Карбонаты антибиотиков фениколов

Карбонаты антибиотиков фениколов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к карбонатным пролекарствам фениколов, имеющим улучшенную растворимость и уменьшенную вязкость в подходящих растворителях - носителях.

Уровень техники

Хлорамфеникол, тиамфеникол и флорфеникол представляют собой антибиотики широкого спектра действия, в общем известные как "фениколы." Флорфеникол представляет собой антибиотик широкого спектра действия с активностью против многих грамотрицательных и грамположительных бактерий. Флорфеникол полезен для предупреждения и лечения бактериальных инфекций, обусловленных чувствительными болезнетворными микроорганизмами, у млекопитающих, птиц, пресмыкающихся, рыб и ракообразных. Одним из его основных применений является лечение пневмонии и сопутствующих респираторных инфекций крупного рогатого скота (часто в общем именуемых как Бычье респираторное заболевание или BRD), вызванных Mannhemia haemolytica, Pasteurella multocida и(или) Histophilus somni. Он также предписывается для лечения инфекционного пододерматита крупного рогатого скота, вызванного Fusobacterium necrophorum и/или Prevotella melaninogenicus, свиного респираторного заболевания, вызванного Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis и/или Mycoplasma spp., колибактериоза цыплят, вызванного Escherichia coli, кишечного сепсиса у зубатковых, вызванного Edwardsiella ictaluri, и фурункулеза лососевых рыб, вызванного Aeromonas salmonicida. Другой род бактерий, который уже показал чувствительность к флорфениколу, включает в себя Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus, Enterococcus, Bordetella, Proteus и Shigella. В частности, резистентные к хлорамфениколу штаммы микроорганизмов, такие как К. pneumoniae, E. cloacae, S. typhus и Е. Coli, чувствительны к флорфениколу.

Как показано ниже, флорфеникол является структурным аналогом тиамфеникола, который, в свою очередь, является производным хлорамфеникола, в котором ароматическая нитрогруппа, которую уже связали с вызываемой хлорамфениколом, независимо от дозы, необратимой апластической анемией у людей, замещается метилсульфонильной группой.

Флорфеникол имеет атом фтора вместо первичной гидроксильной группы хлорамфеникола и тиамфеникола. Это делает флорфеникол менее чувствительным к дезактивации бактериями, содержащими кодируемый плазмидой фермент хлорамфеникол ацетил-трансферазу (CAT), который ацетилирует первичную гидроксильную группу хлорамфеникола и тиамфеникола. Ацетилирование предотвращает связывание этих антибиотиков с рибосомальными субъединицами чувствительных бактерий. Связывание этого класса антибиотиков с рибосомальными субъединицами является основным (но не единственным) механизмом действия хлорамфеникола и тиамфеникола при ингибировании пептидил-трансферазы бактерий, которая ответственна за перенос аминокислот к растущим пептидным цепям и последующему образованию белка.

Флорфеникол чаще всего вводят субъекту, который может получить пользу от его преимуществ, либо перорально, либо подкожно, либо парентерально, причем последним преимущественно является внутримышечное или внутривенное введение. Принимая во внимание необходимость экономичного лечения однократной дозой в ветеринарной практике, остается необходимость в новых композициях с высокими концентрациями флорфеникола.

Кроме того, также существует необходимость в форме флорфеникола. которая способна поддерживать эффективные уровни антибиотика в плазме в течение продолжительных периодов времени, для того чтобы достичь большей экономии при введении лекарства, например, более быстро проводить лечение однократными дозами, в частности в ветеринарной практике.

При попытке усилить эффект однократной инъекции флорфеникола в данной области техники рассмотрели сложноэфирные производные флорфеникола в качестве пролекарств. Например, Murthy и другие, в опубликованной заявке на патент США US No. 2005/0014828, описали этерифицированные флорфениколы, такие как ацетат флорфеникола, пропионат флорфеникола, бутират флорфеникола, пентаноат флорфеникола, гексаноат флорфеникола, гептаноат флорфеникола, октаноат флорфеникола, нонаноат флорфеникола, деканоат флорфеникола, ундеканоат флорфеникола, додеканоат флорфеникола и фталат флорфеникола и тому подобное.

Флорфениколы с улучшенной растворимостью в воде и активность пролекарства в форме сложных эфиров фосфата флорфеникола также описаны совладельцами в опубликованной заявке на патент США US No. 2005/0182031.

Тем не менее, остается давно существующая необходимость в данной области техники в дополнительных фениколах с улучшенной растворимостью в подходящих носителях, что может обеспечить экономичное лечение однократной дозой.

Упоминание в настоящем документе любой ссылки должно быть истолковано как допущение, что такая ссылка доступна в качестве "известного уровня техники" для заявки, рассматриваемой в данный момент.

Краткое изложение сущности изобретения

Соответственно, для того чтобы принять меры по поводу вышеописанных потребностей, изобретение предоставляет карбонатные производные фениколов. имеющие полезные свойства пролекарств. В одном варианте осуществления изобретения предоставляются карбонаты фениколов, соответствующие формуле (I):

,

где R₁ выбирается из группы, состоящей

из:

, , , ,

, , и

R₂ выбирается из группы, состоящей из дихлорметила, дифторметила, хлорфторметила, хлорметила и метила,

R₃ выбирается из группы, состоящей из гидроксиметила, фторметила, дифторметила, трифторметила и CH₂O-С(O)O-R₅,

R₄ и R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из замещенного или незамещенного, C_1-10 неразветвленного, разветвленного или циклоалкила, замещенного или незамещенного C_1-10 алкоксиалкила, C_1-10 арила, C_1-10 арилалкила, замещенного или незамещенного, C_1-10 неразветвленного, разветвленного или циклоалкенила. Предпочтительно R₃ представляет собой CH₂F. В конкретном варианте осуществления изобретения R₁ представляет собой CH₃SO₂, R₂ представляет собой CHCl₂ и R₃ представляет собой CH₂F. Более того, если R₁ представляет собой NO₂, R₃ не представляет собой CH₂O-C(O)O-R₅.

В другом варианте осуществления изобретения R₄ и R₅ независимо замещены составляющей, выбранной из группы, состоящей из метила, метокси, карбокси, карбоалкокси и ацилокси.

В еще одном варианте осуществления изобретения R₄ и R₅ независимо выбираются из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изобутила, пентила, изопентила, н-гексила, н-гептила, н-октила, н-нонила, н-децила, н-додецила, н-октадецила, 2-метилбутила, 1-этилпропила, 3-метилпроп-2-енила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила, 2-пропоксиэтила, 2-бутоксиэтила, 1-метил-2-метоксиэтила, циклопропилметила, цикпопентилметила, циклогексилметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 3,7-диметилокт-6-енила, бензила, 2-метилбензила, 3-метилбензила, 4-метилбензила, 2-метоксибензила, 3-метоксибензила, 4-метоксибензила, метил-2-фурила, 2-(метоксиэтокси)-этила, 2-(этоксиэтокси)-этила, 2-[2-(метоксиэтокси)-этокси]-этила, 2-[2-(этоксиэтокси)-этокси]-этила, 2-(гидроксиэтокси)-этила, 2-[2-(гидроксиэтокси)-этокси]-этила, 2-ацетоксиэтила, 2-(ацетоксиэтокси)-этила, 3-ацетоксипропила, 2-карбоксиэтила, 3-карбоксипропила, 4-карбоксибутила, 2-метоксикарбонилэтила, 3-метоксикарбонилпропила, 4-метоксикарбонилбутила, 2-метоксикарбонилбензила, 3-метоксикарбонилбензила, 4-метоксикарбонилбензила, 1-этоксикарбонилэтила, 1-метоксикарбонилэтила, фенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-карбоксифенила, 2-карбоксифенила, 4-метоксикарбонилфенила, 2-метоксикарбонилфенила и 4-ацетиламинофенила.

В следующем варианте осуществления изобретения R¹ выбирается из группы, состоящей из

, и ,

R₂ представляет собой дихлорметил или дифторметил и R₃ выбирается из группы, состоящей из гидроксиметила, фторметила и CH₂O-C(O)O-R₅, и, возможно, но не обязательно, R₄ выбирается из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, трет-бутила, изобутила, пентила, изопентила, н-гексила, н-гептила, н-октила, н-нонила, н-децила, н-додецила, н-октадецила, 2-метилбутила, 1-этилпропила, 3-метилпроп-2-енила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила, 2-пропоксиэтила, 2-бутоксиэтила, 1-метил-2-метоксиэтила, циклопропилметила, циклопентилметила, циклогексилметила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, 3,7-диметилокт-6-енила, бензила, 2-метилбензила, 3-метилбензила, 4-метилбензила, 2-метоксибензила, 3-метоксибензила, 4-метоксибензила, метил-2-фурила, 2-(метоксиэтокси)-этила, 2-(этоксиэтокси)-этила, 2-[2-(метоксиэтокси)-этокси]-этила, 2-(2-(этоксиэтокси)-этокси]-этила, 2-(гидроксиэтокси)-этила, 2-[2-(гидрокси-этокси)-этокси]-этила, 2-ацетоксиэтила, 2-(ацетоксиэтокси)-этила, 3-ацетоксипропила, 2-карбоксиэтила, 3-карбоксипропила, 4-карбоксибутила, 2-метоксикарбонилэтила, 3-метоксикарбонилпропила, 4-метоксикарбонилбутила, 2-метоксикарбонилбензила, 3-метоксикарбонилбензила, 4-метоксикарбонилбензила, 1-этоксикарбонилэтила, 1-метоксикарбонилэтила, фенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, 4-карбоксифенила, 2-карбоксифенила, 4-метоксикарбонилфенила, 2-метоксикарбонилфенила и 4-ацетиламинофенила.

В следующем варианте осуществления изобретения R₁ представляет собой CH₃SO₂ или NO₂, R₂ представляет собой CHCl₂, R₃ представляет собой ОН и R₄ представляет собой этил, или, в качестве альтернативы, R₁ представляет собой CH₃SO₂ или NO₂, R₂ представляет собой CHCl₂, R₃ представляет собой

,

и R₄ представляет собой этил.

Предпочтительно карбонат феникола по изобретению выбирается из следующей группы соединений:

, , ,

, и

Изобретение, в частности, также включает соединения, представленные в настоящем документе в качестве примеров, включая карбонаты фениколов, перечисленные в Таблице 2, приведенной ниже.

Более того, также предполагается, что соединения по изобретению включают в себя бис(карбонаты фениколов). Например, такие бис(карбонаты фениколов) включают в себя соединения, содержащие структуру формулы II, приведенную ниже.

где R₁ выбирается из группы, состоящей из

, , , ,

, , и

где а, с и е представляют собой целые числа, которые независимо изменяются в пределах значений от 0 вплоть до 4, b и d представляют собой целые числа, которые независимо изменяются в пределах значений от 0 вплоть до 2, при условии, что сумма целых а, b, с, d и е колеблется в пределах значений от 2 до 8, и

R₅₁ и R₅₂ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода (Н), метила, гидроксила, метокси и ацетокси. Предпочтительно сумма целых а, b, с, d и е колеблется в пределах значений от 2 до 4.

Более предпочтительно изобретение включает в себя соединение формулы II, где R₁ представляет собой

и R₃ представляет собой CH₂F.

Даже более предпочтительно изобретение содержит соединение формулы II, имеющее структуру, выбранную из группы, состоящей из:

,

,

и

В следующем варианте осуществления изобретения изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество карбоната феникола, соответствующего формуле I или формуле II, или его сольвата, вместе с фармацевтически приемлемым инертным наполнителем или растворителем. Предпочтительно карбонат феникола содержится в количестве от около 80 процентов до около 5 процентов, по весу композиции.

Предпочтительно фармацевтически приемлемый растворитель содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый спирт, например, такой как, бензиловый спирт. Как правило, содержание спирта в фармацевтической композиции находится в пределах от около 5% до около 98%, по весу композиции. Предпочтительно содержание спирта находится в пределах от около 10% до около 90% по весу композиции. Более предпочтительно содержание спирта находится в пределах от около 20% до около 45%, по весу композиции. Концентрация бензилового спирта до 45%, по весу, особенно благоприятна.

Изобретение, более того, включает в себя фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество карбоната феникола формулы I, в которой R₁ представляет собой CH₃SO₂, R₂ представляет собой CHCl₂ и R₃ представляет собой CH₂F, вместе с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями или растворителями.

Изобретение, более того, включает в себя фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество карбоната феникола формулы I или формулы II, вместе с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями или растворителями, и содержащую соответствующий феникол, который идентичен фениколу, высвобождаемому in vivo из карбоната феникола формулы I или формулы II соответственно.

Также предполагается, что фармацевтические композиции по изобретению более того, содержат, по меньшей мере, один дополнительный терапевтический агент, который может вводиться животному, при необходимости этого, до, после или одновременно с карбонатом феникола по изобретению.

Дополнительным фармацевтическим агентом является, например, флорфеникол и/или любой другой тип агента, подходящий для введения животному, при необходимости этого. Такие дополнительные агенты включают в себя, например, эндектоциды, такие как авермектин. Авермектин, просто в качестве примера, выбирается из группы: Ивермектин, Дорамектин, Абамектин, Селамектин, Эмамектин, Эприномектин, Моксидектин, Милбемицин и их комбинаций. Предпочтительно авермектин присутствует в количестве, колеблющемся от около 0.03% в/о до около 20% в/о. Дополнительный агент может, более того, также включать флукицид, возможно, но не обязательно, объединенный с эндектоцидом или с другим агентом, как более подробно описано ниже.

В еще одном варианте осуществления изобретения изобретение включает в себя фармацевтическую композицию, содержащую карбонат феникола формулы 1 в комбинации с фениколом формулы III

,

где карбонат феникола формулы I и феникол формулы III присутствуют в соотношении, колеблющемся в пределах от 50:1 до 1:50, по весу, и где R₁ представляет собой CH₃SO₂, R₂ представляет собой CHCl₂ и R₃ представляет собой ОН или F. R₁, R₂ и R₃ в Формуле III определяются так же, как приведено ранее для Формулы I. Аналогичная композиция, содержащая соединение формулы II и соединение формулы III, также предполагается, применяя те же или аналогичные соотношения. Фармацевтические композиции данного изобретения могут вводиться животным или рыбам в профилактически эффективных количествах и/или для метафилактики, в качестве необходимости и/или в установленном порядке.

Соответствующие методы введения профилактически эффективных количеств фармацевтических композиций данного изобретения и/или методы метафилактики, в качестве необходимости и/или в установленном порядке, также предоставляются данным изобретением. Данное изобретение также предоставляет методы лечения или предупреждения заболеваний или нарушений у животных, нуждающихся в этом. Такие методы могут включать в себя введение профилактически эффективного количества карбоната феникола формулы I и/или формулы II, включая любое из соединений примеров 1-30, как описано ниже. Эффективное количество находится в пределах, например, от около 1 до около 150 мг на кг веса животного, которое будут лечить. В общих чертах, животным, которое подлежит лечению, является любое животное, которому будет полезно введение соединений по изобретению. Как правило, животное, которое подлежит лечению, относится к классу млекопитающих, птиц, рыб, пресмыкающихся или беспозвоночных, включая любое из животных, более подробно перечисленных ниже.

Изобретение, более того, предоставляет процессы синтеза соединения формулы I, содержащие реакцию феникола с соответствующим хлорформиатом, в подходящем растворителе. Подходящий растворитель может включать, например, хлорированные растворители, сложноэфирные растворители, простые полиэфирные растворители, ацетали формальдегида, простые циклические эфиры, кетоны, растворители, представляющие собой смешанные (простые и сложные) эфиры, и диэтиленгликоли, и предпочтительно включает в себя тетрагидрофуран.

Процесс синтеза предпочтительно проводят в присутствии катализатора, например, 4-диметиламинопиридина (ДМАП), 4-метилпиридина, пиридина и комбинаций из них. Процесс синтеза предпочтительно проводят в присутствии кислотного акцептора, например, триэтиламина, пиридина, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия и комбинации из них.

Предпочтительно проводят процесс синтеза, в котором хлорформиат представляет собой

,

где R₄ представляет собой группу, определенную ранее для Формулы I.

Предпочтительно проводят процесс синтеза, в котором феникол имеет структуру:

или

,

и хлорформиат, в ходе реакции, присутствует в мольном избытке по отношению к фениколу. R₁ и R₂ ранее определены для формулы I.

Процесс синтеза соединения формулы II включает в себя реакцию феникола с соответствующим бисхлорформиатом, в подходящем растворителе, где феникол присутствует в мольном избытке, по отношению к хлорформиату.

Предпочтительно в процессе приготовления соединения формулы II феникол представляет собой соединение, приведенное ниже,

,

и бисхлорформиат предпочтительно представляет собой

R₁ и R₂ представляют собой группы, определенные ранее для формулы I и/или для формулы II.

Краткое описание чертежей

На Фиг.1А показана Схема 1 реакции синтеза пролекарств, представляющих собой бензильные карбонаты флорфеникола и аналогов флорфеникола, с использованием хлорформиатов.

На Фиг.1В показана Схема 2 реакции синтеза сложных эфиров пролекарств, представляющих собой бензильные карбонаты, из дигидроксифениколов (типа хлорамфеникола).

На Фиг.2А показана Схема 3 (феникол дигидрокси типа, Способ А) реакции синтеза сложных эфиров пролекарств, представляющих собой бензильные карбонаты, из дигидроксифениколов, с использованием менее чем одного мольного эквивалента реагента хлорформиата.

На Фиг.2В показана Схема 4 (феникол дигидрокси типа, Способ В) реакции синтеза пролекарств, представляющих собой бензильные монокарбонаты дигидроксифениколов (типа хлорамфеникола), с использованием метода защитных групп.

На Фиг.3А показана Схема 5 (феникол дигидрокси типа, Способ С) реакции синтеза пролекарств, представляющих собой бензильные монокарбонаты дигидроксифениколов (типа хлорамфеникола), с использованием метода селективного гидролиза.

На Фиг.3В показана Схема 6 реакции синтеза пролекарств, представляющих собой бензильные карбонаты флорфеникола и аналогов флорфеникола, с использованием X-(O)C-O-R₄ реагентов, отличных от хлорформиатов. Группа "X" приводится в Таблице 1, ниже.

На Фиг.4 показан синтез карбоната феникола, соединения D, путем реакции исходного спирта А с триэтиламином, с получением хлорформиата В, с которым реагирует феникол С, с получением соединения D.

На Фиг.5 показан синтез бис(карбоната феникола), соединения F, путем реакции бисхлорформиата Е с субстратом С, с получением карбоната феникола - соединения F.

На Фиг.6 показан синтез карбоната феникола, соединения Н, путем реакции этилхлорформиата В с субстратом G и триэтиламином (не показан), с получением бензильного бис-карбоната феникола - соединения Н, бензильного карбоната 1 и первичного карбоната.

На Фиг.7а показана Схема 7а реакции синтеза бис-карбоната, где R₄ отличен от R₅.

На Фиг.7b показана Схема 7b реакции альтернативного синтеза бис-карбоната, где R₄ отличен от R₅.

Подробное описание изобретения

Соответственно, данное изобретение предоставляет карбонатную форму феникола, например, пролекарство флорфеникола. Такие карбонаты фениколов являются, в целом, плохо растворимыми в воде, но очень хорошо растворимы в других подходящих, не вызывающих раздражение органических растворителях, пригодных для введения путем инъекции, и такие карбонаты фениколов могут применяться для лечения и/или предупреждения бактериальных инфекций. Соединения, согласно данному изобретению, легко превращаются in vivo в свободные, активные антибиотические агенты.

Для более полного понимания настоящего изобретения приводятся следующие определения.

Предполагается, что использование сингулярных терминов для удобства описания, никоим образом, не является ограничением. Таким образом, например, упоминание "микроб" включает в себя упоминание одного или более таких микробов. Предполагается, что использование множественных терминов также не является ограничением, если иного не указано. Например, фраза, такая как "карбонатное производное феникола", относится к любому карбонатному производному феникола, установленному здесь, включая одно такое соединение само по себе, или комбинацию двух или более таких соединений, если иного не указано.

Использованный здесь термин "приблизительно" употребляется взаимозаменяемо с термином "около" и, как правило, означает, что значение находится в пределах двадцати процентов от указанного значения, если иного не оговорено.

Использованный здесь термин "пролекарство" означает соединение, которое является предшественником лекарственного вещества и которое, при введении субъекту, подвергается химическому превращению посредством метаболических или химических процессов, с получением активного лекарственного вещества, например, карбонат антибиотика феникола представляет собой пролекарство, которое высвобождает in vivo антибиотик феникол.

Использованный здесь термин "бензильный" относится к заместителю или присоединению заместителя, когда заместитель находится при или присоединение заместителя происходит при алифатическом насыщенном атоме углерода, непосредственно связанном с фенилом или замещенном фенильным кольцом. Термин бензильный карбонат означает карбонатный заместитель O-(O)C-OR, присоединенный в такое бензильное положение.

Использованный здесь термин "фармацевтическая композиция" относится к композиции соединения по изобретению, включая его сольваты (например, пролекарство флорфеникола), с фармацевтически приемлемым инертным наполнителем и/или носителем. Соединение по изобретению присутствует в носителе в количестве от около 1 до около 80 процентов, по весу. В конкретном варианте осуществления изобретения носителем является растворитель соединения по изобретению, который не вызывает раздражение живых тканей и который подходит для инъекций, как, например, некоторые органические растворители. Органические растворители значительно различаются по их вязкости, и в качестве компонентов композиции феникола и пролекарств фениколов они вносят вклад в вязкость конечной композиции. Поэтому органические растворители с более низкой вязкостью являются предпочтительными компонентами высококонцентрированных композиций фениколов и пролекарств фениколов. Например, спирты, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, бензиловый спирт, глицеринформаль (например, равновесная смесь 1,3-диоксан-5-ола и 1,3-диоксан-4-ил метанола), низкомолекулярные простые моноэфиры этиленгликоля, представляют собой примеры растворителей с низкой вязкостью, подходящих для композиций, вводимых путем инъекций. Другие растворители с относительно низкой вязкостью, такие как сложные эфиры (бензилацетат, этиленгликоль - бис-ацетат, пропиленгликоль - бис-ацетат), простые эфиры (низкомолекулярные простые бис-эфиры этиленгликоля или пропиленгликоля) или амиды (2-метилпирролидинон, 2-пирролидинон) могут также применяться в качестве компонентов смеси растворителей, понижающих общую вязкость растворов пролекарств, представляющих собой карбонаты фениколов. Однако такие растворители или комбинации, содержащие такие растворители, обычно не обеспечивают достаточную растворимость исходных лекарственных веществ фениколов. Желаемые высокие концентрации фениколов в растворителях с низкой вязкостью или смесях растворителей, содержащих высокую долю растворителей с низкой вязкостью, могут все же быть достигнуты посредством применения пролекарств, представляющих собой бензильные карбонаты фениколов. Предпочтительным растворителем является бензиловый спирт, в комбинации с возможными, но не обязательными инертными наполнителями. Более предпочтительным является носитель, содержащий смесь растворителей триацетин/бензиловый спирт в соотношении 2:1 (об./об.).

Термин "инертный наполнитель" относится к инертному веществу, добавляемому к фармакологической композиции, чтобы облегчить введение активного ингредиента. Примеры инертных наполнителей, без ограничения, включают в себя, например, различные сахара и типы крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли, и известные в данной области техники стабилизаторы, красители и тому подобное, при необходимости.

Термин "терапевтически эффективное количество", использованный здесь, относится к количеству пролекарства данного изобретения, которое будет достаточно быстро подвергаться гидролизу и в степенях, достаточных, чтобы обеспечить концентрацию активного феникола, при которой он может облегчить в некоторой степени один или несколько симптомов бактериальной инфекции у субъекта. В конкретном варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество относится к тому количеству соединения, обладающего признаками изобретения, которое, при введении субъекту, доставляет активный антибиотик субъекту, например, феникол, с концентрацией в плазме, достаточной чтобы: (1) уменьшить и предпочтительно ликвидировать популяцию бактериальных клеток в организме субъекта; (2) ингибировать (то есть замедлить или предпочтительно остановить) пролиферацию бактериальных клеток; (3) ингибировать (то есть замедлить или предпочтительно остановить) распространение бактериальной инфекции; и/или (4) ослабить (предпочтительно устранить) один или более симптомов, связанных с инфекцией.

Термин "профилактически эффективное количество" относится к количеству пролекарства данного изобретения, которое, при введении животному или рыбе, приводит к концентрации соответствующего активного антибиотика в плазме, достаточной, чтобы значительно уменьшить вероятность и/или степень инфекции, обусловленной бактериями, которые чувствительны к этому активному антибиотику. Профилактически эффективное количество соединения данного изобретения, обладающего признаками изобретения, может также применяться после проведения предшествующего курса антибиотика, чтобы поддерживать пониженный уровень (или устранение) популяции бактериальных клеток в организме животного или рыбы.

"Метафилактика" - это своевременное массовое медикаментозное лечение целой группы животных с целью исключения или сведения к минимуму ожидаемых вспышек болезни, например, при высоком риске инфекции у одного или нескольких животных. В конкретном варианте осуществления изобретения большому риску подвержены телята с небольшим весом, перевозимые на большие расстояния совместно с другим крупным рогатым скотом, для которого неизвестны истории здоровья.

Использованный здесь термин "Минимальные ингибирующие концентрации" применяется взаимозаменяемо с "МИК". "МИК50" представляет собой концентрацию соединения (например, пролекарства данного изобретения), при которой ингибируется рост 50% изолята. Подобным образом, МИК90 представляет собой концентрацию соединения, при которой ингибируется рост 90% изолята.

Использованный здесь, в контексте синтеза соединения, обладающего признаками изобретении, термин "подходящий" растворитель относится к растворителю, в котором реагенты могут растворяться и который не будет участвовать в реакции неблагоприятным образом, либо путем его собственной реакции с одним или более компонентами реакционной смеси, либо препятствуя взаимодействию компонентов друг с другом. Для любой данной реакции выбор подходящего растворителя находится в пределах компетентности специалистов в данной области техники и может быть выполнен без чрезмерного экспериментирования.

Синтез соединений по изобретению

Следующие схемы реакций демонстрируют, как получают соединения по изобретению.

Схема 1.

Синтез пролекарств, представляющих собой бензильные карбонаты флорфеникола и аналогов флорфеникола, с использованием хлорформиатов.

В одном варианте осуществления изобретения, на Фиг.1А, показан удобный способ приготовления пролекарств, представляющих собой бензильные карбонаты, подходящий для фениколов, имеющих только одну бензильную гидроксигруппу (например, флорфеникол и его аналоги). Как показано, феникол, соединение (1), реагирует с соответствующем хлорформиатом, с получением бензильного карбоната (2), в подходящем растворителе, с катализатором или без него. R₁, R₂ и R₄ всех соединений, представленных на схемах, представляют собой группы, определенные выше для соединения Формулы I. Подходящие растворители включают в себя, например, хлорированные растворители, такие как дихлорметан и 1,2-дихлороэтан; сложноэфирные растворители, такие как этилацетат, изопропилацетат, изоамилацетат, диацетат этиленгликоля, диацетат пропиленгликоля, глицеринтриацетат, простые моноэфирные растворители, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метилтретбутиловый эфир; простые полиэфирные растворители, такие как простые эфиры этиленгликоля: диметиловый эфир этиленгликоля, простые эфиры диэтиленгликоля: простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, простой диэтиловый эфир диэтиленгликоля; ацетали формальдегида, такие как диметоксиметан, диэтоксиметан, дибутоксиметан; простые циклические эфиры, такие как тетрнагидрофуран, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон; растворители, представляющие собой смешанные (простые и сложные) эфиры, как представлено простыми моноэфирами этилен- и диэтиленгликоля, такими как 2-метоксиэтилацетат, 2-этоксиэтилацетат, 2-(метоксиэтокси)этилацетат, 2-(этоксиэтокси)этилацетат.

Примеры, приведенные ниже, показывают применение тетрагидрофурана в качестве растворителя. Реакция превращения феникола в пролекарство, представляющее собой бензильный карбонат, возможно, но не обязательно, проводится при мольном (вплоть до троекратного) избытке реагента хлорформиата по отношению к фениколу, в присутствии катализатора или комбинации катализаторов и кислотного акцептора, в течение длительного реакционного времени и при повышенной температуре. Предпочтительные катализаторы включают в себя, например, 4-диметиламинопиридин, 4-метилпиридин и пиридин. Предпочтительные кислотные акцепторы включают в себя, например, триэтиламин, пиридин, карбонат натрия, бикарбонат натрия и карбонат калия. Реакцию предпочтительно проводят в течение периода времени, колеблющегося от около 0.5 до около 10 часов, и при температуре, колеблющейся от около 0°С до около 50°С.

Типично реакцию проводят путем добавления 1.5-2.0 эквивалентов хлорформиата в растворе тетрагидрофурана к раствору тетрагидрофурана, содержащему феникол, 1.0 эквивалент триэтиламина и 0.5 эквивалента 4-N,N-диметиламинопиридина, при 0°С и позволяя реакции пройти до конца. Непрореагировавший феникол (если остается после реакции) может быть полностью удален стандартными способами, известными в данной области техники, или возможно, но не обязательно, его оставляют в конечном очищенном веществе пролекарства, представляющего собой бензильный карбонат, для того чтобы обеспечить первоначальные повышенные уровни флорфеникола, сразу после введения.

Реагент хлорформиат получают, например, с помощью реакции соответствующего спирта с фосгеном или с эквивалентом фосгена (например, дифосгеном, трифосгеном). Преимущественно полученный неочищенный раствор хлорформиата может применяться на стадии образования карбоната без очищения. Альтернативно продажный хлорформиат может применяться на стадии образования карбоната, если доступен. Коммерческие источники хлорформиата включают, например, Aldrich и Lancaster.

Схема 2.

Синтез пролекарств фениколов типа хлорамфеникола (дигидроксифениколов), представляющих собой бис-карбонаты, образованные замещением бензильной и первичной гидроксильных групп.

В следующем варианте осуществления изобретения, как показано на Фиг.1В, сложные эфиры пролекарств, представляющих собой бензильные карбонаты, например, соединение (4), могут также быть получены из фениколов, например, соединение (3), несущих две гидроксильные группы (например, хлорамфеникол, тиамфеникол, цетофеникол), путем либо селективного превращения бензильной гидроксигруппы в соответствующую карбонатную составляющую пролекарства, либо путем превращения как бензильной, так и терминальной первичной гидроксигруппы в составляющие пролекарства, с образованием пролекарств, представляющих собой бис-карбонаты, образованные замещением бензильной и первичной гидроксильных групп.

Фениколы, несущие две гидроксигруппы (типа хлорамфеникола) могут быть превращены в пролекарства, представляющие собой бис-карбонаты, образованные замещением бензильной и первичной гидроксильных групп, путем обработки соответствующего феникола двумя или более эквивалентами соответствующего хлорформиата, применяя условия, подобные условиям, описанным выше для фениколов типа флорфеникола. В таких условиях превращение обеих функциональных гидроксигрупп может быть достигнуто одновременно, с получением пролекарств, представляющих собой бис-карбонаты, образованные замещением бензильной и первичной гидроксильных групп (Схема 2).

Схема 3.

Синтез пролекарств фениколов типа хлорамфеникола (дигидроксифениколов), представляющих собой бензильные монокарбонаты - Спо