Комбинированный противотуберкулезный препарат

Комбинированный противотуберкулезный препарат

Реферат

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано в различных режимах химиотерапии туберкулеза.

Химиотерапия уже в течение более 60 лет, бесспорно, занимает ведущее место в лечении больных туберкулезом как этиотропный метод, сущность которого заключается в уничтожении или подавлении размножения микобактерий туберкулеза (МБТ) в организме больного [Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - М. - 1980. - 279 с.]. Однако в настоящее время эффективность химиотерапии снижается, что объясняется длительным применением противотуберкулезных препаратов (ПТП) и ростом лекарственной устойчивости МБТ, в том числе не только к отдельным лекарствам, но и их сочетанию в режимах лечения больных туберкулезом легких. Немаловажным фактором при этом также является отсутствие новых классов ПТП.

С момента появления первых ПТП в 50-х годах XX столетия и по настоящее временя ПТП делились на основные и резервные.

К основным ПТП относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин, это наиболее эффективные и бактерицидно действующие на МБТ лекарства с наименьшей частотой нежелательных эффектов. Именно эти препараты используются для лечения впервые выявленных больных туберкулезом.

Группу резервных ПТП составляют канамицин (амикацин), капреомицин, протионамид, циклосерин, пара-аминасалициловая кислота (ПАСК). Это менее эффективные лекарства, обладающие бактериостатическим действием, которые являются заменой основных ПТП в случаях выявления лекарственной устойчивости МБТ или появления неустранимых побочных реакций основных ПТП [Мишин В.Ю. Лечение больных туберкулезом легких. // Учебно-методическое пособие для врачей. - М: МГМСУ. - 2006. - 120 с.].

Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также длительности самого курса осуществляют терапию либо нерегулярно, либо не доводят ее до конца. Это служит причиной возврата заболевания и появления вторичной устойчивости микобактерий туберкулеза к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами в одной таблетке. Они обеспечивают оптимальный терапевтический эффект в результате предотвращения лекарственной резистентности, возникающей в случае монотерапии. Они снижают риск некорректного дозирования, упрощают практику лекарственного снабжения, оптимизируют прямое, строгого соблюдаемое лечение.

Химиотерапия больного туберкулезом обязательно должна быть комплексной и строго индивидуальной. Это и выбор комбинации противотуберкулезных препаратов, и определение режима лечения с учетом региональной и индивидуальной лекарственной чувствительности МБТ, и выбор патогенетических методов, направленных на нормализацию нарушенных функций организма, уменьшение степени воспалительной реакции, устранение обменных и иммунных нарушений, а также средства стимулирующей терапии (Маничева О.А., Скворцова Л.А., Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Арчакова Л.И., Вишневский Б.И. Бактериостатическая активность крови у больных туберкулезом органов дыхания. // Мат. VIII Рос. съезда фтизиатров. - М. - 2007. - С.124; Мишин В.Ю. Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины // CONSILIUM medicum - 2008, - №3. - С.20-25.)

В стандартной химиотерапии туберкулеза в качестве основного и наиболее эффективного противотуберкулезного препарата используется изониазид (Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - М.: Медицина. - 1980. - 279 с.). Изониазид имеет высокое бактериоцидное действие на микобактерию туберкулеза, но обладает и сильным токсическим эффектом. Но его основным недостатком является быстрое развитие лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза, что существенно снижает его эффективность. Резистентность микобактерий туберкулеза к изониазиду развивается у 22,2-37,1% больных и они переходят в разряд хронических больных [Филатова М.С. Особенности течения и лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких: Автореф. дис … канд. мед наук. - М. - 2004. - 25 с.].

В связи с этим возникает необходимость в назначении 4 и более противотуберкулезных препаратов. Есть два пути предотвращения развития устойчивости МТБ к лекарственным средствам:

- создание комбинированных лекарственных форм с фиксированными дозами препаратов, куда входят препараты различных групп;

- больной получает одновременно комбинацию противотуберкулезных препаратов разных классов.

Исследователями был предложен ряд других подходов по повышению эффективности лечения, в том числе включая различные методы иммуномодуляции и иммунотерапии. В ходе ряда исследований было установлено, что назначение препаратов, содержащих цинк совместно с витамином А, больным туберкулезом легких приводит к ускоренной негативации мокроты и улучшает рентгенологические показатели (Karyadi E, Mest CT, Schultnick М. et al. / A double blind, placebo-controlled study of vitamin A and zinc supplementation in persons with tuberculosis in Indonesia: effects on clinical response and nutritional status. Am J Clin Nutr. 2002; 75: 720-727).

В патенте Российской Федерации №2253460, 2005 г., заявлен способ лечения туберкулеза легких, включающий химиотерапию комбинациями противотуберкулезных препаратов на основе изониазида или изониазида и рифампицина, отличающийся тем, что дополнительно назначают сульфат цинка в суточной дозе 2,30-3,50 мг/кг двух- трехкратным приемом внутрь, курс 21-28 дней, что позволило сократить длительность химиотерапии за счет выраженного антиапоптотического действия на Т-лимфоциты.

В патенте РФ №2182483 предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, в состав которого входят изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов не снимает полностью вышеуказанных недостатков сочетанной терапии и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.

С целью снижения развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза были предложены многокомпонентные противотуберкулезные препараты, содержащие три и более действующих веществ. Например, в патенте США №5104875, 1992 г., описан фармацевтический комбинированный препарат, содержащий рифампицин, тиацетазон и, необязательно, изониазид или этамбутол.

Таким образом, известным препаратам - аналогам - присущ ряд существенных недостатков. Так при курсовом применении вышеописанных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов. Кроме того, в известных комбинированных составах взаимное влияние ингредиентов приводит к существенному снижению биодоступности действующего начала, что ухудшает противотуберкулезную активность комбинации и служит причиной рецидива заболевания, а также развития вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Таким образом, важным аспектом в подборе составляющих ингредиентов действующего начала комбинированных противотуберкулезных препаратов является учет их взаимодействия и сочетаемости в процессе изготовления и хранения.

Задачей настоящего изобретения является создание высокоэффективного комбинированного противотуберкулезного состава, который обладает повышенной антимикробной активностью по отношению к микобактериям туберкулеза и минимальным токсическим побочным действием.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемое противотуберкулезное средство включает терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида, цинксодержащее соединение и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Предпочтительное соотношении ингредиентов действующего начала составляет, мас.ч.:

Рифампицин - 5-180,

Изониазид - 5-150,

Пиразинамид - 5-400,

Цинксодержащее соединение

(в пересчете на элементарный цинк) - 0,75-4,0.

Предлагаемое сочетание действующих ингредиентов является новым для комбинированных противотуберкулезных препаратов и подобрано опытным путем.

Согласно изобретению в качестве действующего начала состав включает комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида и цинксодержащего соединения. В качестве цинксодержащего соединения предпочтительно применяются соли цинка, более предпочтительно сульфат цинка.

Применение заявленной комбинации действующих ингредиентов в указанном соотношении значительно повышает антимикробную активность по отношению к лекарственно-чувствительным микобактериям туберкулеза, а включение в состав цинка сульфата дает возможность применять новое средство для терапии распространенных форм туберкулеза, осложненных деструкцией легочной ткани.

Биологические исследования in vitro и in vivo показали, что заявляемый состав имеет высокую противотуберкулезную активность и обеспечивает наиболее полное восстановление структурно-функциональных особенностей легких и других паренхиматозных органов.

Задачей исследования in vitro было изучение микробиологическими методами бактериостатической и бактерицидной активности нового состава и отдельных его составляющих в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ) - лабораторного штамма H37Rv и клинических штаммов, чувствительных к ПТП.

Определение антимикобактериального действия заявленной комбинации проводилось в соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармацевтических веществ», с.287-292, 2000 г.

В качестве биотестов в работе использовали лабораторный штамм Mycobacterium tuberculosis H37Rv и клинические (дикие) штаммы, выделенные из диагностического материала больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в стационаре ГУ ЦНИИТ РАМН

В соответствии с планом работы культуру выбранных штаммов микобактерий туберкулеза выращивали в течении 21 дня на плотной питательной среде Левинштейна-Йенсена (международный стандарт). Рост микобактерий на плотной среде учитывали и регистрировали через 21, 42 и 70 дней культивирования в термостате при 37°С. Контролем служили пробирки с посевами тест-штаммов, не подвергавшихся воздействию изучаемых препаратов и их смесей.

Минимальная ингибирующая концентрация отдельных веществ и смесей характеризовалась значительным уменьшением числа колоний на плотной питательной среде по сравнению с контролем. Минимальная бактерицидная концентрация определялась как концентрация, вызывающая полное подавление роста микобактерий на плотной питательной среде.

Отмечено значительное усиление бактерицидной активности нового препарата по сравнению с прототипом. Изучение бактериостатической и бактерицидной активности нового заявленного состава в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма H37Rv и клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов, показало, что указанная композиция обладает высоким ингибирующим действием при низкой концентрации 6,25 мкг/мл. Бактерицидный эффект наблюдается при концентрации состава в питательной среде 18,7 мкг/мл. В тоже время изучение бактериостатической и бактерицидной концентрации механической смеси препаратов ФК, аналогичной по составу новому составу, в отношении микобактерий туберкулеза лабораторного штамма H37Rv и клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов также показало ее высокое ингибируюшее действие при низких концентрациях. Однако значение МИК и МБК в этом случае выше 11,46 мкг/мл и 25,0 мкг/мл, соответственно. Таким образом, новый состав обладает в отношении микобактерий туберкулеза клинических, чувствительных к противотуберкулезным препаратам штаммов, высоким ингибирующим действием при низкой концентрации ~ 6,25 мкг/мл. Бактерицидный эффект, наиболее желательный при создании новых лекарственных средств, наблюдается при его концентрации в питательной среде в количестве 18,7 мкг/мл.

Экспериментальные исследования in vivo проведены с целью изучения специфической активности в отношении М.tuberculosis штамма H37Rv (МБТ) заявленного нового состава на модели экссудативно-некротического туберкулеза мышей. Для выполнения поставленной цели были определены следующие задачи:

- определить средний срок жизни животных после заражения смертельной дозой МБТ в различных экспериментальных группах животных;

- изучить микробиологическим методом in vivo бактерицидную и бактериостатическую активность исследуемого состава;

- оценить морфологическими методами характер репаративных процессов в паренхиматозных органах в процессе лечения экспериментального туберкулеза мышей исследуемых групп.

Определение специфической противотуберкулезной активности в системе in vivo проводили на самцах инбредных мышей линии AKR, полученных из вивария ГУ ЦНИИТ РАМН. Вес мышей 22-23 грамма. Мышей заражали внутривенным введением М.tuberculosis штамма H37Rv из коллекции института Пастера (Франция) в латеральную хвостовую вену в дозе 5×10⁶ КОЕ/мышь.

В препаративных количествах МБТ были получены в лаборатории иммуногенетики ГУ ЦНИИТ РАМН. Аликвоты (1 мл) хранили при - 70°С. Для заражения мышей аликвоту размораживали, переводили в фосфатно-буферный раствор, содержащий 0,025% Твина 80, и доводили до концентрации 5×10⁶ КОЕ/ 0,5 мл. Для определения количества КОЕ микобактерий в полученной суспензии готовили серию последовательных разведений и 20 мкл каждого разведения помещали в капле на чашку Петри с агаром Дюбо. Чашки культивировали при 37°С в течение 14 суток для определения концентрации МБ в инфицирующем материале.

Все экспериментальные животные были разделены на следующие группы:

- зараженные мыши без лечения (контроль), зараженные мыши, получающие внутрижелудочно состав, состоящий из препаратов изониазид + рифампицин + пиразинамид в дозе 38 мг/кг;

- зараженные мыши, получающие внутрижелудочно заявленный состав: изониазид + рифампицин + пиразинамид + цинка сульфат в дозе 38 мг/кг;

- зараженные мыши, получающие внутрижелудочно изониазид в дозе 38 мг/кг.

Испытуемые препараты вводили внутрижелудочно, ежедневно (кроме выходных), в течение 2 месяцев, через две недели после инфицирования, предварительно растворив в воде. Вводимый объем составлял 0,5 мл/мышь.

Согласно программе исследования через два месяца после начала лечения часть экспериментальных животных выводили из эксперимента методом цервикальной дислокации для определения количества колониеобразующих единиц (КОЕ) М.tuberculosis (МБТ) в легких мышей и гистологического исследования тканей легкого, печени и селезенки.

Для определения количества микобактерий (КОЕ МБТ) в легких зараженных мышей легкие гомогенизировали в 2 мл физиологического раствора, готовили серию 10-кратных разведении исходной суспензии в физиологическом растворе и 50 мкл каждого разведения помещали на чашку Петри, покрытую агаром Дюбо. Чашки Петри с нанесенными суспензиями клеток легкого инкубировали в течение 21 дня при 37°С, после чего подсчитывали число колоний на чашке и определяли количество КОЕ микобактерий в легких по формуле: Nлег=2Nl×Р/0,1, где N - количество колоний в легких.

Для гистологического изучения кусочки легкого, селезенки и печени фиксировали 10% забуференным формалином, заключали в парафин, готовили гистологические срезы, которые окрашивали гематоксилином и эозином.

Основными показателями резистентности животного к туберкулезу являются срок выживаемости после инфицирования, способность контролировать размножение микобактерий в органах (то есть количество микобактерий, измеряемое в КОЕ) и степень патологических изменений легочной ткани.

У мышей контрольной группы, не получавших никаких препаратов, средний срок жизни после смертельной дозы заражения составил 28,2±0,44 дней. Мыши, получавшие заявленный состав изониазид + рифампицин + пиразинамид + цинка сульфат, а также комбинацию, состоящую из препаратов изониазид + рифампицин + пиразинамид, и только один изониазид, на момент забоя и всего эксперимента оставались живыми. Согласно полученным данным количество КОЕ МБТ, высеянных из легких мышей, получавших изониазид и комбинацию, состоящую из препаратов изониазид + рифампицин + пиразинамид, было примерно одинаковым. Однако у мышей, получавших заявленный состав, высевалось в 10 раз меньше МБТ, нежели у мышей вышеуказанных групп.

При внутривенном введении МБТ у мышей развивается экссудативно-некротический воспалительный процесс, поражающий различные паренхиматозные органы. Нелеченые животные погибают от генерализованного туберкулеза через 1-2 месяца. К моменту гибели в легких, печени и селезенке наблюдается полнокровие, сладж эритроцитов, в кровеносных сосудах крупного и среднего калибра выявляются юные и зрелые формы ПЯЛ (полиморфноядерные лейкоциты). Вокруг сосудов формируются клеточные инфильтраты, состоящие из моно- и полинуклеаров; количество последних варьирует в разных органах.

Особенно крупные пневмонические фокусы формируются в легких, где наряду с макрофагами и лимфоцитами определяются крупные скопления ПЯЛ. Среди альвеолярных макрофагов преобладают липофаги, которые на гистологических срезах имеют пенистую цитоплазму из-за многочисленных гранул нейтрального липида. Именно в этих клетках определяются скопления МБТ. При разрушении липофагов МБТ попадают во внутриальвеолярное пространство, где вокруг них концентрируются ПЯЛ. Поэтому наличие пенистых клеток (ПК), особенно разрушенных их форм, отражает активность специфического воспаления у мышей, которая максимально выражена у нелеченых животных. В терминальном периоде процесса клеточные инфильтраты занимают до 70% гистологического среза; в их составе определяются крупные скопления ПК, здесь же концентрируются ПЯЛ, формирующие зоны некроза.

Пограничные с очагами альвеолы частично или полностью заполнены отечной жидкостью, содержат фибрин и фрагменты разрушенных клеточных элементов.

В участках паренхимы, сохраняющей воздух, межальвеолярные перегородки утолщены за счет интерстициального отека и инфильтрации моно- и полинуклеарами. Эти же клетки определяются в расширенных петлях капиллярной сети.

В печени нелеченных мышей, помимо экссудативной реакции, формирования периваскулярных инфильтратов, обращает внимание развитие дистрофических изменений гепатоцитов, особенно выраженных в терминальный период воспаления. Клетки печеночных балок имеют просветленную вакуолизированную цитоплазму, часто с признаками деструкции. В зонах некроза определяются ПЯЛ.

Селезенка контрольных мышей обеднена лимфоцитами, наблюдается пролиферация стромальных элементов, формирование диффузных мононуклеарных инфильтратов, в составе которых определяются ПЯЛ.

Во всех группах опытных мышей получен хорошо выраженный терапевтический эффект. Практически у всех животных наблюдали почти полное восстановление структурно-функциональных особенностей легких, печени и селезенки. Вместе с тем, во всех паренхиматозных органах сохранялось полнокровие, признаки повышенной проницаемости микроциркуляторного русла. Они максимально выражены в легких животных группы, получавшей 2 месяца комбинацию препаратов изониазид + рифампицин + пиразинамид, где в профилях кровеносных сосудов можно было видеть нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты. Периваскулярно располагались небольшие рыхлые скопления лимфоцитов. Субплеврально имело место утолщение межальвеолярных перегородок за счет отека и умеренной инфильтрации мононуклеарами.

Для животных, получавших изониазид, характерна более выраженная инфильтрация межальвеолярных перегородок моноцитами и лимфоцитами, которые могут также формировать небольшие периваскулярные инфильтраты. Вместе с тем в их составе, также как и в просветах кровеносных сосудов, ПЯЛ не находили.

Наиболее близкое к норме гистологическое строение легких и других паренхиматозных органов наблюдали у животных группы, получавших 2 месяца заявленный комбинированный состав. В этой группе опытных животных в легких сохранялись периваскулярные скопления лимфоцитов в небольшом количестве, главным образом в виде лимфонодулей. У отдельных животных отмечено повышение проницаемости микроциркуляторного русла с выходом отдельных эритроцитов во внутриальвеолярное пространство.

Таким образом, исходя из полученных данных, можно заключить, что заявленный комбинированный состав, оказывает более выраженный терапевтический эффект, чем изониазид и комбинация изониазид + рифампицин + пиразинамид, и обеспечивает наиболее полное восстановление структурно-функциональных особенностей легких и других паренхиматозных органов.

Таким образом, на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической эффективности нового состава и возможности его применения как противотуберкулезного средства.

Предлагаемое лекарственное средство выполняют в виде различных твердых лекарственных форм - таблеток, капсул, гранул, порошков. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности для производства твердых лекарственных форм, например крахмал, сахарид, целлюлоза и ее производные, желатин, поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, фосфат кальция, лубрикант, смачивающий агент, как натрийлаурилсульфат, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (твины), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (спаны), предпочтительно крахмал, в том числе модифицированный, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, натрийкроскарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, лубрикант. Примерами последнего являются стеариновая кислота и/или ее соли - стеарат кальция, стеарат магния, стеарат цинка, тальк, коллоидная двуокись кремния, аэросил, полиэтиленгликоль, гидрогенизованное растительное масло, жидкий парафин. Новая композиция может также содержать ароматизаторы, красители и/или вкусовые добавки.

Предпочтительно препарат изготавливают в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе, например, готовой смеси марки "Opadry brown".

Предпочтительное количество ингредиентов действующего начала в единичной дозе составляет: для рифампицина от 5 мг до 180 мг, более предпочтительно 150 мг, для изониазида от 5 мг до 150 мг, более предпочтительно 75 мг, для пиразинамида от 5 мг до 400 мг, более предпочтительно 400 мг, для цинксодержащего соединения (в пересчете на элементарный цинк) от 0,75 мг до 4,0 мг, более предпочтительно 4,0 мг, что соответствует от 2,0 мг до 11,0 мг моногидрата сульфата цинка, более предпочтительно 11,0 мг моногидрата сульфата цинка или от 3,29 мг до 17,6 мг гептагидрата сульфата цинка, более предпочтительно 17,6 мг гептагидрата сульфата цинка.

Примерами цинксодержащих соединений являются соли цинка - сульфат, аспартат, гиалуронат, глицерат, пиколинат, цитрат, ацетат, наиболее предпочтительно в заявляемой композиции использовать сульфата цинка. Согласно изобретению сульфат цинка можно вводить в композицию в виде гидрата, например гептагидрата или моногидрата, предпочтительно в виде моногидрата.

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка моногидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере 10 мин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 950 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг, пиразинамида 400 мг содержание цинка (УФ-спектрометрия) 4,00 мг или в пересчете на сульфат цинка 12,7 мг, прочность NLT 6 кг.

На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из «Opadry brown 04В56956», изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 965 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции 30 мин.

Пример 2. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка моногидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере 10 мин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1050 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина 180 мг, изониазида 150 мг, пиразинамида 400 мг содержание цинка (УФ-спектрометрия) 4,00 мг или в пересчете на сульфат цинка 12,7 мг, прочность NLT 6 кг.

На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из «Opadry brown 04В56956», изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 1071 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции 30 мин.

Пример 3. Предварительно просеянные порошки пиразинамида, изониазида, кукурузного крахмала, микрокристаллической целлюлозы с коллоидным безводным диоксидом кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют предварительно приготовленным клейстером кукурузного крахмала и сушат. Предварительно просеянную смесь рифампицина, сульфата цинка моногидрата, крахмал глюколята натрия, коллоидного безводного диоксида кремния с кросскармелозой натрия перемешивают с сухими гранулами в блендере 10 мин, к ней добавляют заранее просеянный стеарат магния и тальк, перемешивают в блендере 5 мин. Готовую массу таблетируют. Получают таблетки со средней массой 23,8 мг. Содержание в одной таблетке (ВЭЖХ) рифампицина 5 мг, изониазида 5 мг, пиразинамида 5 мг содержание цинка (УФ-спектрометрия) 0,75 мг или в пересчете на сульфат цинка 2,4 мг, прочность NLT 6 кг.

На полученные таблетки наносят пленкообразующий состав на основе заранее подготовленной композиции, состоящей из «Opadry brown 04В56956», изопропилового спирта, хлористого метилена. Наслаивание производят до получения пленки удовлетворительной толщины. Полученные таблетки со средней массой 24,5 мг удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Время дезинтеграции 30 мин.

1. Противотуберкулезная композиция, включающая терапевтически эффективное количество действующего начала, в качестве которого содержит комбинацию рифампицина, изониазида, пиразинамида и цинксодержащего соединения и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.

2. Противотуберкулезная композиция по п.1, характеризующаяся тем, что содержит в качестве цинксодержащего соединения соль цинка.

3. Противотуберкулезная композиция по п.2, характеризующаяся тем, что содержит в качестве соли цинка сульфат цинка.

4. Противотуберкулезная композиция по п.3, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в следующем соотношении, мас.ч.:

Рифампицин	5-180
Изониазид	5-150
Пиразинамид	5-400
Цинксодержащее соединение
(в пересчете на элементарный цинк)	0,75-4,0

5. Противотуберкулезная композиция по п.4, характеризующаяся тем, что выполнена в виде твердой лекарственной формы.

6. Противотуберкулезная композиция по п.5, характеризующаяся тем, что выполнена в форме таблетки.

7. Противотуберкулезная композиция по п.6, характеризующаяся тем, что она имеет оболочку.

8. Противотуберкулезная композиция по любому из пп.4-7, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:

Рифампицин	5-180
Изониазид	5-150
Пиразинамид	5-400
Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк)	0,75-4,0

9. Противотуберкулезная композиция по любому из пп.4-7, характеризующаяся тем, что содержит ингредиенты действующего начала в единичной дозе в следующем количестве, мг:

Рифампицин	150
Изониазид	75
Пиразинамид	400
Цинка сульфат (в пересчете на элементарный цинк)	4,0