Соединения флавоноидов и их применение

Соединения флавоноидов и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно предварительной патентной заявке Австралии №2005901214, поданной 11 марта 2005 года, содержание которой введено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, композициям, содержащим эти соединения, способам их получения и применению указанных соединений. В особенности, настоящее изобретение относится к соединениям флавоноидов, способам получения соединений флавоноидов, композициям, содержащим соединения флавоноидов, и способам их применения.

Предшествующий уровень техники

Немедленная реперфузия ишемической ткани является особенно важной для восстановления нормального функционирования. Однако это восстановление кровотока может парадоксальным образом вызывать прогрессирующее разрушение обратимо поврежденных клеток, тем самым, приводя к дисфункции ткани и инфаркту. Это "реперфузионное повреждение" обладает многофакторными причинами заболевания, однако, вероятно, оно в значительной степени связано с воспалительной реакцией; при восстановлении кровотока могут возникать определенные воспалительные процессы, усиливающие ишемическое повреждение, включая адгезию и инфильтрацию лейкоцитов, и высвобождение реакционноспособных окислительных остатков (ROS), таких как представители свободных радикалов кислорода и пероксидов, например H₂O₂.

Вероятно, значительная часть этой воспалительной реакции опосредуется интерлейкинами (IL), многофункциональным подклассом цитокинов. Лейкоциты (белые клетки крови), вероятно, также играют важную роль в реперфузионном повреждении. Кроме повреждения эндотелия и нейронов, лейкоциты могут непосредственно препятствовать микроциркуляции. Закупорка капилляров лейкоцитами также может являться основным механизмом "феномена невосстановленного кровотока". Таким образом, в областях паренхимы, которые еще являются жизнеспособными при восстановлении кровотока, не происходит адекватной реперфузии, и в конечном итоге они погибают. В особенности, обширную закупорку капилляров вызывает ишемия миокарда.

Ишемия, и особенно реперфузия, обладают свойством способствовать повышенному высвобождению ROS из лейкоцитов, что приводит к дальнейшему повреждению ткани. Одним из наиболее повреждающих типов свободных радикалов являются супероксид-анионы, которые действуют, нарушая эндотелиальную функцию и активность оксида азота (NO). Это дополнительно ухудшает процесс закупорки капилляров, поскольку было показано, что NO ингибирует агрегацию тромбоцитов и предотвращает адгезию лейкоцитов к эндотелию.

Степень восстановления ткани, достигаемая после ишемии и реперфузии, зависит от природы ткани и тяжести повреждения.

Ишемия может быть обусловлена множеством состояний. Например, ишемию могут вызывать острые случаи, такие как удар, инфаркт миокарда или механическая травма, и хронические состояния, такие как атеросклероз, болезнь периферических сосудов и диабет. Другим видом заболевания, приводящим к ишемии, является гипертензия.

После острого случая, такого как инфаркт миокарда, обусловленный закупоркой коронарной артерии, пораженному инфарктом миокарда индивидууму внутривенно вводят различные лекарственные средства, чтобы способствовать устранению любой закупорки кровеносных сосудов, тем самым, восстанавливая кровоток, что приводит к реперфузии тканей. Однако этот вариант лечения не направлен на предотвращение или ослабление связанного с реперфузией повреждения ткани. Создание окружающих условий для реперфузии для возникновения и восстановления снабжения ткани кислородом может приводить к повышенному повреждению ткани вследствие увеличения продукции свободных радикалов.

В этом отношении общепринятые методы лечения индивидуумов, обладающих ишемией или риском развития ишемии, не соответствуют требованиям.

Было предположено, что различные вещества улучшают состояние и функционирование сосудов и что популяции с диетой, богатой фруктами и овощами, обладают более низкой частотой возникновения коронарного артериального заболевания. Этот эффект был связан с благоприятными эффектами флавоноидов, представляющих собой полифенольные соединения, которые находятся во фруктах и овощах.

Флавоноиды представляют собой очень большую и широко распространенную группу получаемых из растений соединений, которые, как предполагают, оказывают множество биологических эффектов, включая снижение уровней липопротеинов низкой плотности в плазме, ингибирование агрегации тромбоцитов, удаление свободных радикалов и снижение пролиферации клеток, а также модуляцию тонуса сосудов.

Было выявлено большое количество флавоноидов, и они отличаются друг от друга ориентацией гидроксилирования или метилирования, положением бензоидного заместителя, степенью ненасыщенности и типами присоединенных заместителей. Общая трехкольцевая структура (кольца A, B и C) многих флавоноидов основана на структуре 2-фенил-4H-1-бензопиран-4-она.

основная структура флавоноида

Например, синтетический флавоноид, 3',4'-дигидроксифлавонол (DiOHF), имеет гидроксильную группу в положениях 3,3' и 4', и для него в ходе исследований in vitro было показано ослабление инфаркта и повреждения, связанного с ишемией миокарда и реперфузией (Shen Wang, Gregory Dusting, Give May and Owen Woodman, British Journal of Pharmacology (2004) 142, 443-452).

Однако фармакокинетика многих флавоноидов в значительной степени ограничивала их терапевтическую эффективность. Для синтетических флавоноидов свойственна высокая растворимость молекул в липидах и, следовательно, свойственна недостаточная водорастворимость, что приводит к проблемам при введении в качестве терапевтического средства. Такие характеристики ограничивают применимость флавоноидов в способах лечения, в которых желательно срочное парентеральное введение, например при сосудорасширяющих способах лечения.

Учитывая описанные выше проблемы, остается необходимость в разработке синтетических производных флавоноидов с улучшенной водорастворимостью и фармакокинетикой в сравнении с известными флавоноидами.

Сущность изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической и/или ветеринарной композиции, содержащей фармацевтически и/или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель вместе с по меньшей мере одним соединением общей формулы I

где

обозначает одинарную или двойную связь; и

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ независимо выбирают из H, OH или группы формулы (Ia)

где

O представляет собой кислород;

L представляет собой линкерную группу, которая ковалентно связана с кислородом и D, если присутствует, или ковалентно связана с кислородом и E, или отсутствует;

D представляет собой спейсерную группу с длиной цепи, эквивалентной приблизительно от 1 до 20 атомам углерода, или отсутствует; и

E представляет собой солюбилизирующую группу;

при условии, что по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ отличается от H или OH.

Предпочтительно, E выбирают из сложного эфира, карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты, сложного фосфатного эфира, сульфамата, сложного сульфонового эфира, фосфамата, сложного фосфонатного эфира, сульфоната, цвиттер-ионного остатка, аминокислоты, аминофосфоната, ациклического амина, циклического амина, катиона четвертичного аммония, полиэтиленгликоля, олигосахарида или дендримера.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления E выбирают из сложного эфира, карбоновой кислоты, сульфоновой кислоты, фосфоновой кислоты, сложного фосфатного эфира, полиэтиленгликоля, олигосахарида или дендримера.

Предпочтительно, E выбирают из сложного эфира, карбоновой кислоты или сложного фосфатного эфира.

В особенно предпочтительном варианте осуществления E представляет собой группу формулы (Ib)

где

W представляет собой O, NH, S, O-, NH^- или S^-; и

X представляет собой H, моно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония.

Предпочтительно, W представляет собой O и/или X представляет собой H.

В другом варианте осуществления E представляет собой сложный эфир формулы (Ic)

где

Q представляет собой замещенный или незамещенный алкилен, алкенилен, алкинилен, необязательно прерываемый одним или несколькими гетероатомами;

W представляет собой O, NH, S, O^-, NH^- или S^-; и

X представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, алкилбензил, моно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония.

Предпочтительно, Q представляет собой замещенный или незамещенный низший алкилен.

В другом варианте осуществления E представляет собой сложный фосфатный эфир формулы (Id)

где

Y представляет собой O, NH, S, O^-, NH^- или S^-;

Z представляет собой O или S; и

R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, замещенного или незамещенного алкила, моно- или двухвалентной катионной соли или катионной соли аммония.

Предпочтительно, Y и Z представляют собой O.

В одном из вариантов осуществления по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой сложный фосфатный эфир формулы (Ie)

где R⁶ и R⁷ независимо выбирают из H, моно- или двухвалентной катионной соли или катионной соли аммония.

В одном из вариантов осуществления L присутствует и выбран из -CO-, сложного эфира, фенола, сложного фосфонатного эфира, карбамата, карбоната или основания Манниха. В более предпочтительном варианте осуществления L представляет собой -CO-.

В другом варианте осуществления D присутствует и выбран из замещенного или незамещенного алкилена, алкенилена, алкинилена, необязательно прерываемых одним или несколькими гетероатомами, арила, гетероарила, циклоалкила или гетероциклоалкила.

В предпочтительном варианте осуществления D представляет собой замещенный или незамещенный алкилен, необязательно прерываемый одним или несколькими гетероатомами, предпочтительно, низший алкилен.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической и/или ветеринарной композиции, содержащей фармацевтически и/или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель вместе с по меньшей мере одним соединением общей формулы II

где

--- обозначает одинарную или двойную связь; и

R¹, R² и R³ являются такими, как указано выше.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической и/или ветеринарной композиции, содержащей фармацевтически и/или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель вместе с по меньшей мере одним соединением общей формулы III

где R³ является таким, как указано выше.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической и/или ветеринарной композиции, содержащей фармацевтически и/или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель вместе с по меньшей мере одним соединением общей формулы IV

где

Q представляет собой замещенный или незамещенный алкилен, необязательно прерываемый одним или несколькими гетероатомами;

X представляет собой H, моно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония.

Предпочтительно, Q представляет собой замещенный или незамещенный низший алкилен, необязательно прерываемый одним или несколькими гетероатомами.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы

3-(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавона;

3-гидроксифлавон-3-гемиадипата;

4'-(бензилокси)-3-(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавона; 4'-гидроксифлавон-3-гемиадипата;

3',4'-дибензилокси-3-(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавона;

3',4'-дигидроксифлавон-3-гемиадипата;

3,4'-ди(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавона;

флавон-3,4'-бис(гемиадипата);

3,7-ди(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавона;

3,7-дигидроксифлавон-3,7-бис(гемиадипата);

4'-гидрокси-3-гидроксифлавон-3-четвертичного аммониевого сложного эфира;

4'-(бензилокси)-3-(дибензилоксифосфорилокси)флавона и динатриевой соли 3-гидроксифлавон-3-фосфата.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической и/или ветеринарной композиции, содержащей фармацевтически и/или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель вместе с по меньшей мере одним соединением, выбранным из группы, содержащей

3-(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавон;

3-гидроксифлавон-3-гемиадипат;

4'-(бензилокси)-3-(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавон; 4'-гидроксифлавон-3-гемиадипат;

3',4'-дибензилокси-3-(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавон;

3',4'-дигидроксифлавон-3-гемиадипат;

3,4'-ди(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавон;

флавон-3,4'-бис(гемиадипат);

3,7-ди(бензилоксикарбонилбутилкарбонилокси)флавон;

3-(дибензилоксифосфорилокси)флавон;

3,7-дигидроксифлавон-3,7-бис(гемиадипат);

4'-гидрокси-3-гидроксифлавон-3-четвертичный аммониевый сложный эфир;

динатриевую соль флавон-3-фосфата;

4'-(бензилокси)-3-(дибензилоксифосфорилокси)флавон или

динатриевую соль 3-гидроксифлавон-3-фосфата.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения у индивидуума заболевания(й), связанного(ых) с наличием реакционноспособных окислительных остатков (ROS), где способ включает:

введение эффективного количества по меньшей мере одного указанного выше соединения.

Предпочтительно, индивидуум при необходимости такого лечения обладает риском развития ишемии. Более предпочтительно, индивидуум страдает ишемией и/или реперфузионным повреждением, как результат острого или хронического состояния.

В конкретном варианте осуществления хроническое состояние выбирают из рака, цереброваскулярного заболевания, сосудистого заболевания легких, атеросклероза, заболевания артерий, застойной сердечной недостаточности, коронарного заболевания сердца, болезни периферических сосудов, диабета, гипертензии, мигрени, ожогов, хронического обструктивного заболевания легких и заболевания сосудов сетчатки.

В другом варианте осуществления острое состояние выбирают из удара, инфаркта миокарда, повреждения вследствие механической травмы или хирургического вмешательства. Предпочтительно, хирургическое вмешательство представляет собой сосудистое хирургическое вмешательство. Более предпочтительно, сосудистое хирургическое вмешательство представляет собой шунтирование сердца и/или трансплантационное хирургическое вмешательство.

В конкретном варианте осуществления соединение вводят индивидууму до и/или в ходе хирургического вмешательства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики, задержки развития и/или замедления развития атеросклероза и/или коронарного заболевания сердца у индивидуума, где способ включает:

введение эффективного количества по меньшей мере одного указанного выше соединения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к терапевтическому и/или профилактическому способу предупреждения и/или лечения у индивидуума заболевания(й), связанных с наличием реакционноспособных окислительных остатков (ROS), где способ включает:

введение эффективного количества по меньшей мере одного указанного выше соединения.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или по меньшей мере ослабления у индивидуума нарушения, вызываемого ишемией и/или реперфузионным повреждением, где способ включает:

введение эффективного количества по меньшей мере одного указанного выше соединения.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или по меньшей мере ослабления у индивидуума нарушения, вызываемого введением терапевтического средства, где способ включает совместное введение индивидууму:

i) терапевтического средства и

ii) введение эффективного количества по меньшей мере одного указанного выше соединения.

Предпочтительно, терапевтическое средство представляет собой окислительное терапевтическое средство.

В конкретном варианте осуществления терапевтическое средство представляет собой противораковое средство. Предпочтительно, противораковое средство представляет собой антрациклин и его производные.

В конкретных вариантах осуществления соединение вводят перорально, местно, подкожно, парентерально, внутримышечно, внутриартериально и/или внутривенно.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, как указано выше, с получением лекарственного средства.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I

где

обозначает одинарную или двойную связь; и

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ независимо выбирают из H, OH или группы формулы (Ia)

где

O представляет собой кислород;

L представляет собой линкерную группу, которая ковалентно связана с кислородом и D, если присутствует, или ковалентно связана с кислородом и E, или отсутствует;

D представляет собой спейсерную группу с длиной цепи, эквивалентной приблизительно от 1 до 20 атомам углерода, или отсутствует; и

E представляет собой солюбилизирующую группу;

при условии, что по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ отличается от H или OH,

при условии, что соединение не представляет собой

флавон-3'-гидроксиацетат; флавон-4'-гидроксиацетат;

флавон-3-гидроксиацетат; (±)4,1-ацетоксифлаванон;

флаванон-3,4',7-тригидрокси-3-ацетат;

3,7-бис(ацетилокси)-2,3-дигидро-2-фенил-(2R-транс)-4H-1-бензопиран-4-он;

(±)-7-(ацетилокси)-2-[4-(ацетилокси)фенил]-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-он; (+)4',7-диацетоксифлаванон;

(2S,3S)-3,7-дигидроксифлаванондиацетат;

флавонон-3,4'-дигидроксидиацетат;

флаванон-3',4'-дигидроксидиацетат;

флаванон-3,7-дигидроксидиацетат;

3,7-бис(ацетилокси)-2-(3,4-дигидроксифенил)-2,3-дигидро-(2R-транс)-4H-1-бензопиран-4-он;

флавон-3,3'-дигидроксидиацетат; флавон-4',7-дигидроксидиацетат;

флавон-3,7-дигидроксидиацетат;

флавон-3,3',7-тригидрокситриацетат;

флавон-3,3',4'-тригидрокситриацетат;

7-(ацетилокси)-2-[3,4-бис(ацетилокси)фенил]-4H-1-бензопиран-4-он; флавон-3,4',7-тригидрокситриацетат;

флаванон-3',4',7-тригидрокситриацетат;

7-(ацетилокси)-2-[3,4-бис(ацетилокси)фенил]-2,3-дигидро-(S)-4H-1-бензопиран-4-он; флавонон-3,4',7-тригидрокситриацетат;

транс-(t)-флаванон-3,4',7-тригидрокситриацетат;

3,7-бис(ацетилокси)-2-[3-4-бис(ацетилокси)фенил]-4H-1-бензопиран-4-он; фустинтетраацетат;

3,7-бис(ацетилокси)-2-[3,4-бис(ацетилокси)фенил]-2,3-дигидро-(2R-транс)-4H-1-бензопиран-4-он;

3,7-бис(ацетилокси)-2-[3,4-бис(ацетилокси)фенил]-2,3-дигидро-транс-4H-1-бензопиран-4-он;

флаванон-3,3',4',7-тетрагидрокситетраацетат;

3-(1-оксопропокси)-2-фенил-4H-1-бензопиран-4-он;

2-метил-4-оксо-2-фенил-4H-1-бензопиран-3-иловый эфир пропановой кислоты;

2,2-диметил-4-оксо-2-фенил-4H-1-бензопиран-3-иловый эфир пропановой кислоты;

4-оксо-2-фенил-4H-1-бензопиран-3-иловый эфир бензолуксусной кислоты;

4-оксо-2-фенил-4H-1-бензопиран-3-иловый эфир бензолпропановой кислоты;

a-фенил-4-оксо-2-фенил-4H-1-бензопиран-3-иловый эфир бензолуксусной кислоты;

o-[4-[3-[(диэтоксифосфинтиоил)окси]-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-ил]фенил]-o,o-диэтиловый эфир тиофосфорной кислоты;

o-[3-[3-[(диэтоксифосфинтиоил)окси]-4-оксо-4H-1-бензопиран-2-ил]фенил]-o,o-диэтиловый эфир тиофосфорной кислоты;

диэтил-4-(4-оксо-4H-1-бензопиран-2-ил)фениловый фосфорной кислоты;

2-фенил-3-(фосфонокси)-4H-1-бензопиран-4-он;

диаммониевую соль флавон-3-гидроксидигидрофосфата;

пентагидрат магниевой соли 2-фенил-3-(фосфонокси)-4H-1-бензопиран-4-она (1:1);

2-[3-гидрокси-4-(фосфонокси)фенил]-4H-1-бензопиран-4-он;

3',4'-дигидроксифлавон-4'-фосфат;

натриевую соль 3',4'-дигидроксифлавон-4'-β-D-глюкопиранозида;

натриевую соль 3',4'-дигидроксифлавон-4'-β-D-рибофуранозида;

и их фармацевтически и/или ветеринарно приемлемые соли и сольваты.

Предпочтительно, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как указано выше.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (II)

где

--- обозначает одинарную или двойную связь; и

R¹, R² и R³ являются такими, как указано выше.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (III)

где R³ является таким, как указано выше.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы (IV)

где

Q представляет собой замещенный или незамещенный алкилен, необязательно прерываемый одним или несколькими гетероатомами;

X представляет собой H, моно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония.

Предпочтительно, Q представляет собой замещенный или незамещенный низший алкилен, необязательно прерываемый одним или несколькими гетероатомами.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению общей формулы V

где R³ и R⁵ являются такими, как указано выше.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений, как указано выше.

В соответствии с еще одним аспектом настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы

где

обозначает одинарную или двойную связь; и

R¹, R², R³, R⁴, R⁵ независимо выбирают из H, OH, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, арилоксигрупп, сложных эфиров, сложных карбонатных эфиров, простых эфиров, сложных фосфатных эфиров и простых α-ацилоксиалкиловых эфиров, при условии, что по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ отличается от H или OH;

и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Предпочтительно, по меньшей мере R³ выбирают из замещенных или незамещенных сложных эфиров, сложных карбонатных эфиров, простых эфиров, сложных фосфатных эфиров и простых α-ацилоксиалкиловых эфиров.

Предпочтительно, по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵ выбирают из:

i) фосфата общей формулы

где Y представляет собой O, NH, S, O^-, NH^- или S^-;

Z представляет собой O или S; и

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбирают из замещенного или незамещенного алкила, H, моно- или двухвалентной катионной соли или катионной соли аммония;

ii) сложного эфира общей формулы

где R⁸ представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, низшую алкилалкоксигруппу;

iii) сложного эфира общей формулы

где Q представляет собой замещенный или незамещенный низший алкилен, низший алкенил и алкинил;

W представляет собой O, NH, S, O^-, NH^- или S^-; и

X представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, алкилбензил, моно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония,

и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

В конкретных вариантах осуществления изобретения Y и Z оба представляют собой O.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к соединению общей формулы

где

--- обозначает одинарную или двойную связь; и

R¹, R² или R³ независимо выбирают из H, OH, замещенных или незамещенных алкоксигрупп, арилоксигрупп, сложных эфиров, сложных карбонатных эфиров, простых эфиров, сложных фосфатных эфиров и простых α-ацилоксиалкиловых эфиров, при условии, что по меньшей мере один из R¹, R² или R³ отличается от H или OH;

и их фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Предпочтительно, по меньшей мере один из R¹, R² или R³ выбирают из:

i) фосфата общей формулы

где Y представляет собой O, NH, S, O^-, NH^- или S^-;

Z представляет собой O или S; и

каждый из R⁶ и R⁷ независимо выбирают из замещенного или незамещенного алкила, H, моно- или двухвалентной катионной соли или катионной соли аммония;

ii) сложного эфира общей формулы

где R⁸ представляет собой замещенный или незамещенный низший алкил, низшую алкилалкоксигруппу;

iii) сложного эфира общей формулы

где Q представляет собой замещенный или незамещенный низший алкилен, низший алкенилен, алкинилен, необязательно прерываемый одним или несколькими гетероатомами;

W представляет собой O, NH, S, O^-, NH^- или S^-; и

X представляет собой H, замещенный или незамещенный алкил, алкилбензил, моно- или двухвалентную катионную соль или катионную соль аммония;

и их фармацевтически приемлемых солей или сольватов.

Предпочтительно

R¹ представляет собой H или OH;

R² представляет собой H или OH; и

R³ выбирают из

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению общей формулы

где

R⁹ представляет замещенную или незамещенную алкоксигруппу, арилоксигруппу, сложный эфир, сложный карбонатный эфир, простой эфир или группу формулы , где U представляет собой замещенный или незамещенный алкилен, необязательно прерываемый одним или несколькими гетероатомами.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению общей формулы

где n равен целому числу от 2 до 6, предпочтительно, n равно 4.

Подразумевают, что указанные в настоящем описании формулы включают все возможные геометрические и оптические изомеры и их рацемические смеси.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы I, формулы II, формулы III или формулы IV, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, U, Q, W, X, Y, Z, n имеют такое же значение, как указано выше, или их фармацевтически приемлемой соли или сольватов.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической и/или ветеринарной композиции, содержащей фармацевтически и/или ветеринарно приемлемый носитель или разбавитель вместе по меньшей мере с одним соединением формулы I, формулы II, формулы III или формулы IV, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, U, Q, W, X, Y, Z, n имеют такое же значение, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватами.

В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или по меньшей мере ослабления у индивидуума нарушения, обусловленного введением терапевтического средства, где способ включает совместное введение индивидууму:

i) терапевтического средства; и

ii) эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, U, Q, W, X, Y, Z, n имеют такое же значение, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольватов.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения заболевания(й), связанного(ых) с наличием реакционноспособных окислительных остатков (ROS), где способ включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, формулы II, формулы III, формулы IV или формулы V, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, U, Q, W, X, Y, Z, n имеют такое же значение, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольватов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или лечения заболевания(й), связанного с наличием реакционноспособных окислительных остатков (ROS), где способ включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, формулы II, формулы III или формулы IV, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, U, Q, W, X, Y, Z, n имеют такое же значение, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольватов.

Как правило, индивидуумом при необходимости такого лечения является индивидуум с риском развития ишемии. Альтернативно, индивидуумом может являться индивидуум, который в настоящее время страдает ишемией и/или реперфузией в результате острого или хронического состояния.

В еще дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики и/или по меньшей мере ослабления у индивидуума нарушения, обусловленного ишемией и/или реперфузией, где способ включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, формулы II, формулы III или формулы IV, где R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, U, Q, W, X, Y, Z, n имеют такое же значение, как указано выше, или его фармацевтически приемлемой соли или сольватов.

Предпочтительно, солюбилизирующая группа придает соединению по меньшей мере частичную растворимость, и более предпочтительно, полную растворимость в водном растворе, предпочтительно воде.

Предпочтительно, соединения по изобретению обладают по меньшей мере одним заместителем, расщепляемым ферментом in vivo.

Предпочтительно, расщепляемый ферментом in vivo заместитель представляет собой группу, ионизируемую при физиологическом pH.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена схема синтеза динатриевой соли 3-гидроксифлавон-3-фосфата (5).

На фиг.2 представлена схема синтеза 3',4'-дигидроксифлавон-3-фосфата (10).

На фиг.3 представлена схема синтеза 3-гидроксифлавон-3-гемисукцината (15) через монобензиловый эфир янтарной кислоты.

На фиг.4 представлена схема синтеза 3-гидроксифлавон-3-гемиадипата (19) через монобензиловый эфир адипиновой кислоты.

На фиг.5 представлена схема синтеза 3',4'-дигидроксифлавон-3-гемиадипата (21).

На фиг.6 представлены эффекты носителя (dH₂O), флавон-3-гемиадипата (19) (F3HA), в присутствии и отсутствие бутирилхолинэстеразы (BuCHE, 1000 ед./л) и DiOHF (10^-4М), на уровень супероксид-анионов, образуемых в аорте крысы в присутствии NADPH, выраженный в процентах от контроля.

На фиг.7 представлены эффекты носителя (dH₂O), 3',4'-дигидроксифлавон-3-гемиадипата (21) (DiOHF3HA, 10^-6М-10^-4М), в присутствии и отсутствие бутирилхолинэстеразы (BuCHE, 1000 ед./л) и DiOHF (10^-4М), на уровень супероксид-анионов, образуемых в аорте крысы в присутствии NADPH, выраженный в процентах от контроля.

На фиг.8 представлены кривые концентрация-ответ на Ca²⁺ в присутствии носителя или 3',4'-дигидроксифлавон-3-гемиадипата (21) (DiOHF3HA, 10^-4М), в присутствии и отсутствие BuCHE, в сравнении с DiOHF в эндотелии неповрежденных колец аорты, выделенных у крыс. Величину сокращения выражают как процент от исходной реакции на Ca²⁺ (3×10^-3М), наблюдаемой до лечения DiOHF3HA.

На фиг.9 представлены эффекты носителя (dH₂O), флавон-3-фосфата (F3P, 10^-8М-10^-4М) в присутствии фосфатазы (1000 ед./л) и DiOHF (10^-4М) на уровень супероксид-анионов, образуемых в аорте крысы в присутствии NADPH, выраженный в процентах от контроля.

На фиг.10 представлены кривые концентрация-ответ для Ca²⁺ в присутствии носителя или флавон-3-фосфата (F3P, 10^-8M-10^-4М), в присутствии и отсутствие фосфатазы (P, 1000 ед./л), в эндотелии неповрежденных колец аорты, выделенных у крыс. Величину сокращения выражают как процент от исходной реакции на Ca²⁺ (3×10^-3М), наблюдаемой до лечения флавон-3-фосфатом.

На фиг.11 представлен прямой расслабляющий эффект носителя, 1000 ед./л BuCHE, DiOHF3HA (10^-4М), DiOHF3HA (10^-4М) плюс 1000 ед./л BuCHE. На сосуды, предварительно суженные PE, носитель, 1000 ед./л BuCHE и DiOHF3HA (10^-4М) эффекта не оказывали. DiOHF3HA (10^-4М) плюс 1000 ед./л BuCHE оказывали значительный эффект на сосудистый тонус аорты крыс, предварительно суженной PE.

На фиг.12(a) представлено зависящее от дозы снижение MAP (мм рт.ст.), которое указывает на расширение сосудов в ответ на DiOHF3HA у анестезированных крыс.

На фиг.12(b) представлено зависящее от дозы снижение HR (удары/минута) в ответ на DiOHF3HA.

На фиг.13 представлено снижение MAP (мм рт.ст.), указывающее на расширение сосудов в ответ на ACh у анестезированных крыс, где расширяющая реакция на ACh была усилена предварительной обработкой в течение 30 минут с использованием 3 мг/кг DiOHF3HA. Повышение MAP (мм рт.ст.) указывает на сужение сосудов в ответ на PE у анестезированных крыс, где суживающие реакции на PE были снижены предварительной обработкой в течение 30 минут с использованием 3 мг/кг DiOHF3HA.

На фиг.14 представлены кривые концентрация-ответ для PE, полученные в присутствии контроля, DiOHF3HA в присутствии и отсутствие BuCHE и DiOHF в кольцах аорты крыс. Для DiOHF3HA в присутствии BuCHE и DiOHF наблюдали ингибирование реакции на PE зависящим от концентрации образом.

	Максимальное сужение
	(процент 3 мМ Ca 2+ )
контроль	101±1
DiOHF3HA 10-4М	101±1
DiOHF3HA 10-4М+BuCHE	35±6
DiOHF 10-4М	18±2

На фиг.15 представлен эффект фосфатазы (1000 ед./л) и флавон-3-фосфата (F3P) (10^-5М-10^-4М) плюс фосфатаза на кривые концентрация-ответ для ACh в эндотелии неповрежденных колец аорты крыс (n=5). Было очевидно, что отдельно фосфатаза не влияла на расслабляющую реакцию на ACh, однако в сравнении с контрольными кольцами расслабляющие реакции на ACh были усилены в присутствии F3P плюс фосфатаза при обеих тестируемых концентрациях.

	pEC 50	R макс.
контроль	7,31±0,03	100±3
фосфатаза 10-4М (P)	7,30±0,04	100±1
F3P 10-5М+P	7,80±0,06	100±1
F3P 10-4М+P	7,70±0,07	100±1

На фиг.16a представлено зависящее от дозы снижение MAP (мм рт.ст.) в ответ на F3P и DiOHF у анестезированных крыс.

На фиг.16b представлено зависящее от дозы снижение HR (удары/минута) в ответ на F3P и DiOHF у анестезированных крыс.

На фиг.17 представлена область миокарда, связанная с риском (левая панель), и размер инфаркта миокарда (правая панель) для контрольных образцов (n=4), обработанных DiOHF (2 мг/кг, n=2 и 5 мг/кг, n=3) и DiOHF3HA (2-7 мг/кг, n=3 и 6,6 мг/кг, n=4) групп анестезированных овец. AR/LV%=связанная с риском область, которую выражают как процент от общего объема левого желудочка. IS/AR%=размер инфаркта, выраженный как процент от области миокарда, связанной с риском. ^* указывает значимое различие размера инфаркта между контрольными животными и животными, обработанными адипатом (6,6 мг/кг).

На фиг.18 представлено время задержки при подаче (A и C) и прекращении (B и D) стимулирующего воздействия на контралатеральную переднюю конечность в сравнении с ипсилатеральной передней конечностью, которое о