фенильного и гетероарильного кольца могут быть выбраны из широкого ряда неорганических и C₁-C₄ органических радикалов, и обычно присутствуют ноль, одна, две или три такие группы заместителей. Во многих таких аспектах один, два или три заместителя вышеуказанного фенильного и гетероарильного кольца могут быть независимо выбраны из:

i) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкила;

ii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкокси;

iii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического галогеналкила;

iv) галогена;

v) -CN;

vi) -NHC(O)R⁴;

vii) -C(O)NR^5aR^5b;

viii) гетероарила; или

ix) два заместителя могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, содержащего от 5 до 7 атомов;

где вышеуказанное звено R⁴ может представлять собой водород или C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил и где звенья R^5a и R^5b могут быть независимо выбраны из:

i) водорода;

ii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкила; или

iii) R^5a и R^5b могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего от 3 до 7 атомов.

В некоторых аспектах соединений формулы (I) звенья R могут быть выбраны из замещенного или незамещенного фенила; или замещенных или незамещенных гетероарилов; и звенья R¹ представляют собой водород.

В других аспектах соединений формулы (I) R может представлять собой замещенный или незамещенный фенил, содержащий один, два или три необязательных неорганических или органических заместителя, которые в некоторых вариантах осуществления выбраны из:

i) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкила;

ii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкокси;

iii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического галогеналкила;

iv) галогена; или

v) -CN.

Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры звеньев R включают 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-изо-пропилфенил, 3-изо-пропилфенил, 4-изо-пропилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-изо-пропоксифенил, 3-изо-пропоксифенил, 4-изо-пропоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил и 4-трифторметилфенил.

Согласно следующим аспектам в соединениях формулы (I) звенья R могут иметь формулу -NH(C(O)R⁴, где R⁴ представляет собой C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил. Неограничивающие примеры таких звеньев R включают:

i) -NH(C(O)CH₃;

ii) -NH(C(O)CH₂CH₃;

ii) -NH(C(O)CH₂CH₂CH₃;

ii) -NH(C(O)CH(CH₃)₂;

ii) -NH(C(O)(циклопропил); и

ii) -NH(C(O)CH₂CH₂CH₂CH₃.

Согласно следующим аспектам в соединениях формулы (I) звенья R могут иметь формулу

где R¹⁰ имеет формулу -C(O)NR^5aR^5b; где R^5a и R^5b могут быть независимо выбраны из водорода, C₁-C₄ линейных или разветвленных алкилов или R^5a и R^5b взяты вместе с образованием кольца, содержащего 5 или 6 атомов. В некоторых случаях звенья R¹⁰ могут иметь формулу -C(O)NR^5aR^5b, где R^5a и R^5b, каждый, независимо, выбран из водорода, метила, этила, н-пропила, изо-пропила и циклопропила. Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры таких звеньев R¹⁰ включают:

i) -C(O)NH₂;

ii) -C(O)NHCH₃;

iii) -C(O)N(CH₃)₂;

iv) -C(O)NH(CH₂CH₃);

v) -C(O)N(CH₂CH₃)₂;

vi) -C(O)N(CH₃)(CH₂CH₃).

vii) -C(O)NH(CH₂CH₂CH₃);

viii) -C(O)N(CH₂CH₂CH₃)₂;

ix) -C(O)NH[CH(CH₃)₂];

x) -C(O)N[CH(CH₃)₂]₂;

xi) -C(O)N(CH₂CH₂CH₃)[CH(CH₃)₂]; и

xii) -C(O)NH(циклопропил).

Согласно следующим аспектам в соединениях формулы (I) R^5a и R^5b вместе образуют кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры звеньев R¹⁰ представляют собой гетероарильные звенья, выбранные из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила и морфолин-4-ила.

Согласно следующим аспектам в соединениях формулы (I) звенья R¹⁰ могут представлять собой гетероарильные единицы, неограничивающими примерами которых являются тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, [1,2,4]триазол-5-ил, имидазол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, 1,2,3,4-тетразол-5-ил, [1,2,4]триазол-5-ил, имидазол-2-ил, фуран-2-ил, фуран-3-ил, пиридин-2-ил, пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил и изохинолин-4-ил.

Согласно следующим аспектам в соединениях формулы (I) звенья R могут включать замещенные фенильные звенья, где два заместителя могут быть взяты вместе с образованием конденсированного кольца, содержащего от 5 до 7 кольцевых атомов, например 2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-6-ильное кольцо, что дало бы соединение, имеющее формулу

Другие примеры R включают звенья, где R представляет собой водород и R¹ представляет собой водород.

где R², X, Y, L и R⁹ могут быть независимо выбраны любым способом, если в отношении соединений формулы (I) в настоящем документе не описано иное.

Как описано ранее выше, заместители R¹ для соединений формулы (I) могут быть выбраны из широкого ряда неорганических и органических звеньев. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой фенильное кольцо, которое может быть необязательно замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из неорганических или C₁-C₄ органических звеньев. Некоторые выбраны из:

i) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкила;

ii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкокси;

iii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического галогеналкила;

iv) галогена; или

v) -CN.

Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры R¹ включают 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-изо-пропилфенил, 3-изо-пропилфенил, 4-изопропилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 3-этоксифенил, 4-этоксифенил, 2-изо-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 4-изопропоксифенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил и 4-трифторметилфенил.

Другой пример звеньев R¹ включает соединения, где R представляет собой водород, а звенья R¹ представляют собой водород.

В некоторых случаях соединений формулы (I) R представляет собой водород, и R¹ представляет собой замещенный или незамещенный фенил, где заместители выбраны из:

i) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкила;

ii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкокси;

iii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического галогеналкила;

iv) галогена; и

v) -CN.

Применительно к соединениям формулы (I) Y представляет собой звено, которое может быть выбрано из широкого ряда неорганические единиц, таких как H, -OH, -NH₂ или галогена, и C₁-C₄ органических единиц. Например, Y может быть выбран из:

i) водорода;

ii) -OR³, где R³ представляет собой водород или низший алкил, такой как метил или этил.

Применительно к соединениям формулы (I) звенья R² могут быть выбраны из широкого ряда неорганических звеньев, таких как -OH или -NH₂, или ряда органических звеньев.

В некоторых случаях соединений по изобретению R² выбран из:

i) -OR⁶; или

ii) -NR^7aR^7b;

где R⁶ представляет собой водород или C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил; и R^7a и R^7b, каждый, независимо, выбраны из:

i) водорода;

ii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкила; или

iii) R^7a и R^7b могут быть взяты вместе с образованием кольца, содержащего от 3 до 7 атомов.

В некоторых предпочтительных аспектах изобретения звенья R² представляют собой гидроксил (-OH), и соединения представляют собой карбоновые кислоты или могут также быть представлены в виде соли, например соответствующий гидроксил/карбоксилат-анион, то есть R² может представлять собой анион -O^-, для образования соединения, содержащего карбоксилатную группу, как показано ниже.

где R, R¹, R², X, Y, L и R⁹ могут быть независимо выбраны любым способом, если в отношении соединений формулы (I) в настоящем документе не описано иное.

Другой пример R² включает соединения, где R⁶ представляет собой C₁-C₄ линейный, разветвленный или циклический алкил, образующий звенья R², которые представляют собой алкокси, где образованными соединениями являются органические сложные эфиры, содержащие C₁-C₄ линейные, разветвленные или циклические алкильные группы. Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры звеньев R² включают:

i) -OCH₃;

ii) -OCH₂CH₃; и

iii) -OCH₂CH₂CH₃.

Другие примеры звеньев R² включают соединения, где R² имеет формулу -NR^7aR^7b и R^7a и R^7b, каждый, независимо, выбран из:

i) водорода; и

ii) C₁-C₄ линейного, разветвленного или циклического алкила. Не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры звеньев R² включают:

i) -NH₂;

ii) -NHCH₃;

iii) -N(CH₃)₂;

iv) -NH(CH₂CH₃);

v) -N(CH₂CH₃)₂;

vi) -N(CH₃)(CH₂CH₃);

vii) -NH(CH₂CH₂CH₃);

viii) -N(CH₂CH₂CH₃)₂;

ix) -NH[CH(CH₃)₂];

x) -N[CH(CH₃)₂]₂;

xi) -N(CH₂CH₂CH₃)[CH(CH₃)₂] и

xii) -NH(циклопропил).

Дальнейший пример звена R² включает соединения, где R² имеет формулу -NR^7aR^7b и R^7a и R^7b взяты вместе с образованием кольца, содержащего от 3 до 7 атомов, где не ограничивающие объем настоящего изобретения примеры звеньев R² включают азиридин-1-ил, аксетидин-1-ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил и морфолин-4-ил.

Применительно к соединения формулы (I) L представляет собой звено, которое связывает атом азота карбоксиамидной группы со смежной карбонильной группой. Обычно L представляет собой C₁-C₆ или C₁-C₄ органическое связывающее звено. В некоторых вариантах осуществления L содержит одну или несколько необязательно замещенных метиленовых звеньев, имеющих формулу

-[C(R^8aR^8b)]_y-;

где R^8a и R^8b представляют собой, каждый, независимо, водород, C₁-C₆ линейный или разветвленный алкил или фенил и индекс y равен от 1 до 4.

Пример звеньев L включает звенья, где R^8a и R^8b, оба, представляют собой водород и индекс n равен 1, звено L имеет формулу

-CH₂-

и в настоящем документе обозначаются как метиленовые связывающие звенья для образования соединений, имеющих структуру, показанную ниже:

где R, R¹, R², X, Y и R могут быть независимо выбраны любым способом, если иное не описано в настоящем документе в отношении соединений формулы (I).

Другой пример звеньев L включает звенья, где R^8a и R^8b, каждый, представляют собой водород или метил и индекс n равен 1, эти звенья имеют формулу

-CH(CH₃)- или -C(CH₃)₂-.

Другой пример звеньев L включает звенья, где все звенья R^8a и R^8b представляют собой водород и индекс n равен 2, эти звенья имеют формулу

-CH₂CH₂-

и в настоящем документе обозначаются как этиленовые связывающие звенья.

Применительно к соединениям формулы I заместитель амидного ато