Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента

Производное аминофосфата и модулятор рецептора s1p, содержащий его в качестве активного ингредиента

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Техническая область

Настоящее изобретение касается безопасного аминофосфатного производного, полезного в качестве модулятора рецептора S1P (сфингозин-1-фосфат), а также его соли и гидрата.

Несмотря на то, что сфингозин-1-фосфат (S1P) рассматривался только как промежуточный продукт метаболизма сфингозина, имеется сообщение относительно его активности в качестве стимулятора роста клеток, а также регулятора их миграции. Таким образом становится ясным, что S1P представляет собой новый медиатор липидов, демонстрирующий разнообразные физиологические функции, типа активности в отношении апоптоза, регулирования морфологии клеток и сужения кровеносных сосудов (непатентные документы 1 и 2). Несмотря на две функции этого липида - в качестве второго внутриклеточного переносчика и межклеточного медиатора, особенно активными были исследования, касающиеся его действия как межклеточного медиатора. Отмечалось, что передача сигналов осуществляется с помощью рецепторов слитых G белков (дифференциальный ген эндотелия, EDG), находящихся на поверхности клеточной мембраны (непатентные документы 3 и 4). В настоящее время известно 5 подтипов рецептора S1P: Edg-1, Edg-3, Edg-5, Edg-6 и Edg-8, называемых соответственно S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ и S1P₅.

В различных исследованиях, касающихся рецепторов S1P, отмечалось, что так называемый модулятор рецептора S1P, обладающий агонистической или антагонистической активностью в отношении этих рецепторов, демонстрирует эффективность при многих заболеваниях. Например, раскрывается, что соединение, действующее на Edg-5 (S1P₂) эффективно при артериосклерозе, почечном и печеночном фиброзе (патентный документ 1). Кроме того, раскрывается, что соединение, действующее на Edg-1(S1P₁), Edg-3(S1P₃) или Edg-5, эффективно в качестве лечебного и профилактического средства при респираторных заболеваниях, таких как хроническая бронхиальная астма, диффузный гамартоангиомиоматоз легких, сидром респираторного дистресса взрослых (ARDS), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), пневмония, идиопатическая интерстициальная пневмония, рак легких и гиперчувствительная пневмония (патентный документ 2). Далее раскрывается, что соединение, обладающее агонистической активностью Edg-1, эффективно в качестве лечебного и профилактического средства при облитерирующем артериосклерозе, облитерирующем тромбангиите, болезни Буергера, диабетической нефропатии периферических сосудов, септимии, ангиите, нефрите, пневмонии, церебральном инфаркте, инфаркте миокарда, эдематозном состоянии, артериосклерозе, расширении вен (типа геморроя), анальных трещинах, анальных фистулах, аневризме аорты, стенокардии, плеврите, застойной сердечной недостаточности, полиорганной недостаточности, внутрибольничной гангрене, ожогах, язвенном колите, болезни Хорна, трансплантации сердца, почек, кожи, печени и костного мозга, потере костной массы, хроническом гепатите, циррозе печени, хронической почечной недостаточности и очаговом гломеросклерозе (патентный документ 3).

Помимо этого, отмечалось, что соединения, обладающие агонистической активностью рецептора S1P, регулируют миграцию лейкоцитов (непатентные документы 4 и 5). Также раскрывалось, что производные, описываемые в указанных непатентных документах, помимо эффективности при трансплантации различных органов, обладают эффективностью при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, болезни Хашимото, множественном склерозе, бульбоспинальном параличе, сахарном диабете I и II типа, аутоиммунных заболеваниях (таких, как болезнь Хорна), аллергических заболеваниях (таких, как атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит и аллергический контактный дерматит), а также воспалительных заболеваниях (таких, как воспалительные заболевания кишечника или язвенный колит (непатентные документы 4 и 5). Помимо этого, фосфатные производные, аналогичные производным, раскрытым в непатентных документах 4 и 5, также описываются как антагонисты рецептора S1P (непатентный документ 6). В настоящее время различные соединения (типа производных аминоспиртов, фосфатных производных и карбоксилатных производных) раскрыты как модуляторы рецептора S1P₁ - S1P₅ или в качестве иммунодепрессивных средств (патентные документы 7-62).

Далее, поскольку рецепторы S1P₄ в основном сконцентрированы в иммуннокомпетентных клетках (типа лейкоцитов), а также в органах, которые вносят основной вклад в иммунную систему, то предполагают, что эти рецепторы S1P₄ имеют значительный вклад в указанную систему. Действительно, раскрыта агонистическая активность соединений S1P₄ в отношении аутоиммунных заболеваний (таких, как ревматизм, астма), аллергических заболеваний (типа атопического дерматита) и воспалительных заболеваний (патентные документы 30, 35 и 46).

Таким образом, в то время как большое внимание уделяется лекарственным средствам - агонистам рецептора S1P, которые могут иметь скрытый потенциал для широкого ряда медицинских приложений, однако не все лекарственные агонисты рецептора S1P обеспечивают нужное воздействие на организм.

Например, было установлено, что агонист рецептора S1P, который в клинических испытаниях продемонстрировал эффективность по подавлению отторжения трансплантированных органов, вызывает брадикардию, являющуюся побочным действием введения этого лекарственного средства. Отмечается, что, вероятно, этот эффект может быть вызван агонистической активностью в отношении рецептора S1P₃ (непатентные документы 6 и 7).

Кроме того, отмечалось также, что агонистическая активность в отношении рецептора S1P₃ препятствует току крови миокарда (непатентный документ 8), вызывает спазмы церебральных артерий (непатентный документ 9) и отек легких (непатентный документ 10).

Патентный документ 1 WO 0198301 проспект

Патентный документ 2 WO 03020313 проспект

Патентный документ 3 WO 02092068 проспект

Патентный документ 4 WO 0218395 проспект

Патентный документ 5 WO 02076995 проспект

Патентный документ 6 выложенная заявка Японии №2003-137894

Патентный документ 7 WO 03040097 проспект

Патентный документ 8 WO 02064616 проспект

Патентный документ 9 WO 02062389 проспект

Патентный документ 10 выложенная заявка Японии №2002-316985

Патентный документ 11 выложенная заявка Японии №2003-267936

Патентный документ 12 WO 03051876 проспект

Патентный документ 13 WO 03061567 проспект

Патентный документ 14 WO 03062248 проспект

Патентный документ 15 WO 03062252 проспект

Патентный документ 16 WO 03073986 проспект

Патентный документ 17 WO 03074008 проспект

Патентный документ 18 WO 03105771 проспект

Патентный документ 19 WO 04010949 проспект

Патентный документ 20 WO 04024673 проспект

Патентный документ 21 WO 04058149 проспект

Патентный документ 22 WO 04071442 проспект

Патентный документ 23 WO 04096752 проспект

Патентный документ 24 WO 04096757 проспект

Патентный документ 25 WO 04103279 проспект

Патентный документ 26 WO 04103306 проспект

Патентный документ 27 WO 04103309 проспект

Патентный документ 28 WO 04110979 проспект

Патентный документ 29 WO 04113330 проспект

Патентный документ 30 WO 04074297 проспект

Патентный документ 31 WO 05014603 проспект

Патентный документ 32 WO 05020882 проспект

Патентный документ 33 WO 04002531 проспект

Патентный документ 34 WO 05032465 проспект

Патентный документ 35 WO 05041899 проспект

Патентный документ 36 WO 05058848 проспект

Патентный документ 37 WO 05070886 проспект

Патентный документ 38 WO 05082089 проспект

Патентный документ 39 WO 05082841 проспект

Патентный документ 40 WO 05021503 проспект

Патентный документ 41 WO 05040091 проспект

Патентный документ 42 WO 05085179 проспект

Патентный документ 43 WO 05118523 проспект

Патентный документ 44 WO 05014525 проспект

Патентный документ 45 WO 06020951 проспект

Патентный документ 46 WO 06001463 проспект

Патентный документ 47 WO 03029184 проспект

Патентный документ 48 WO 03029205 проспект

Патентный документ 49 WO 04026817 проспект

Патентный документ 50 WO 04074297 проспект

Патентный документ 51 WO 04074297 проспект

Патентный документ 52 выложенная заявка Японии №2004-307439

Патентный документ 53 выложенная заявка Японии №2004-307440

Патентный документ 54 выложенная заявка Японии №2004-307441

Патентный документ 55 выложенная заявка Японии №2004-307442

Патентный документ 56 WO 06041015 проспект

Патентный документ 57 выложенная заявка Японии №2004-137208

Патентный документ 58 выложенная заявка Японии №2005-47899

Патентный документ 59 выложенная заявка Японии №2005-47899

Патентный документ 60 WO 05040091 проспект

Патентный документ 61 WO 05063671 проспект

Патентный документ 62 WO 05079788 проспект

Непатентный документ 1 - Y.Takuma et al., Mol.Cell. Endocrinol., 177, 3 (2001).

Непатентный документ 2 - Y.Igarashi, Ann, N.Y. Acad. Sci., 845, 19 (1998).

Непатентный документ 3 - Okazaki et al., Biochem. Biophs. Res. Commun., 190, 1104 (1993).

Непатентный документ 4 - S.Mandala et al., Science, 296, 346 (2002).

Непатентный документ 5 - V.Brinkmann et al., J.Biol. Chem., 277 and 21453 (2002).

Непатентный документ 6 - M.G.Sanna et al., J. Biol. Chem., 279, 13839 (2004).

Непатентный документ 7 - М.Forrest et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309, 758 (2004).

Непатентный документ 8 - В.Levkau et al., Circulation, 100 3358 (2004).

Непатентный документ 9 - S.Salomone et al., Eur. J. Pharmacol., 469, 125 (2003).

Непатентный документ 10 - Y. Gon et al., PNAS 102, 9270 (2005).

Раскрытие настоящего изобретения. Задачи, которые должно решить настоящее изобретение

Целью настоящего изобретения является обеспечение аминофосфатного производного, обладающего слабой агонистической активностью в отношении рецептора S1P₃, очень высокой агонистической активностью в отношении рецептора S1P₁ и/или S1P₄, а также незначительными побочными эффектами.

Способы решения указанных задач

В результате продолжительных и интенсивных исследований по созданию безопасного соединения, обладающего агонистической активностью в отношении рецепторов S1P₁ и S1P₄, а также слабой агонистической активностью в отношении рецептора S1P₃, заявителями обнаружили, что новое аминофосфатное производное способно достичь указанной выше цели; для этого было разработано настоящее изобретение.

В частности, настоящее изобретение касается:

1. аминофосфатного производного, представленного общей формулой (1a)

в которой R³ представляет собой неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-3 атомов углерода; Х представляет собой атом кислорода или атом серы, а n обозначает 2 или 3, или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

2. аминофосфатного производного указанной общей формулы (1а), в которой R является метильной группой, или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

3. аминофосфатного производного указанной общей формулы (1а), представляющего собой:

моноэфир (R)-2-амино-5-[2-хлор-4-(3-трифторметил-фенокси)фенил]-2-метилпентил фосфорной кислоты,

моноэфир (R)-2-амино-5-[2-хлор-4-(3-трифторметилфенил-тио)фенил]-2-метилпентил фосфорной кислоты,

моноэфир (R)-2-амино-4-[2-хлор-4-(3-трифторметил-фенокси)фенил]-2-метилбутил фосфорной кислоты,

моноэфир (R)-2-амино-4-[2-хлор-4-(3-трифторметилфенил-тио)фенил]-2-метилбутил фосфорной кислоты,

моноэфир (R)-2-амино-5-[2-хлор-4-(3-трифторметилфенил-тио)фенил]-2-пропилпентил фосфорной кислоты; или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

4. аминофосфатного производного указанной общей формулы (1а), синтезированного с помощью стадии, позволяющей соединению, представленному общей формулой (2),

в которой R¹ представляет собой трифторметильную группу, R² представляет собой атом хлора, А представляет собой атом галогена, X представляет собой атом кислорода или атом серы, а n означает 2 или 3, и соединению, представленному общей формулой (12),

в которой R³ представляет собой неразветвленную алкильную группу, содержащую 1-3 атома углерода, a R⁴ представляет собой алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, взаимодействовать в присутствии основания; стадии, на которой полученный в результате продукт подвергают разложению под действием кислот, защищая атом азота трет-бутоксикарбонильной группой при последующем восстановлении полученного продукта; стадии взаимодействия восстановленного продукта с соединением, представленным общей формулой (10),

в которой R⁶ представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода или бензильную группу, а также стадии, на которой полученный на предыдущей стадии продукт подвергается ацидолизу или обработке галоидсиланом;

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

5. аминофосфатного производного указанной общей формулы (1а), являющегося соединением, представленным формулами (1b), (1c), (1d), (1e) или (1f):

или его фармацевтически приемлемая соль или гидрат.

6. модулятора рецептора S1P, содержащего в качестве активного ингредиента любое из указанных аминофосфатных производных общей формулы (1а) или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

7. фармацевтического средства для лечения или предотвращения артериосклероза, облитерирующего артериосклероза, облитерирующего тромбангиита, фиброза почек, фиброза печени, хронической бронхиальной астмы, диффузного гамартоангиомиоматоза легких, синдрома респираторного дистресса взрослых (ARDS), хронического обструктивного заболевания легких (COPD), пневмонита, идиопатической интерстициальной пневмонии, рака легких, гиперчувствительной пневмонии, болезни Бургера, диабетической нефропатии периферических сосудов, септицемии, ангиита, нефрита, пневмонии, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда, эдематозного состояния, варикозного расширения вен, расслаивающей аневризмы аорты, стенокардии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), плеврита, застойной сердечной недостаточности, полиорганной недостаточности, пролежней, ожогов, язвенного колита, болезни Крона, содержащее в качестве активного ингредиента указанное аминофосфатное производное или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат по любому из п.1-5.

Наилучший способ реализации настоящего изобретения

В настоящем изобретении неразветвленная алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода (R¹ и R³) представляет собой метильную группу, этильную группу, или н-пропильную группу.

В настоящем изобретении термин «галоген» в выражении для R¹ «группа низшего алкила, содержащая 1-3 атомов углерода, необязательно замещенных галогенами» означает атом фтора или атом хлора.

Исходя из перспективы безопасного получения предпочтительно, чтобы R¹ представлял собой этильную группу, пропильную группу или трифторметильную группу, более предпочтительно - трифторметильную группу. Помимо этого, предпочтительно, чтобы R³ представлял собой метильную группу, a n - предпочтительно равно 3.

Далее, исходя из перспективы получения высокой агонистической активности в отношении рецептора S1P₁ предпочтительно, чтобы Х представлял собой атом серы, а предпочтительной является такая конфигурация R³, которую имеет основной продукт, полученный согласно описанной ниже схеме синтеза по варианту В (с использованием соединения (12)).

В настоящем изобретении примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли щелочных металлов (типа солей натрия и калия), соли магния, кальция и алюминия.

Согласно настоящему изобретению соединение, представленное общей формулой (1), может быть получено, например, согласно приведенному ниже варианту А.

Вариант синтеза А

[Химическая формула 5]

При синтезе по варианту А соединение, представленное общей формулой (3)

[Химическая формула 6]

(в которой R¹, R, R³, R⁴, Х и n имеют описанные выше значения), может быть получено при возможности взаимодействия соединения, представленного общей формулой (2)

[Химическая формула 7]

(в которой R¹, R², А, Х и n имеют описанные выше значения) и соединения, представленного общей формулой (8)

[Химическая формула 8]

(в которой R³ и R⁴ имеют описанные выше значения) в присутствии основания (стадия А-1).

Реакция может быть проведена с использованием в качестве растворителя метанола, этанола, 1,4-диоксана, диметилсульфоксида (ДМСО), N,N-диметилформамида (ДМФ), тетрагидрофурана (ТГФ) или им подобных. Указанная реакция проводится в присутствии неорганического основания типа гидрида натрия, гидрида калия, метоксида натрия, этоксида натрия, трет-бутоксида натрия, метоксида калия, этоксида калия, трет-бутоксида калия и карбоната калия; температура реакции составляет от 0°C до температуры дефлегмации (предпочтительно от 80°C до 100°C).

При синтезе по варианту А соединение, представленное общей формулой (4)

[Химическая формула 9]

(в которой R¹, R², R³, R⁴, Х и n имеют описанные выше значения), можно получить гидролизом соединения, представленного общей формулой (3) (стадия А-2).

Реакция может быть проведена в присутствии основания типа водного гидроксида натрия, водного гидроксида калия и водного гидроксида лития; в качестве растворителя используют метанол, этанол, 1,4-диоксан, ДМСО, ДМФ, ТГФ или им подобные. Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры дефлегмации. Особенно предпочтительно проведение реакции в среде этанола при 50°C с использованием в качестве основания гидроксида калия.

Несмотря на то, что соединение по настоящему изобретению предпочтительно является оптически активным, время оптического разделения специально не ограничено. На этой стадии оптическое разделение проводят методом ВЭЖХ на специальной хроматографической колонке, при этом возможно получение целевого соединения с хиральным центром.

При синтезе по варианту 1 соединение, представленное общей формулой (5)

[Химическая формула 10]

(в которой R⁵ представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода, a R¹, R², R³, R⁴, Х и n имеют описанные выше значения), может быть получено из соединения, представленного общей формулой (4), путем перегруппировки Куртиуса (стадия А-3).

В этой реакции можно использовать стандартную методику превращения карбоксильной группы в карбамат. Например, может быть использована методика, при которой соединяются, например, хлорэтилкарбонат и NaN₃ или оксалилхлорид и NaN₃; или методика, при которой возможно применение одного азида дифенилфосфорила (DPPA). Указанную реакцию предпочтительно проводят после нагревания азида дифенилфосфорила до дефлегмации, процесс осуществляют в присутствии органического основания (типа триэтиламина), используя в качестве растворителя бензол или толуол. При этом получаемый в результате продукт насыщают спиртом, представленным общей формулой (9)

(в которой R⁵ имеет значения, указанный выше), а получаемый раствор продолжают нагревать при встряхивании или после удаления перегонкой бензола или толуола; реакция протекает при нагревании до дефлегмации спирта, представленного общей формулой (9) (стадия А-3).

На этой стадии оптическое разделение проводят методом ВЭЖХ на специальной хроматографической колонке, при этом возможно получение целевого соединения с хиральным центром.

При синтезе по варианту А соединение, представленное общей формулой (6)

[Химическая формула 11]

(в которой R¹, R², R³, R⁵, Х и n имеют описанные выше значения), может быть получено путем восстановления соединения, представленного общей формулой (5) (стадия А-4).

Указанная реакция может быть осуществлена с использованием производного алкилборана (типа 9-борабицикло[3.3.1]нонана (9-BBN) или комплексного соединения гидрида металла типа гидрида дииизобутилалюминия ((iBu)₂AlH), борогидрида натрия (NaBH₄), борогидрида лития (Li BH₄) и литий-алюминий гидрида (LiAl H₄); при этом предпочтителен Li BH₄. В качестве растворителя применяют ТГФ, 1,4-диоксан, этанол или метанол, а реакцию проводят при температуре от 0°C до температуры дефлегмации (предпочтительна комнатная температура).

Далее, на этой стадии оптическое разделение проводят методом ВЭЖХ на специальной хроматографической колонке, при этом возможно получение целевого соединения с хиральным центром.

При синтезе по варианту А соединение, представленное общей формулой (7)

[Химическая формула 12]

(в которой R⁶ представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода или бензильную группу, а R¹, R², R³, R⁵, Х и n имеют описанные выше значения), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (6) с соединением общей формулы (10)

(в которой R⁶ имеет значения, указанные выше).

Указанная реакция может быть проведена в присутствии четырехбромистого углерода и пиридина при отсутствии растворителя (или используя небольшие количества растворителя типа метиленхлорида, хлороформа, ацетонитрила, этилацетата, тетрагидрофурана и простого эфира) при температуре в диапазоне от 0°C до комнатной температуры.

Кроме того, на этой стадии оптическое разделение проводят методом ВЭЖХ на специальной хроматографической колонке, при этом возможно получение целевого соединения с хиральным центром.

При синтезе по варианту А соединение, представленное общей формулой (1), можно получить, осуществляя ацидолиз соединения, представленного общей формулой (7), или обрабатывая это соединение галогенсиланом (типа бромида триметилсилила или иодида триметилсилила) (стадия А-6).

При ацидолизе указанная реакция может быть проведена в неорганической кислоте (типа соляной кислоты или бромистоводородной кислоты) или в смешанном растворе органического растворителя (типа метанола или этанола) и неорганической кислоты, процесс осуществляют путем нагревания до дефлегмации. Кроме того, в качестве растворителя предпочтительно используют метиленхлорид или ацетонитрил, а также бромид триметилсилила или иодид триметилсилила, процесс осуществляют при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры, допустимо воздействие хлорида триметилсилила и бромида натрия или иодида натрия.

При синтезе по варианту А среди соединений, представленных общей формулой (5), в которых R⁵ представляет собой трет-бутильную группу, в частности присутствует соединение, представленное общей формулой (5а)

[Химическая формула 13]

(в которой Boc представляет трет-бутоксикарбонильную группу, а R¹, R², R³, R⁴, Х и n имеют значения, указанные выше); при синтезе по варианту А среди соединений, представленных общей формулой (6), в которых R⁵ представляет собой трет-бутильную группу, в частности, присутствует соединение, представленное общей формулой (6а)

[Химическая формула 14]

(в которой R¹, R², R³, X, Boc и n имеют значения, указанные выше); при синтезе по варианту А из соединений, представленных общей формулой (7), соединений, в которых R⁵ представляет собой трет-бутильную группу, присутствует, в частности, соединение, представленное общей формулой (7а)

[Химическая формула 15]

(в которой R¹, R², R³, R⁶, X, Boc и n имеют значения, указанные выше), и они могут быть синтезированы согласно варианту В.

Вариант синтеза В

[Химическая формула 16]

При синтезе по варианту В соединение, представленное общей формулой (11)

[Химическая формула 17]

(в которой R¹, R², R³, R⁴ Х и n имеют значения, указанные выше), может быть получено, предоставляя возможность соединению, представленному общей формулой (2), и соединению, представленному общей формулой (12).

[Химическая формула 18]

(в которой R³ и R⁴ имеют значения, указанные выше), взаимодействовать в присутствии основания (стадия В-1).

Указанную реакцию можно осуществить, используя в качестве растворителя 1,4-диоксан, ТГФ и простой эфир, а в качестве основания - основание типа н-бутиллития и амид диизопропиллития. Процесс проводят путем обработки соединения, представленного общей формулой (12), при температуре, составляющей -78°C, с последующей возможностью действия соединения, представленного общей формулой (2) при указанной температуре, а также их взаимодействия при постепенном повышении температуры до значения комнатной температуры.

При синтезе по варианту В соединение, представленное общей формулой (5а), может быть получено путем разложения под действием кислоты соединения, представленного общей формулой (11), при последующей защите атома азота трет-бутоксикарбонильной группой (группа Вое) (стадия В-2).

Предпочтительно проведение указанной реакции с использованием метанола, этанола, ТГФ, 1,4-диоксана или этилацетата, в которых растворяют соляную кислоту (предпочтителен 1,4-диоксан, содержащий соляную кислоту) путем дефлегмации при комнатной температуре. Затем для получения аминного эфира проводят нейтрализацию основанием при последующем использовании этилацетата, ТГФ, ДМФ, 1,4-диоксана, метиленхлорида, хлороформа, метанола, этанола, ацетонитрила, или им подобных, в качестве растворителя и возможности взаимодействия с Вос₂О в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры.

При варианте синтеза В соединение, представленное общей формулой (6а), может быть получено восстановлением соединения, представленного общей формулой (5а) (стадия В-3).

Указанная реакция может быть осуществлена с использованием борана, производного алкилборана (типа 9-BBN) или комплексного соединения гидрида металла (типа гидрида дииизобутилалюминия ((iBu)₂AlH), борогидрида натрия (NaBH₄), борогидрида лития (Li BH₄) и литий-алюминий гидрида (LiAl H₄)); при этом предпочтителен Li BH₄. В качестве растворителя применяют ТГФ, 1,4-диоксан, этанол или метанол, а реакцию проводят при температуре от 0°C до температуры дефлегмации (предпочтительна комнатная температура).

При синтезе по варианту В соединение, представленное общей формулой (7а), может быть получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой (6а), и соединения, представленного общей формулой (10) (стадия В-4).

Такая реакция может быть проведена в присутствии четырехбромистого углерода или пиридина без растворителя (или используя небольшие количества такого растворителя, как метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, этилацетат, ТГФ и простой эфир) в диапазоне температур от 0°C до комнатной температуры.

Относительно способа синтеза соединения, представленного общей формулой (2), отмечается, что указанное соединение может быть получено способами, описанными в проспектах заявок WO 03029184, WO 03029205, WO 04026817, WO 04074297 и WO 050444780.

Соединение по настоящему изобретению эффективно в качестве лечебного и превентивного средства при артериосклерозе, облитерирующем артериосклерозе, облитерирующем тромбангиите, фиброзе почек, фиброзе печени, хронической бронхиальной астме, диффузном гамартоангиомиоматозе легких, сидроме респираторного дистресса взрослых (ARDS), хронических обструктивных заболеваниях легких (COPD), пневмоните, идиопатической интерстициальной пневмонии, раке легких, гиперчувствительной пневмонии, болезни Бургера, диабетической нефропатии периферических сосудов, септицемии, ангиите, нефрите, пневмонии, церебральном инфаркте, инфаркте миокарда, эдематозном состоянии, варикозном расширении вен, расслаивающей аневризме аорты, стенокардии, диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) плеврите, застойной сердечной недостаточности, полиорганной недостаточности, пролежнях, ожогах, язвенном колите, болезни Крона и им подобных. Оно также эффективно в качестве лечебного и превентивного средства при отторжении трансплантата сердца, трансплантата почек, кожного трансплантата, трансплантата печени и трансплантата костного мозга; оно также эффективно в качестве лечебного и превентивного средства при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, болезни Хашимото, множественном склерозе, бульбоспинальном параличе, сахарном диабете, атопическом дерматите, аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите и им подобных состояниях. При использовании в указанных выше случаях требуемая курсовая доза зависит от способа введения, специфики заболевания, а также от нужного эффекта. Однако обычно предпочтительна суточная доза, которая составляет от приблизительно 0,03 мг до 2,5 мг на 1 кг массы тела. Для млекопитающих (человека) рекомендуемая суточная доза представляет собой диапазон от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 100 мг. Предпочтительно введение производят отдельными дозами 4 раза в сутки (или менее), или использованная единичная доза составляет приблизительно 1-50 мг активного ингредиента.

Соединение по настоящему изобретению может быть введено любым удобным способом, в частности энтерально (например перорально) в виде таблетки или капсулы; или парентерально, например в виде инъекционного раствора или суспензии; местно, например в виде лосьона, геля, мази или крема; или назально, или в форме суппозитория. Фармацевтический состав, содержащий соединение по настоящему изобретению в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в сочетании по меньшей мере с одним видом фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, можно получить стандартным способом путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Настоящее изобретение может создать еще более высокий эффект при использовании вместе с иммунодепрессантом и/или фармацевтическим соединением, обладающим противовоспалительным действием на основе другого механизма. Примеры веществ, которые можно использовать совместно, включают: иммунодепрессанты, применяемые при лечении и предотвращении острого или хронического отторжения аллогенных трансплантатов и гетерологичных трансплантатов, при воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях; иммунодепрессанты с иммуномодулирующей активностью; и/или противовоспалительные средства, обладающие противовоспалительной активностью или способные подавлять рост злокачественных клеток. Специфические примеры включают ингибиторы кальциневрина - циклоспорин А и FK506, mTOR ингибиторы рапамицина - 40-O-(2-гидроксиметил)рапамицин, СС1779 и АВТ578, аскомицины АВТ281 и ASM981, которые обладают иммуннодепрессивным действием; микофенольную кислоту, мофетилмикофенолят, азатиоприн, мизорибин, циклофосфамид и им подобные. Другие примеры включают антифолат метотрексата, кортикостероиды надпочечников, обладающие широкой противовоспалительной активностью; ауронофин, актарит, месалазин или сульфалазин и им подобные, которые имеют иммунномодулирующее действие; инфликсимаб, являющийся антителом в отношении TNFα, MRA, являющийся антителом в отношении рецептора анти-IL-6, натализумаб, являющийся антителом в отношении антиинтегрина, и им подобные.

Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на следующие специфические примеры, которые, однако, они не ограничивают настоящее изобретение.

Справочный пример 1

O-3-(дифторметил)фенилдиметилкарбамотиоат

[Химическая формула 19]

1,4-диазабицикло[2.2.2] октан (9,0 г) и хлорид диметилтиокарбамоила (9,95 г) добавили в раствор 3-дифторметилфенола (6,44 г) в N,N-диметилформамиде (149 мл); полученный в результате раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавили воду, провели экстракцию этилацетатом, затем промыли водой и насыщенным солевым раствором и высушили над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель удалили дистилляцией, а для получения целевого продукта остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1). В результате был получен целевой продукт (7,04 г) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.36 (3H, s), 3.46 (3H, s), 6.66 (1H, t, J=57 Hz), 7.19 (1H, dt, J=7.9, 1.2 Hz), 7.23 (1H, br s), 7.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.48 (lH,t,J=7.9Hz).

EIMS (+): 231 [М]⁺.

Справочный пример 2

S-3-(дифторметил)фенилдиметилкарбамотиоат

[Химическая формула 20]

Раствор соединения из справочного примера 1 (2,34 г) в дифениловом эфире (12 г) встряхивали в течение 2,5 ч при 25°C. Температура реакционного раствора была доведена до величины комнатной температуры. Для получения целевого продукта остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: этилацетат = 3:2). В результате был получен целевой продукт (1,92 г) в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 MHz): δ 3.04 (3H, s), 3.10 (3H, s), 6.65 (1H, t, J=57 Hz), 7.48 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.61 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.64 (1H, s).

EIMS (+): 231 [М]⁺.

Справочный пример 3

2-хлор-4-(3-дифторметилфенилтио)бензальдегид

[Химическая формула 21]

Раствор соединения из справочного примера 2 (4,17 г) в диэтиловом эфире (12 мл) по каплям добавляли в раствор литий-алюминий гидрида (959 г) в диэтиловом эфире (48 мл), процесс проводили при охлаждении льдом. Затем полученный в результате раствор перемешивали в течение 20 мин, охлаждая льдом. К реакционной смеси добавили 0,5 мол/л соляной кислоты (30 мл), провели экстракцию этилацетатом, промыли водой и насыщенным солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпарили, а полученный остаток привели во взаимодействие с 2-хлор-4-фторбензальдегидом, процесс проводили согласно методике из справочного примера 1 проспекта заявки WO 03029184; в результате был получен целевой продукт в виде бесцветного порошка.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.67 (1H, t, J=56 Hz), 7.09 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 7.16 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.53-7.64 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=7.9 Hz), 10.37 (1H, s)

EIMS (+): 298 [М]⁺.

Справочный пример 4

2-фтор-4-(3-трифторметилфенилдиметилтио)бензальдегид

[Химическая формула 22]

В атмосфере аргона в раствор 4-бром-2-фторбензальдегида (4,06 г) в 1,4-диоксане (42 мл) ввели этилдиизопропиламин (7,0 мл), хлороформенный аддукт трис(дибенилидегацетон)дипалладия(0) (518 мг) и 3-трифтор-метилтиофенол (3,56 г); процесс проводили при комнатной температуре. Полученный в результате раствор нагревали в течение 5 ч вплоть до дефлегмации. К реакционной смеси добавили воду, провели экстракцию этилацетатом, промыли водой и насыщенным солевым раствором, а затем высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпарили, а для получения целевого продукта образовавшийся остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: этилацетат 30:1; в результате был получен целевой продукт (4,08 г) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃, 400 MHz): δ 6.86 (1H, dd, J=10,1.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 7.58 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7.76 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.80 (1H, s), 10.26 (1H, s)

EIMS (+): 300 (М]⁺.

Справочный пример 5

2-хлор-4-(3-хлорфенилтио)бензальдегид

[Химическая формула 23]

3-хлорбензилтио и 2-хлор-4-фторбензальдегид взаимодействовали между собой согласно экспериментальной методике из справочного примера 1 заявки WO 03029205, в результате был получен целевой продукт в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl