Ингибиторы белок-тирозин-фосфатазы человека и способы применения

Ингибиторы белок-тирозин-фосфатазы человека и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве ингибиторов белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP-β), таким образом, регулирующим ангиогенез. Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям, содержащим один или несколько ингибиторов белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP-β), и к способам регуляции ангиогенеза.

Ангиогенез, рост новых кровеносных сосудов из ранее существующей сосудистой сети, играет критическую роль в широком спектре физиологических и патологических процессов (Nguyen L.L. et al., Int. Rev. Cytol., 204, 1-48, (2001)). Ангиогенез является сложным процессом, опосредованным взаимодействием между эндотелиальными клетками, которые выстилают кровеносные сосуды и их окружение. На ранних стадиях ангиогенеза ткань или опухолевые клетки продуцируют и секретируют проангиогенные факторы роста в ответ на стимулы из окружения, такие как гипоксия. Эти факторы диффундируют в соседние эндотелиальные клетки и стимулируют рецепторы, которые приводят к продуцированию и секреции протеаз, которые расщепляют окружающую внеклеточную матрицу. Активированные эндотелиальные клетки начинают мигрировать и пролиферировать в окружающую ткань к источнику указанных факторов роста (Bussolino F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256, (1997)). Затем эндотелиальные клетки прекращают пролиферировать и дифференцируются в трубчатые структуры, которые представляют собой первый этап в формировании устойчивых, зрелых кровеносных сосудов. После этого периэндотелиальные клетки, такие как перициты и гладкомышечные клетки, включаются в недавно образовавшийся сосуд на дальнейшем этапе при созревании сосуда.

Ангиогенез регулирует баланс естественных про- и антиангиогенных факторов. Сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробласта и ангиопоэтин представляют несколько из многих потенциальных проангиогенных факторов роста. Эти лиганды связываются с соответствующими рецепторными тирозинкиназами на эндотелиальной поверхности клетки и преобразуют сигналы, которые поддерживают миграцию и пролиферацию клетки. Принимая во внимание, что идентифицировано множество регуляторных факторов, молекулярные механизмы этого процесса полностью все еще не ясны.

Существует множество болезненных состояний, управляемых постоянным нерегулируемым или неправильно регулируемым ангиогенезом. В таких болезненных состояниях нерегулируемый или неправильно регулируемый ангиогенез может либо вызвать конкретное заболевание, либо усилить существующее патологическое состояние. Например, образование новых глазных сосудов подразумевается, как самая распространенная причина слепоты и лежит в основе патологии приблизительно 20 заболеваний глаз. При определенных существующих ранее состояниях, таких как артрит, недавно сформированные капиллярные кровеносные сосуды проникают в сустав и разрушают хрящ. При диабете новые капилляры, сформированные в сетчатке, проникают в стекловидное тело, вызывая кровотечение и слепоту. Как рост, так и метастаз солидных опухолей, также зависят от ангиогенеза (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis," Chapter 10, 206-32, in The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds., W.B. Saunders, (1995)). Показано, что опухоли, которые увеличиваются до более чем 2 мм в диаметре, должны получить собственное кровоснабжение и сделать это за счет индуцирования роста новых капиллярных кровеносных сосудов. После того, как эти новые кровеносные сосуды внедряются в опухоль, они поставляют питательные вещества и факторы роста, существенные для роста опухоли, а также средство для того, чтобы опухолевые клетки поступали в кровообращение и метастазировали к отдаленным участкам, таким как печень, легкое или кость (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1,1-8 (1991)). При использовании в качестве лекарственных средств у онкологических животных природные ингибиторы ангиогенеза могут предотвратить рост малых опухолей (O'Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994)). В некоторых протоколах применение таких ингибиторов приводит к регрессии опухоли и переходу опухоли в латентное состояние даже после прекращения лечения (O'Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Кроме того, доставка ингибиторов ангиогенеза в определенные опухоли может усилить их реакцию на другие терапевтические режимы (Teischer et al., Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994)).

Несмотря на то, что множество болезненных состояний обусловлено постоянным нерегулируемым или неправильно регулируемым ангиогенезом, некоторые состояния заболевания можно было лечить за счет усиления ангиогенеза. Рост и репарация ткани представляют собой биологические события, в которых происходят клеточная пролиферация и ангиогенез. Таким образом, важным аспектом заживления ран является реваскуляризация поврежденной ткани за счет ангиогенеза.

Хронические, незаживающие раны являются основной причиной длительных осложнений у населения старшего возраста. Это в особенной степени относится к прикованным к постели или диабетическим пациентам, у которых развились тяжелые, незаживающие кожные язвы. Во многих из этих случаев, задержка заживления является результатом нарушенного кровоснабжения или результатом непрерывного давления или закупорки сосудов. Недостаточное капиллярное кровообращение по причине атеросклероза малой артерии или венозного застоя вносит свой вклад в нарушение восстановления поврежденной ткани. Такие ткани часто инфицируются микроорганизмами, которые пролиферируют без препятствий со стороны врожденных защитных систем организма, для которых требуется хорошо васкуляризированная ткань для эффективного устранения патогенных организмов. В результате, большинство терапевтических вмешательств сосредоточено на восстановлении кровотока к ишемическим тканям, таким образом, обеспечивая доступ питательных веществ и иммунологических факторов к области раны.

Атеросклеротические поражения в крупных сосудах могут вызвать ишемию ткани, ход которой мог быть бы улучшен за счет модулирования роста кровеносных сосудов к поврежденной ткани. Например, атеросклеротические поражения в коронарных артериях могут вызвать стенокардию и инфаркт миокарда, который мог быть предотвращен, если можно было бы восстановить кровоток за счет стимулирования роста боковых артерий. Таким же образом, атеросклеротические поражения в крупных артериях, которые снабжают кровью ноги, могут вызвать ишемию в скелетной мышце, которая ограничивает подвижность и, в некоторых случаях, приводит к необходимости ампутации, которая также может быть предотвращена за счет улучшения кровотока с помощью ангиогенной терапии.

Другие заболевания, такие как диабет и гипертензия, характеризуются уменьшением количества и плотности мелких кровеносных сосудов, таких как артериолы и капилляры. Эти мелкие кровеносные сосуды важны для доставки кислорода и питательных веществ. Уменьшение количества и плотности этих сосудов вносит свой вклад в неблагоприятные последствия гипертензии и диабета, включая хромоту, ишемические язвы, злокачественную гипертензию, и почечную недостаточность. Ход таких распространенных расстройств и множества других менее распространенных заболеваний, таких как болезнь Бюргера, может быть улучшен за счет увеличения количества и плотности мелких кровеносных сосудов с использованием ангиогенной терапии.

Было предложено, что одним средством для регуляции ангиогенеза является лечение пациентов ингибитором белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP-β) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (1990)) и, в связи с этим, для удовлетворения данной потребности были получены соединения в соответствии с настоящим изобретением.

Соединения настоящего изобретения представляют собой новый класс соединений, способных к регуляции ангиогенеза у людей.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и/или их фармацевтическим композициям, содержащим

a) эффективное количество одного или нескольких соединений настоящего изобретения; и

b) эксципиент.

Настоящее изобретение также относится к способам регулирования ангиогенеза и, таким образом, обеспечения лечения заболеваний, на которые влияет ангиогенез, при этом указанные способы включают введение человеку эффективного количества соединения настоящего изобретения.

Эти и другие цели, признаки и преимущества станут очевидны для специалистов в данной области после прочтения следующего подробного описания и приложенной формулы изобретения. Все проценты, отношения и пропорции в настоящем описании приведены по массе, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°C), если не указано иное. Все процитированные в данном описании документы включены в настоящее описание посредством ссылки; приведенные ссылки на любой документ не должны рассматриваться, как допущение того, что он является предшествующим уровнем техники по отношению к настоящему изобретению.

В данном описании и в формуле изобретения ниже использован несколько терминов, которые должны быть определены со следующими значениями.

Под "фармацевтически приемлемым" следует понимать материал, который не является биологически или иным образом нежелательным, то есть данный материал можно ввести человеку вместе с подходящим активным соединением, не вызывая клинически недопустимых биологических эффектов и не взаимодействуя пагубным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится.

Во всем описании и в формуле изобретения слово "содержать" и другие формы слова, такие как "содержащий" и "содержит", означает включение, но без ограничения, и не подразумевается, что они исключают, например, другие добавки, компоненты, целые числа или этапы.

Как используется в описании и приложенной формуле изобретения, формы единственного числа включают объекты, к которым происходит обращение, во множественном числе, если контекст явным образом не предписывает иное. Таким образом, например, обращение к "композиции" включает смеси двух или нескольких таких композиций.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что описанное далее событие или обстоятельство может возникать или не возникать, и что описание включает случаи, когда случай или обстоятельство возникает, и случаи, когда оно не возникает.

Диапазоны могут быть выражены в настоящем описании в виде: от "приблизительно" одного конкретного значения и/или до "приблизительно" другого конкретного значения. Когда выражен такой диапазон, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Таким же образом, когда значения выражены в виде приближений, при помощи антецедента "приблизительно", следует понимать, что конкретное значение формирует другой аспект. Далее следует понимать, что конечные точки каждого из диапазонов являются значащими как в связи с другой конечной точкой, так и независимо от другой конечной точки. Также следует понимать, что существует множество значений, раскрытых в настоящем описании, и что каждое значение также раскрыто в настоящем описании, как "приблизительно" данное конкретное значение, в дополнение к непосредственному значению. Например, если раскрыто значение "10", то также раскрыто "приблизительно 10". Также следует понимать, что когда раскрыто значение, тогда также раскрыты значения "меньшее или равное" данному значению, "большее или равное данному значению" и возможные диапазоны между значениями, как, соответственно, будет понятно специалисту в данной области. Например, если раскрыто значение "10", то также раскрыто значение "меньшее или равное 10", а также "большее или равное 10". Также следует понимать, что везде в настоящем описании данные представлены в нескольких различных форматах, и что эти данные представляют конечные и начальные точки и диапазоны для любой комбинации точек данных. Например, если раскрыты конкретная точка данных "10" и конкретная точка данных "15", следует понимать, что значения большие, большие или равные, меньшие, меньшие или равные и равные 10 и 15 считают раскрытыми, а также значения между 10 и 15. Также следует понимать, что также раскрыта каждая группа между двумя конкретными группами. Например, если 10 и 15 раскрыты, то 11, 12, 13 и 14 также раскрыты.

Термин "органическая группа", как описано в настоящем описании, означает группы или соединения, которые содержат один или несколько атомов углерода, и которые формируют часть одного из соединений или их фармацевтически приемлемых солей. Например, многие из групп-заместителей, приведенных в любом другом месте в настоящем описании, являются органическими группами. Для эффективного функционирования в контексте их наличия в соединениях и/или солях, раскрытых в настоящем описании, органические группы должны часто иметь переменные диапазоны ограниченного размера и/или молекулярной массы для обеспечения требуемых характеристик связывания с целевыми ферментами, растворимости, биоабсорбции. Например, органическая группа может иметь 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода или 1-4 атома углерода. В органических группах водород связан по меньшей мере с некоторыми из атомов углерода органических групп, и они могут необязательно содержать обычные гетероатомы, которые можно найти в замещенных органических соединениях, такие как кислород, азот, сера и т.п., или неорганические атомы, такие как галоген, фосфор и т.п. Одним примером органического радикала, который не содержит неорганических атомов, является 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильный радикал. В некоторых вариантах осуществления органический радикал может содержать 1-10 неорганических гетероатомов, связанных с ним или в нем, включая галогены, кислород, серу, азот, фосфор и т.п. Примеры органических радикалов включают, но без ограничений, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенное циклоалкил, монозамещенный амино, дизамещенный амино, ацилокси, циано, карбокси, карбоалкокси, алкилкарбоксамидо, замещенный алкилкарбоксамидо, диалкилкарбоксамидо, замещенный диалкилкарбоксамидо, алкилсульфонил, алкилсульфинил, тиоалкил, тиогалогеналкил, алкокси, замещенный алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, замещенный арил, гетероарил, гетероциклический или замещенный гетероциклический радикал, где данные термины определены в настоящем описании в другом месте. Несколько неограничивающих примеров органических радикалов, которые содержат гетероатомы, включают алкокси радикалы, трифторметокси радикалы, ацетокси радикалы, диметиламино радикалы и т.п.

Замещенные и незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные группы включают следующие неограничивающие примеры: метил (C₁), этил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), циклопропил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), циклопентил (C₅), циклогексил (C₆) и т.п.; принимая во внимание замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, неограничивающие примеры которого включают гидроксиметил (C₁), хлорметил (C₁), трифторметил (C₁), аминометил (C₁), 1-хлорэтил (C₂), 2-гидроксиэтил (C₂), 1,2-дифторэтил (C₂), 2,2,2-трифторэтил (C₃), 3-карбоксипропил (C₃), 2,3-дигидроксициклобутил (C₄) и т.п.

Замещенный и незамещенный линейный, разветвленный или циклический алкенил включает этенил (C₂), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), бутен-4-ил (C₄) и т.п.; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (C₂), 4-гидроксибутен-1-ил (C₄), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C₉), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (C₉) и т.п.

Замещенный и незамещенный линейный или разветвленный алкинил включает этинил (C₂), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃) и 2-метилгекс-4-ил-1-ил (C₇); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (C₇), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ил-2-ил (C₈), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C₉) и т.п.

Замещенный и незамещенный "алкокси" в используемом в настоящем описании смысле означает группу, имеющую общую формулу -OR¹⁰⁰, где R¹⁰⁰ представляет собой алкильную, алкиленильную или алкинильную группу, как определено в настоящем описании выше, например, метокси, метоксиметил, метоксиметил.

Замещенный и незамещенный "галогеналкил" в используемом в настоящем описании смысле означает алкильную группу, в которой атом водорода замещен одним или несколькими атомами галогена, например, трифторметил, 1,2-дихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил.

Термин "арил" в используемом в настоящем описании смысле означает циклические органические группы, которые содержат по меньшей мере одно бензольное кольцо, содержащее сопряженное и ароматическое шестичленное кольцо, неограничивающие примеры которых включают фенил (C₆), нафтилен-1-ил (C₁₀), нафтилен-2-ил (C₁₀). В арильных кольцах один или несколько атомов водорода могут быть замещены другим органическим или неорганическим радикалом. Неограничивающие примеры замещенных арильных колец включают: 4-фторфенил (C₆), 2-гидроксифенил (C₆), 3-метилфенил (С₆), 2-амино-4-фторфенил (C₆), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (C₆), 2-цианофенил (C₆), 2,6-ди-трет-бутилфенил (C₆), 3-метоксифенил (C₆), 8-гидроксинафтилен-2-ил (C₁₀), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (C₁₀) и 6-цианонафтилен-1-ил (C₁₀).

Термин "гетероарил" означает органическую группу, содержащую пяти- или шестичленное сопряженное и ароматическое кольцо, где по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероарильные кольца могут содержать единственное кольцо, например, кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, не ограниченный азотом, кислородом или серой, такие как пиридиновое кольцо, фурановое кольцо или тиофурановое кольцо. "Гетероарил" также может представлять собой конденсированную мультициклическую и гетероароматическую кольцевую систему, в которой по меньшей мере одно из колец представляет собой ароматическое кольцо, и по меньшей мере один атом ароматического кольца представляет собой гетероатом, включая азот, кислород или серу.

Ниже представлены неограничивающие примеры гетероарильных колец настоящего изобретения:

и

Термин "гетероциклический" означает кольцевую систему, содержащую от 3 до 10 атомов, в которой по меньшей мере один из атомов кольца представляет собой гетероатом, не ограниченный азотом, кислородом или серой. Кольца могут представлять собой одиночные кольца, конденсированные кольца или бициклические кольца. Неограничивающие примеры гетероциклических колец включают:

и

Все указанные выше гетероарильные или гетероциклические кольца могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями водорода, как описано в настоящем описании ниже.

Везде в описании настоящего изобретения термины, содержащие написания "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил", используют для описания гетероарильных групп, имеющих соответствующие формулы:

тогда, как в названии соединений настоящего изобретения, химическую номенклатуру для этих групп обычно записывают, как "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил", соответственно. В настоящем описании термины "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил" используют при описании таких колец в качестве фрагментов или групп, которые составляют исключительно соединения настоящего изобретения, для обеспечения однозначной трактовки специалистом в данной области, какие кольца называют в настоящем описании.

Ниже представлены неограничивающие примеры групп, которые могут замещать атомы водорода:

i) линейный, разветвленный или циклический C₁-C₁₂алкил, алкенил и алкинил; например, метил (C₁), этил (C₂), этенил (C₂), этинил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), циклопропил (C₃), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), бутен-4-ил (C₄), циклопентил (C₅), циклогексил (C₆);

ii) замещенный или незамещенный C₆ или C₁₀арил; например, фенил, нафтил (также называемый в настоящем описании нафтилен-1-илом (C₁₀) или нафтилен-2-илом (C₁₀));

iii) замещенные или незамещенные C₁-C₉гетероциклические кольца; как описано в настоящем описании ниже;

iv) замещенные или незамещенные C₁-C₉гетероарильные кольца; как описано в настоящем описании ниже;

v) -(CR^12aR^12b)_zOR¹¹; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vi) -(CR^12aR^12b)_zC(O)R¹¹; например, -COCH₃, -CH₂COCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^12aR^12b)_zC(O)OR¹¹; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^12aR^12b)_zC(O)N(R¹¹)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

ix) -(CR^12aR^12b)_zN(R¹¹)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃), -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃);

x) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;

xi) -(CR^12aR^12b)_zCN;

xii) -(CR^12aR^12b)_zNO₂;

xiii) -CH_jX_k; где X представляет собой галоген, j равен от 0 до 2, j+k=3; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xiv) -(CR^12aR^12b)_zSR¹¹; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и CH₂SC₆H₅;

xv) -(CR^12aR^12b)_zSO₂R¹¹; -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xiii) -(CR^12aR^12b)_zSO₃R¹¹; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R¹³ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический C₁-C₄алкил, фенил, бензил; или две группы R¹³ вместе могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов; R^14a и R^14b, каждый независимо, представляет собой водород или линейный или разветвленный C₁-C₄алкил; индекс z равен от 0 до 4.

Для целей настоящего изобретения термины "соединение", "аналог" и "композиция вещества" подходят для обозначения фенилсульфаминовых кислот, описанных в настоящем описании, включая все энантиомерные формы, диастереоизомерные формы, соли и т.п., и термины "соединение", "аналог" и "композиция вещества" используют попеременно везде в настоящем описании.

В настоящем изобретении рассматривается основная неудовлетворенная медицинская потребность, среди прочего; путем обеспечения композиции эффективных ингибиторов белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP-β); и, таким образом, оно обеспечивает средство для регулирования ангиогенеза и реструктурирования кровеносных сосудов при расстройствах, в которых ослаблен ангиогенез или в которых кровоток в тканях недостаточен, или в которых увеличенный кровоток был бы предпочтительным.

Эта и другие неудовлетворенные медицинские потребности решаются ингибиторами белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP-β) настоящего изобретения, которые способны регулировать ангиогенез и реструктурирование кровеносных сосудов и, таким образом, служат средством для лечения заболеваний, вызванных недостаточной регуляцией белок-тирозин-фосфатазы бета человека (HPTP-β).

Соединения, раскрытые в настоящем описании, включают все фармацевтически приемлемые формы солей, например, соли как основных групп, среди прочего, аминов, так и солей кислотных групп, среди прочего, сульфаминовых кислот и карбоновых кислот. Далее приведены неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с основными группами: хлорид, бромид, йодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и т.п. Далее приведены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли кислотных групп: натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут и т.п.

Группы R

R представляет собой группу, выбранную из:

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного фенила и

iii) замещенного или незамещенного гетероарильного кольца.

Один пример R относится к соединениям, где R представляет собой водород, и указанные соединения имеют общую формулу:

где Z дополнительно определен в настоящем описании ниже.

Другой пример соединений формулы (I) включает соединения, где R представляет собой фенил или замещенный фенил, и указанные соединения имеют общую формулу:

где R¹⁰ представляет один или несколько необязательных заместителей водорода.

Далее приведены неограничивающие примеры групп R¹⁰, которые могут замещать атомы водорода на фенильной группе:

i) линейный, разветвленный или циклический C₁-C₁₂алкил, алкенил и алкинил; например, метил (C₁), этил (C₂), этенил (C₂), этинил (C₂), н-пропил (C₃), изопропил (C₃), циклопропил (C₃), 3-пропенил (C₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (C₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (C₃), проп-2-инил (также пропаргил) (C₃), пропин-1-ил (C₃), н-бутил (C₄), втор-бутил (C₄), изобутил (C₄), трет-бутил (C₄), циклобутил (C₄), бутен-4-ил (C₄), циклопентил (C₅), циклогексил (C₆);

ii) замещенный или незамещенный C₆ или C₁₀арил; например, фенил, нафтил (также называемый в настоящем описании нафтилен-1-илом (C₁₀) или нафтилен-2-илом (C₁₀));

iii) замещенные или незамещенные C₁-C₉гетероциклические кольца; как описано в настоящем описании ниже;

iv) замещенные или незамещенные C₁-C₉гетероарильные кольца; как описано в настоящем описании ниже;

v) -(CR^12aR^12b)_zOR¹¹; например, -OH, -CH₂OH, -OCH₃, -CH₂OCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃ и -CH₂OCH₂CH₂CH₃;

vi) -(CR^12aR^12b)_zC(O)R¹¹; например, -COCH₃, -CH₂COCH₃, -OCH₂CH₃, -CH₂COCH₂CH₃, -COCH₂CH₂CH₃ и -CH₂COCH₂CH₂CH₃;

vii) -(CR^12aR^12b)_zC(O)OR¹¹; например, -CO₂CH₃, -CH₂CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, -CH₂CO₂CH₂CH₃, -CO₂CH₂CH₂CH₃ и -CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃;

viii) -(CR^12aR^12b)_zC(O)N(R¹¹)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, CONHCH₃, -CH₂CONHCH₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

ix) -(CR^12aR^12b)_zN(R¹¹)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃), -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃);

x) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;

xi) -(CR^12aR^12b)_zCN;

xii) -(CR^12aR^12b)_zNO₂;

xiii) -CH_jX_k; где X представляет собой галоген, j равен от 0 до 2, j+k=3; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xiv) -(CR^12aR^12b)_zSR¹¹; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и CH₂SC₆H₅;

xv) -(CR^12aR^12b)_zSO₂R¹¹; -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xiii) -(CR^12aR^12b)_zSO₃R¹¹; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где каждый R¹³ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический C₁-C₄алкил, фенил, бензил; или две группы R¹³ вместе могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов; R^14a и R^14b, каждый независимо, представляет собой водород или линейный или разветвленный C₁-C₄алкил; индекс p равен от 0 до 4.

Другой пример соединений формулы (I) включает соединения, где R представляет собой замещенный или незамещенный гетероарильное кольцо. Для целей настоящего изобретения далее приведены неограничивающие примеры гетероарильных колец, подходящих в качестве группы R для соединений настоящего изобретения: 1,2,3,4-тетразолил; [1,2,3]триазолил; имидазолил; пирролил; оксазолил; изоксазолил; [1,2,4]оксадиазолил; [1,3,4]оксадиазолил; фуранил; тиофенил; изотиазолил; тиазолил; [1,2,4]тиадиазолил и [1,3,4]тиадиазолил.

Гетероарильные группы, которые содержат группы R, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, циклопропилметила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, циклопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, циклопропокси, фтора, хлора, фторметила, дифторметила и трифторметила.

Пример соединений формулы (I) включает соединения, где группы R включают группы, имеющие формулы:

Другой пример соединений формулы (I) включает соединения, где группы R включают группы, имеющие формулы:

Дополнительный пример соединений формулы (I) включает соединения, где группы R включают группы, имеющие формулы:

Z представляет собой замещенную или незамещенную [1,3,4]тиадиазол-2-ильную группу, имеющую формулу:

и R¹ представляет собой замещающую группу, которая может быть независимо выбрана из широкого разнообразия неорганических (водород, гидроксил, амино, галоген или подобные) или органических замещающих групп, таких как алкилы, циклоалкилы, гетероциклы, гетероарилы и т.п., в которых такие замещающие группы необязательно могут иметь от 1 до 12 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до шести атомов углерода. Во многих аспектах изобретения R¹ выбран из:

i) водорода;

ii) замещенного или незамещенного линейного, разветвленного или циклического C₁-C₆алкила;

iii) замещенного или незамещенного C₆ или C₁₀арила;

iv) -OR⁴;

v) -C(O)OR⁵;

vi) -COR⁶ и

vii) -NR⁷C(O)OR⁸;

R⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический C₁-C₆алкил; R⁵ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆алкил или бензил; R⁶ представляет собой линейный, разветвленный или циклический C₁-C₆алкил или фенил; R⁷ представляет собой водород или метил; R⁸ представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₆алкил или бензил.

Один пример соединений, соответствующих формуле (I), включает группу R¹, которая представляет собой водород, таким образом обеспечивая соединения, имеющие общую формулу:

где R определен в настоящем описании выше.

Другой пример соединений формулы (I) включает соединения, где R¹ замещен или незамещен линейным, разветвленным или циклическим C₁-C₆алкилом, неограничивающие примеры которых включают группы R¹, выбранные из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила и циклопропилметила.

Дополнительный пример соединений формулы (I) включает соединения, где R представляет собой замещенную или незамещенную C₆ или C₁₀арильную группу, то есть фенил, нафтилен-1-ил и нафтилен-2-ил. Неограничивающие примеры данного аспекта включают фенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2-этилфенил, 3-этилфенил, 4-этилфенил, 2-изопропилфенил, 3-изопропилфенил, 4-изопропилфенил, 2-цианофенил, 3-цианофенил, 4-цианофенил, 2-нитрофенил, 3-нитрофенил, 4-нитрофенил, 2-аминофенил, 2-(N-метиламино)фенил, 2-(N,N-диметиламино)фенил, 2-(N-этиламино)фенил, 2-(N,N-диэтиламино)фенил, 3-аминофенил, 3-(N-метиламино)фенил, 3-(N,N-диметиламино)фенил, 3-(N-этиламино)фенил, 3-(N,N-диэтиламино)фенил, 4-аминофенил, 4-(N-метиламино)фенил, 4-(N,N-диметиламино)фенил, 4-(N-этиламино)фенил, 4-(N,N-диэтиламино)фенил, нафтилен-1-ил и нафтилен-2-ил.

Еще один дополнительный пример соединений формулы (I) включает соединения, где R¹ имеет формулу -NR⁷C(O)OR⁸; R⁷ представляет собой водород, и R⁸ выбран из метила (C₁), этила (C₂), н-пропила (C₃), изопропила (C₃) и циклопропила (C₃).

Группы Z настоящего изобретения могут дополнительно содержать связывающую группу L, которая, когда присутствует, служит для связывания [1,3,4]тиадиазол-2-ильной группы с группой R¹. Когда индекс x равен 0, связывающая группа отсутствует. Когда индекс x равен 1, связывающая группа присутствует.

L представляет собой связывающую группу, имеющую формулу:

-[C(R ^9a R ^9b )] _y -;

где R^9a и R^9b, каждый независимо, представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁-C₆алкил или фенил, и индекс y равен от 1 до 4.

Один пример групп L включает группы, где R^9a и R^9b, каждый представляет собой водород, и индекс y равен 1, такие группы имеют формулу:

-CH ₂ -,

которые также называют в настоящем описании метиленовыми связывающими группами.

Другой пример групп L включает группы, где все группы R^9a и R^9b представляют собой водород, и индекс y равен 2, такая группа имеет формулу:

-CH ₂ CH ₂ -,

и также называется в настоящем описании этиленовой связывающей группой.

Описанные в настоящем описании приведенные выше соединения настоящего изобретения включают все формы фармацевтически приемлемых солей. Соединение, имеющее формулу:

может образовывать соли, например, соль сульфоновой кислоты:

и

Соединения могут также существовать в цвиттерированной форме, например:

или

в виде соли сильной кислоты, например:

Аналоги (соединения) настоящего изобретения распределены по нескольким категориям с тем, чтобы помочь разработчику рецептуры в применении рациональной стратегии синтеза для получения аналогов, которые не проиллюстрированы явным образом в настоящем описании. Распределение по категориям не подразумевает повышенную или пониженную эффективность для любой из композиций веществ, описанных в настоящем описании.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены с применением методики, приведенной в настоящем описании ниже на стадиях (a)-(f), или путем их модификаций, которые известны специалистам в данной области, и которые могут быть достигнуты без необходимости в чрезмерном экспериментировании.

Стадия (a)

Pr=защитная группа

Стадия (b)

Стадия (c)