Составы, содержащие диклофенак, и способы их применения
Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано для лечения мигрени. Для этого вводят состав, содержащий 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли. При этом Сmax составляет от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл, a tmax составляет приблизительно от 10 до приблизительно 25 минут. Способ позволяет обеспечить быстрое и длительное облегчение мигрени и ее симптомов в течение двух часов после введения препарата за счет быстрой биодоступности и удлинения терапевтического окна. 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 15 табл.
Реферат
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
В данной заявке испрашивается приоритет согласно § 119(e) раздела 35 Кодекса законов США по предварительным заявкам на патент США № 60/692024 (поданной 17 июня 2005 года) и 60/691757 (поданной 17 июня 2005 года).
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способам и составам для лечения мигрени и других эпизодов острой боли с использованием диклофенака, и к составам, содержащим диклофенак, которые обеспечивают как быстрое, так и длительное облегчение острой боли. Кроме того, изобретение относится к способам и составам для лечения симптомов, которые часто сопровождают мигрень и острую боль, например, рикошетной головной боли, фотофобии, фонофобии, тошноты и рвоты.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Диклофенак - нестероидное противовоспалительное средство («НПВС»), известное под химическим названием [(2,6-дихлорамино)-2-фенил]-2-уксусная кислота. Данное средство было создано в 1960-х гг. исследователями из Ciba-Geigy, в мире диклофенак продается Novartis под различными торговыми наименованиями, включая Катафлам® и Вольтарен® в США. Недавно был разработан состав диклофенака калия, полученный с помощью влажного гранулирования, который обеспечивает повышенную скорость всасывания, и его фармакокинетические свойства сравнили с аналогичными свойствами имеющихся в продаже таблеток диклофенака калия (Reiner et al., Increased absorption rate of diclofenac from fast acting formulations containing its potassium salt. Arzniem.-Forsch./ Drug Res. 2001; 51:885-890). Эти авторы показали, что гранулированный состав создает более высокую Cmax, чем таблетки диклофенака калия, имеет более короткое tmax (то есть время до достижения Cmax) и подобную AUC по сравнению с таблетированной формой.
Благодаря своим превосходным анальгезирующим свойствам диклофенак широко используется для лечения различных типов боли, включая эпизоды как хронической, так и острой боли. Диклофенак применяют для лечения скелетно-мышечных заболеваний и заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит и анкилозирующий спондилит; болезней околосуставных тканей, например, бурсита и тендинита; повреждений мягких тканей, таких как вывих и растяжения, и других состояний, сопровождающихся болью, таких как почечная колика, приступ подагры, альгоменорея, и состояний после некоторых хирургических процедур (Martindale (2000) Diclofenac. In: Reynolds, The Extra Pharmacopoeia. London: The Pharmaceutical Press; p. 31-33). Также изучалось применение диклофенака для лечения головной боли, обусловленной приступом мигрени, причем использовались различные дозы и лекарственные формы, в том числе внутримышечные инъекции 75 мг (Del Bene et al., Intramuscular treatment of migraine attacks using diclofenac sodium: a cross-over trial. J. Int. Med. Res. 1987; 1544-8), суппозитории, содержащие 100 мг (Del Bene et al., Migraine attack treatment with diclofenac sodium. Cephalalgia 1985; 5:144-5), и таблетки, покрытые растворимой в кишечнике оболочкой и содержащие 50 мг (Massiou et al., Effectiveness of oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks: a double blind study versus placebo. Cephalalgia 1991; 1:59-63).
Приступы мигрени проявляются рядом разнообразных симптомов, которые должны быть купированы, чтобы лечение считалось действительно эффективным против мигрени (а не симптоматическим). В частности, лечение должно быть эффективным против боли, фотофобии, фонофобии и тошноты, которые вызываются мигренью, и эффект должен развиваться в первые два часа лечения, чтобы лечение считалось истинным лечением мигрени. Ни в одном из исследований, о которых сообщалось до настоящего времени, не показано, что продукт, содержащий 50 мг диклофенака, может устранять все эти симптомы в пределах 2 часов от начала лечения.
В 1993 году исследователи сравнили таблетки, содержащие 100 мг и 50 мг диклофенака, с плацебо и определили, что обе дозировки эффективны против мигренозной боли в течение 2 часов от начала лечения, но при этом только дозировка 100 мг была эффективна против фонофобии и фотофобии в пределах 2 часов (Dahlöf et al., Diclofenac-K (50 and 100 mg.) and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13:117-123). В 1999 году отдельная группа исследователей проверила эффективность 50- и 100-миллиграммовых таблеток диклофенака калия, покрытых сахарной оболочкой, в лечении мигрени и еще раз подтвердила способность обеих доз облегчать мигренозную боль в пределах 2 часов от начала лечения (The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group, Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999; 19:232-40). Исследователи заключили, что ни одна доза не эффективна против фотофобии спустя 2 часа после начала лечения, что обе дозы эффективны против фотофобии спустя восемь часов после начала лечения, что только доза 100 мг эффективна против фонофобии спустя 2 часа после начала лечения, и что доза 50 мг эффективна против фотофобии спустя 8 часов после начала лечения.
В 1999 году исследователи также изучили эффективность таблеток с немедленным высвобождением, содержащих 100 мг и 50 мг диклофенака-K, в предотвращении рецидива головной боли в пределах 48 часов от начала лечения. Исследователи заключили, что у пациентов, которые получали таблетки, содержащие 50 мг и 100 мг диклофенака-K, частота рецидивов головной боли фактически была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (то есть диклофенак-K был хуже плацебо), хотя о статистической значимости этих данных не сообщалось.
Последние из приведенных данных согласуются с другой недавней литературой, которая рекомендует применять «длительно действующие НПВС», чтобы уменьшить частоту рикошетной головной боли. Например, Plachetka указал в патенте США № 6586458, что лечение триптанами может дополняться «длительно действующим НПВС», чтобы обеспечить «существенное снижение частоты рецидива головной боли». Диклофенак калия не считается длительно действующим НПВС, потому что в среднем Cmax достигается в пределах приблизительно 1 часа, и терминальный период полувыведения составляет лишь около 1,9 часа, если диклофенак вводится в виде имеющихся в продаже таблеток, покрытых сахарной оболочкой.
Диклофенак, как правило, принимают перорально в форме обычных таблеток или таблеток с покрытиями, устойчивыми к желудочным сокам, или вводят ректально или посредством инъекции, или местно. Однако недавно в WO 97/44023 Reiner и соавт. предложил вводить диклофенак в виде ряда менее привычных лекарственных форм, в том числе в виде порошка в пакетиках для перорального приема после растворения в воде, для более быстрого начала анальгетического действия. Одно из основных препятствий к производству порошка в пакетиках - распределение лекарственного средства в порошке и однородность содержимого в готовом изделии. В производстве пакетиков диклофенака к этим препятствиям добавляется неприятное послевкусие диклофенака и необходимость включать дополнительные ингредиенты, чтобы скомпенсировать это послевкусие.
Чтобы гарантировать адекватно гомогенное распределение лекарственного продукта в неразделенном на дозы порошке, Reiner и соавт. раскрыли процесс влажного гранулирования для производства порошка в пакетиках. На первой стадии процесса готовят влажный гранулят из диклофенака калия, бикарбоната калия, сахарина, аспартама и маннита, используя в качестве смачивающего средства 95%-й этанол. Гранулят затем смешивают более чем с 1 г сахара (сахарозы) и различными вкусоароматическими добавками, чтобы улучшить вкус композиции.
Способ, описанный Reiner и соавт., позволяет получить превосходную фармацевтическую лекарственную форму, однако имеет ряд недостатков, включая размер пакетика (2 г), что затрудняет растворение содержимого пакетика, и наличие сахара в составе, чего следует избегать у пациентов, больных диабетом. Кроме того, процесс требует точного контроля за гранулометрическим процессом, чтобы обеспечить однородное распределение лекарственного средства в грануляте и последовательное количество лекарственного средства в готовом изделии. То, что требуется, является альтернативным способом получения пакетиков с порошком диклофенака, не содержащим сахара, и других быстро действующих лекарственных форм диклофенака.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретатели неожиданно обнаружили, что составы диклофенака, отличающиеся быстрой биодоступностью, эффективны в лечении мигрени и других эпизодов острой боли, и что несмотря на быстрое начало действия, они обеспечивают длительное облегчение острой боли - вплоть до 24 часов. Это противоречит известному уровню техники, из которого следует, что для профилактики рикошетной головной боли должны использоваться длительно действующие НПВС, и что состав диклофенака, отличающийся быстрой биодоступностью, будет неэффективен против рикошетной головной боли, однако изобретатели обнаружили, что состав диклофенака, отличающийся быстрой биодоступностью, которая измеряется tmax и Cmax, предотвращает рецидив головной боли в течение по меньшей мере 24 часов после начала лечения в большой группе больных мигренью. Кроме того, постоянство биодоступности, по-видимому, улучшается, поскольку биодоступность молекул становится более быстрой, что дополнительно способствует клинической эффективности, наблюдаемой у этих составов.
К своему удивлению изобретатели также обнаружили, что эти составы, отличающиеся быстрой биодоступностью, ослабляют симптомы, часто связанные с мигренью и другой острой болью, включая фотофобию и фонофобию, лучше, чем обычные таблетки с немедленным высвобождением. Эти результаты выглядят удивительно, особенно учитывая то, что диклофенак в этих составах быстрее элиминируется из кровотока, чем диклофенак в обычных таблетках с немедленным высвобождением, и то, что общее количество диклофенака, поступившее в кровоток (измеренное как площадь под фармакокинетической кривой, то есть AUC0-∞), для этих двух составов сопоставимо. Следовательно, составы могут отвечать всем первичным клиническим параметрам для оценки лечения мигрени и для полного лечения мигрени.
Таким образом, один вариант осуществления изобретения предпочтительно относится к способу лечения мигрени, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставляется в виде порошкового состава в стандартной дозе, из которого непосредственно перед применением готовят раствор или суспензию в воде, или в виде разделенного жидкого состава в стандартной дозе, который принимают внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; и (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от мигрени, где мигрень определена как заболевание, проявляющееся у группы пациентов периодическими приступами головной боли, тошноты, фотофобии и фонофобии. В одном конкретном варианте осуществления способ используется для лечения мигрени, которая сопровождается фотофобией и/или фонофобией. В другом конкретном варианте осуществления способ используется для лечения больных мигренью, которые страдают от рикошетной головной боли и диагностируются как нуждающиеся в купировании рецидивирующей головной боли в пределах 24 часов от начала лечения.
В других вариантах осуществления способ используется для лечения любого эпизода острой боли, в котором боль иначе сохранялась бы в течение по меньшей мере приблизительно 8 часов, и облегчение боли требуется на этот период времени. Таким образом, еще один вариант осуществления изобретения предпочтительно относится к способу лечения острой боли у пациента-человека, которому требуется облегчение боли в течение по меньшей мере 8 часов, где способ предусматривает: (a) предоставление состава для перорального применения, содержащего приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 35, 30 или 25 минут; и (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1400 или 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от острой боли, предпочтительно проводят не чаще, чем в общей сложности 3 раза за 24-часовой период.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к альтернативному способу получения пакетиков с порошком диклофенака, который преимущественно основан на высоком содержании в составе маннита, где способ предпочтительно включает точный контроль размера частиц разбавителей в готовом изделии. Высокое содержание маннита придает удивительно быструю биодоступность составу, в то время как контроль размера частиц обеспечивает однородное распределение диклофенака в материале, использованном для заполнения пакетиков, и постоянное количество лекарственного средства в каждом пакетике без применения сахара или большого количества разбавителя, как в известном уровне техники. Способ и порошки, полученные по данному способу, характеризуются, среди прочего, (1) отношением разбавителя к диклофенаку в порошке, (2) сочетанием размеров частиц разбавителя в окончательной композиции и (3) последовательностью смешивания диклофенака и частиц разбавителя, имеющих разные размеры.
Кроме того, изобретение относится к способам производства высококонцентрированных жидких составов диклофенака, которые могут вытекать по каплям из флакона и вводиться после смешивания диклофенака с подходящим носителем, таким как вода. Один аспект этого варианта осуществления изобретения относится к способу создания жидкого раствора диклофенака, где диклофенак присутствует в жидкости в концентрации от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг/мл, предусматривающему: (a) растворение диклофенака в этиловом спирте с образованием раствора, (b) смешивание указанного раствора с глицерином с образованием второго раствора и (c) смешивание указанного второго раствора с водой.
Дополнительные преимущества изобретения будут частично сформулированы в описании, которое следует далее, и частично станут ясными из описания или могут быть усвоены в процессе применения изобретения на практике. Преимущества изобретения будут поняты и достигнуты посредством элементов и комбинаций, в частности, отмеченных в прилагаемой формуле изобретения. Следует понимать, что и предшествующее общее описание, и последующее подробное описание являются иллюстративными и служат только для пояснения, и не являются ограничивающими для заявленного изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖА
Прилагающийся чертеж, который включен в состав и составляет часть настоящего описания изобретения, иллюстрирует несколько вариантов осуществления изобретения и вместе с описанием служит, чтобы объяснить принципы изобретения.
Чертеж представляет собой блок-схему, иллюстрирующую способ, не предусматривающий гранулирования, и последовательность смешивания, использующиеся для получения пакетиков с 900 мг быстрорастворимого порошка, который содержит 50 мг диклофенака калия.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Чтобы облегчить понимание настоящего изобретения, использована ссылка на следующее подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения и включенные в него примеры.
Способы лечения мигрени и острой боли
Как говорилось выше, изобретение относится к новым составам диклофенака - особенно диклофенака калия - с доказанной высокой эффективностью против мигренозной головной боли и других форм острой боли. В различных пероральных лекарственных формах составы могут содержать различные количества диклофенака: от приблизительно 12,5 мг до приблизительно 100 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, например, состав может содержать приблизительно 12,5, 25, 37,5, 50, 75 или 100 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли в таблетке, капсуле, порошке для приготовления перорального раствора, пероральном растворе или суспензии, таблетке, растворяющейся в полости рта, мукоадгезивной пленке или любой другой лекарственной форме, пригодной для перорального приема. В особенно предпочтительном варианте осуществления составы по настоящему изобретению во время приема внутрь имеют жидкую форму и содержат приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном варианте осуществления составы используются для лечения мигренозной головной боли.
Таким образом, один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения мигрени, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставлен в виде порошкового состава в стандартной дозе и непосредственно перед применением из него готовят раствор или суспензию в воде, или предоставлен в виде разделенного на дозы жидкого состава, который принимают внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от мигрени, где мигрень определена как заболевание, проявляющееся в группе пациентов периодическими приступами головной боли, тошноты, фотофобии и фонофобии.
В одном конкретном варианте осуществления способы по настоящему изобретению используются для лечения некоторых наиболее трудно поддающихся лечению больных мигренью, то есть тех, у которых головная боль вероятно будет рецидивировать в течение 24 часов от начала лечения, или тех, кто также страдает от фотофобии или фонофобии. Поэтому еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения мигрени у пациента-человека, страдающего от мигрени, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставлен в виде порошкового состава, и непосредственно перед применением из него готовят раствор или суспензию в воде, или предоставлен в виде жидкого состава, который принимается внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) диагностирование пациента, страдающего от мигрени, как требующего длительного облегчения мигрени в течение по меньшей мере 24 часов (например, пациент, который предрасположен к рикошетной или рецидивирующей головной боли); и (c) перорального введения указанного состава указанному пациенту.
Пациенты, которые особенно подходят для лечения согласно способам по настоящему изобретению, являются теми пациентами, которых ранее лечили от мигренозной боли, используя состав для купирования острой боли, но они продолжали страдать от таких симптомов, как фонофобия, фотофобия, тошнота и рвота, особенно теми людьми, которым требовались дополнительные препараты для купирования этих симптомов. Таким образом, например, в одном варианте осуществления пациент ранее был диагностирован как требующий облегчения фотофобии, фонофобии, тошноты или рвоты вместе с лечением мигренозной боли. В другом варианте осуществления способ применяют, не вводя другие препараты для облегчения фотофобии, фонофобии, тошноты или рвоты. Еще в одном варианте осуществления способ применяют, не вводя другие препараты для облегчения мигренозной боли.
Таким образом, еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения мигрени, сопровождающейся фонофобией или фотофобией, у пациента-человека, предусматривающему: (a) предоставление жидкого состава, содержащего 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) предоставлен в виде порошкового состава, и непосредственно перед применением из него готовят раствор или суспензию в воде, или предоставлен в виде жидкого состава, который принимают внутрь после дополнительного смешивания или без такового; (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут; (iii) необязательно, но предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от мигрени, сопровождающейся фотофобией или фонофобией.
Как отмечалось выше, настоящее изобретение также относится к способам лечения острой боли с использованием диклофенака и к содержащим диклофенак составам, которые обеспечивают немедленное и длительное облегчение острой боли любого типа. Помимо мигренозной головной боли, боль может происходить из ряда источников, включая мышечно-скелетные заболевания и заболевания суставов, такие как ревматоидный артрит, остеоартрит и анкилозирующий спондилит, поражение околосуставных тканей, такое как бурсит и тендинит, болезни мягких тканей, такие как растяжения, и другие болезненные состояния, такие как почечная колика, острый приступ подагры, альгоменорея и состояния после некоторых хирургических процедур. В одном предпочтительном варианте осуществления острая боль представляет собой послеоперационную боль, такую как послеоперационная зубная боль.
Составы, в частности, хорошо подходят для облегчения длительной острой боли, определенной в данном документе как острая боль, которая без лечения, рассмотренного в настоящем изобретении, будет сохраняться в течение приблизительно 4, 6 или 8 часов. В одном предпочтительном варианте осуществления пациент, который получает лечение по данному способу, был ранее диагностирован как требующий облегчения длительной острой боли. Пациент, требующий длительного облегчения острой боли, является пациентом, которому ранее требовалось назначение препарата неотложной терапии в пределах приблизительно 4, 6 или 8 часов от начала лечения указанной острой боли, или пациентом, острая боль которого, как ожидается, в отсутствии лечения будет сохраняться 4, 6 или 8, или более часов.
Поэтому еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения острой боли у пациента-человека, которому требуется облегчение боли в течение по меньшей мере 8 часов, предусматривающему: (a) предоставление состава для перорального применения, содержащего приблизительно 50 мг диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, где указанный состав: (i) достигает Cmax от приблизительно 1400, 1450 или 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; и (ii) имеет tmax, равное от приблизительно 10 до приблизительно 35, 30 или 25 минут; и (b) пероральное введение указанного состава пациенту, страдающему от острой боли, предпочтительно не больше, чем в общей сложности 3 раза за 24-часовой период.
Длительное облегчение, которое обеспечивают композиции по настоящему изобретению, обладает многочисленными преимуществами в лечении острой боли и снижает потребность в анальгетиках у многих пациентов. Таким образом, в одном варианте осуществления способ осуществляют без введения другого препарата, обеспечивающего немедленное облегчение боли, или препарата неотложной терапии в пределах первых 4, 6 или 8 часов от введения состава диклофенака. В одном варианте осуществления состав вводится не чаще, чем в общей сложности 3 раза за 24-часовой период. В другом варианте осуществления состав вводится так часто, как необходимо для купирования боли - каждые 2, 4, 6 или 8 часов (или каждый 4-6, 4-8 или 6-8 часов), предпочтительно не чаще 3 раз в сутки. Еще в одном варианте осуществления состав вводится каждые 8 часов.
Как отмечалось выше, составы по настоящему изобретению предпочтительно вводятся в виде жидкости для перорального приема и могут быть предоставлены в любой форме, подходящей для такого введения. В особо предпочтительном варианте осуществления состав предоставляют в виде содержащего разовую дозу пакетика с порошком, который перед применением смешивают с водой. В других вариантах осуществления состав уже растворен в жидкости, например, в каплях по настоящему изобретению; содержащие стандартную дозу флаконы обсуждаются в другом месте данного документа. Тем не менее подразумевается, что облегчение мигрени и острой боли, вызванное способами по настоящему изобретению, может быть достигнуто с помощью любого состава для перорального применения, который имеет фармакокинетику, описанную в данном документе, и что изобретение распространяется на любую такую лекарственную форму.
Статистически значимое облегчение
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения состав вводится множеству пациентов, страдающих от мигрени, и наблюдается статистически значимое облегчение одного и более основного или дополнительного клинического параметра по сравнению с плацебо или таблетками с немедленным высвобождением, содержащими 50 мг диклофенака калия (то есть катафламом), включая:
• двухчасовое облегчение боли (то есть уменьшение интенсивности боли от умеренной/резкой до легкой/отсутствия боли)
• отсутствие боли в течение 2 часов
• длительное облегчение боли - в течение 6, 8 или 24 часов
• облегчение фонофобии к 2-м часам
• облегчение фотофобии к 2-м часам
• облегчение тошноты и рвоты к 2-м часам
Как отмечалось выше, способность достигнуть статистически значимого облегчения с помощью способов по настоящему изобретению сильно зависит от коэффициентов вариации Cmax и tmax, наблюдаемых для этого изобретения, которые, по-видимому, уменьшены, поскольку диклофенак в этих составах стал более биодоступным.
Конечно, каждый пациент, который получал лечение согласно способам по настоящему изобретению, не обязательно нуждается в облегчении каждого клинического параметра или не обязательно будет испытывать облегчение каждого клинического параметра. Кроме того, множество пациентов, которых лечит любой отдельный врач или группа практикующих врачей, может не подняться до уровня «статистической значимости», в том смысле, в котором этот термин типично используется в фармацевтической промышленности (то есть р < 0,05). Применительно к данному изобретению термин «статистически значимый» не основан исключительно на множестве пациентов, подвергавшихся лечению определенным способом, но учитывает хорошо спланированные клинические испытания, в которых состав сравнивается с плацебо, испытания, которые были проведены ранее, чтобы подтвердить статистически значимое облегчение в дополнение к клиническим результатам, полученным в ходе осуществления настоящего изобретения на практике отдельными пациентами, практикующими врачами или группами практикующих врачей.
Фармакокинетика
В одном варианте осуществления композиция характеризуется параметрами фармакокинетики, такими как Cmax (то есть средней концентрацией активного вещества в крови приема внутрь, предпочтительно натощак) и tmax (то есть средним временем достижения указанной Cmax натощак). В особо предпочтительном варианте осуществления средняя Cmax для композиции, содержащей 50 мг диклофенака, колеблется от приблизительно 1300, 1400, 1500, 1600 или 1700 до приблизительно 2600, 2500, 2300, 2100, 2000 или 1900 нг/мл. Подходящий диапазон может быть определен любой из этих верхних и нижних границ, но в одном варианте осуществления состав предпочтительно достигает Cmax от приблизительно 1300, 1400 или 1500 до приблизительно 2500 нг/мл; или от приблизительно 1500, 1600 или 1700 до приблизительно 2100 нг/мл, для состава, содержащего 50 мг диклофенака. Подразумевается, конечно, что любое из этих значений Cmax может быть нормализовано по введенной дозе. Таким образом, например, Cmax 1500 нг/мл, наблюдаемая для дозы 50 мг, может быть нормализована для 30 нг/мл·г и применена к другой дозе. В особо предпочтительном варианте осуществления составы дают только одну пиковую концентрацию при построении графика зависимости концентрации в крови от времени.
Медиана tmax (то есть времени достижения Cmax) составов предпочтительно составляет от приблизительно 5 или 10 до приблизительно 40, 35, 30, 25 или 20 минут. Опять-таки подходящий диапазон можно определить любой из этих верхних и нижних границ, но в одном конкретном варианте осуществления tmax состава наиболее предпочтительно составляет от приблизительно 10 до приблизительно 35 минут, от приблизительно 10 до приблизительно 30 минут, от приблизительно 10 до приблизительно 25 минут или от приблизительно 10 до приблизительно 20 минут. Межсубъектный коэффициент вариабельности для указанной Cmax предпочтительно составляет менее приблизительно 70, 65, 60, 55, 50, 40 или 35%, и межсубъектный коэффициент вариабельности для указанного tmax предпочтительно составляет менее приблизительно 70, 60, 50, 40 или 35%.
Конечно, подразумевается, что в различных местах проведения исследования биодоступность может отличаться. Если один состав дает результаты, которые значительно отличаются в различных клиниках и у различных исследователей, результаты могут быть пропорционально нормализованы по сравнению с биодоступностью таблеток катафлама на основании результатов, приведенных в примерах настоящего документа. Таким образом, например, если Cmax, который лаборатория наблюдает для катафлама, составляет только 750 нг/мл, для коррекции всех результатов Cmax, о которых сообщают из лаборатории, можно использовать множитель (1037,124)/(750).
Способы получения состава
Как отмечено ранее, изобретение также относится к способам получения текучей композиции диклофенака, состоящей из частиц, которая может быть определена рядом характеристик, включая наличие мелкоизмельченного разбавителя, комбинации мелкоизмельченного и крупноизмельченного разбавителя, общее количество разбавителя, распределение частиц диклофенака по размерам или применение негигроскопичного разбавителя. Эти различные особенности и аспекты по настоящему изобретению подробнее сформулированы ниже.
Диклофенак
Диклофенак, используемый в настоящем изобретении, может характеризоваться различными параметрами. В одном варианте осуществления сырье будет представлять собой порошок, потеря массы которого при высушивании составляет не более 0,5 мас.%. В другом варианте осуществления не менее 90% частиц диклофенака имеют диаметр менее 500 мкм в диаметре, не менее 40% и не более 70% частиц - диаметр менее 200 мкм, не менее 35% и не более 65% частиц - диаметр менее 150 мкм и не менее 30% частиц - диаметр менее 100 мкм (анализы, выполненные с использованием сит, соответствующих ситовому тесту 2.9.12 согласно Европейской фармокопее - «Alpine Air Jet Sieve»). Средний размер частиц порошка диклофенака предпочтительно приблизительно равен 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230 или 240 мкм и может находиться между любыми двумя из вышеупомянутых переменных (то есть составлять от приблизительно 150 до приблизительно 230 мкм или от приблизительно 170 до приблизительно 220 мкм).
Диклофенак может присутствовать в форме кислоты или соли, хотя вследствие плохой растворимости в воде диклофенак обычно используют в форме соли. Обычно используемые соли диклофенака представляют собой соли натрия, калия или других щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли органической природы, например, соли основных аминокислот, таких как лизин, аргинин и орнитин, или других фармакологически приемлемых органических оснований, у которых есть способность делать полученную в результате соль растворимой в воде. По настоящему изобретению предпочтительно применяется диклофенак калия из-за быстрого начала действия.
В предпочтительном варианте осуществления в готовой лекарственной форме используется 50 мг диклофенака или его соли, хотя может использоваться другое количество, включая 12,5, 25, 37,5, 50, 75 или 100 мг диклофенака, или диапазон, границами которого служат любые вышеупомянутые количества. От дозы к дозе количество диклофенака предпочтительно варьирует не более чем приблизительно на 95-105%.
Буферные вещества
Буферные вещества не имеют критической значимости для изобретения, но предпочтительно используются, чтобы обеспечить быструю скорость начала действия для готового фармацевтического продукта. В предпочтительном варианте осуществления для пакетиков с порошком буферное вещество регулирует pH состава при растворении в воде и предпочтительно создает pH, превышающий приблизительно 6,8, 7,0, 7,2 или 7,4 и составляющий менее приблизительно 7,8, 7,7 или 7,6 при смешивании с 50 или 100, или 200 мл воды с температурой 25° Цельсия.
Особенно предпочтительными буферными веществами служат карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, и эти средства предпочтительно используются в массовом отношении к диклофенаку, превышающем приблизительно 1:5, 2:5, 2:1, 3:1 или 5:1. По желанию верхняя граница отношения буфер:диклофенак может быть установлена на уровне приблизительно 20:1, 10:1, 5:1, 1:1, 4:5 или 3:5. Диапазоны могут быть выбраны из любых двух из вышеупомянутых значений, которые математически возможны. В предпочтительном варианте осуществления массовое отношение буфер:диклофенак колеблется от приблизительно 1:5 до приблизительно 4:5. Особо предпочтительными бикарбонатами щелочных металлов являются бикарбонат натрия и бикарбонат калия.
Готовый порошковый продукт в пакетиках
Порошок в пакетиках, используемый в способах по настоящему изобретению, можно получить различными способами, включая сухое гранулирование, влажное гранулирование и сухое смешивание. Подходящий продукт, полученный влажным гранулированием, описан, например, Reiner и др. в WO 97/44023.
В одном клиническом испытании репрезентативный состав, содержащий 50 мг диклофенака и полученный способом, раскрытым в примерах 3 и 4, продемонстрировал следующие фармакокинетические свойства:
Среднее значение Cmax 1620 нг/мл (CV=53,8%)
Среднее значение tmax 13,98 минут (CV=32,2%)
Среднее AUC 0-t1010 (CV=42,4%)
Для сравнения: содержащий 50 мг диклофенака состав, приготовленный способом влажного гранулирования, раскрытый в WO 97/44023, продемонстрировал следующие фармакокинетические свойства:
Среднее значение Cmax 2213 нг/мл (CV=33,57%)
Среднее значение tmax 13,68 минут (CV=16,3%)
Среднее AUC 0-t 1332,99 (CV=26,86%)
В одном варианте осуществления пакетик с порошком получают способом сухого смешивания, и пакетик характеризуется наличием частиц диклофенака, имеющих одно из распределений размера частиц, описанных выше. В другом варианте осуществления продукт характеризуется общим количеством порошка, используемого для заполнения пакетика, которое предпочтительно превышает 500, 600, 700 или 800 мг и/или составляет менее 1800, 1600, 1400, 1200 или 1000 мг, в расчете на пакетик, содержащий 50 мг диклофенака. Предпочтительное количество порошка составляет 900 мг и количество предпочтительно не выходит за границы диапазона 855-945 мг/пакетик на упаковку.
Еще один вариант осуществления изобретения характеризуется растворимостью продукта в воде, количеством воды, требуемым для растворения продукта, и временем, требуемым для растворения продукта в данном количестве воды. Поэтому в одном варианте осуществления разовая доза в пакетике растворима более чем на 75 или 85% или полностью растворима в 50 мл воды при 25° Цельсия. В другом варианте осуществления разовая доза растворима более чем на 75 или на 85% или полностью растворима при перемешивании в 50 мл воды при 25° Цельсия менее через 5 минут. Эта оптимизированная растворимость, по-видимому, ограничивает всасывание более короткой частью желудочно-кишечного тракта, наиболее вероятно способствует повышению скорости всасывания и снижает вариабельность всасывания по сравнению с таблетками диклофенака калия, имеющими немедленное высвобождение.
Содержание воды в конечном продукте предпочтительно составляет менее приблизительно 1,5%. Конечный продукт также предпочтительно не содержит сахара (сахарозы), в качестве подслащивающих веществ предпочтительно содержит аспартам и/или сахарин и в качестве вкусоароматических добавок - предпочтительно анис и/или мяту.
Для упаковки пакетиков с порошком может использоваться фактически любой контейнер, который способен сохранять герметичность, хотя предпочтительно контейнер состоит из пакетика, герметично запечатанного с четырех ст