Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных

Способ получения 2'-фтор-2'-алкилзамещенных или других замещенных рибофуранозилпиримидинов и пуринов и их производных

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение предусматривает (i) способы получения 2-дезокси-2-фтор-2-метил-D-рибонолактоновых производных, (ii) способы превращения промежуточных лактонов в нуклеозиды с высокой активностью по отношению к вирусу гепатита С (HCV) и их аналогов и (iii) способы получения нуклеозидов с активностью по отношению к HCV, содержащих 2′-дезокси-2′-фтор-2′-С-метил-β-D-рибофуранозилнуклеозиды, из предварительно полученного предпочтительно природного нуклеозида.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Инфекция, вызванная HCV, по всему миру достигала эпидемических уровней и имеет трагические последствия для инфицированных пациентов. В настоящее время не существует эффективных методов лечения этой инфекции, и единственными лекарствами, доступными для лечения хронического гепатита С, являются различные формы альфа-интерферона (IFN-α) или сами по себе, или в сочетании с рибавирином. Однако терапевтическое значение этих методов было значительно уменьшено из-за вредного действия, что подчеркивает необходимость создания дополнительных возможностей для лечения.

Вирус гепатита С является малым вирусом в оболочке семейства Flaviviridae с геномом положительно-нитевой РНК ~9,6 кб внутри нуклеокапсида. Геном содержит одну открытую рамку считывания (ORF), кодирующую полибелок из более чем 3000 аминокислот, который расщепляется с образованием зрелого структурного и неструктурного вирусных белков. ORF фланкируется 5′- и 3′-нетранслированными участками (NTRs) нескольких сотен нуклеотидов по длине, которые являются важными для РНК (NTRs) нескольких сотен нуклеотидов по длине, которые имеют значение для трансляции и репликации РНК. Транслированный полибелок содержит структурное ядро (С) и белки в оболочке (E1, E2, р7) на N-конце, за ними следуют неструктурные белки (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B). Зрелые структурные белки генерируются при расщеплении сигнальной пептидазы хозяина. Место соединения между NS2 и NS3 автокаталитически расщепляется NS2/NS3 протеазой, в то время как оставшиеся четыре места соединения расщепляются доменом N-концевой серинпротеазы NS3, образовашего комплекс с NS4A. Белок NS3 также обладает NTP-зависимой активностью геликазы, которая раскручивает дуплексную РНК во время репликации. Белок NS5B обладает активностью РНК-зависимой РНК полимеразы (RDRP), которая существенна для репликации вирусов. В отличие от HBV или HIV в репликации HCV ДНК не участвует.

В заявке США на патент (US 2005/0009737 А1) указано, что 1-(2-дезокси-2-фтор-2-С-метил-β-D)-рибофуранозил)цитозин (14) является сильнодействующим и селективным агентом в отношении HCV. Известные ранее методы (Схемы 1-3) получения этого соединения совсем не эффективны, приводят к получению очень низких выходов и не осуществляются в промышленном масштабе.

Ранее известные способы получения (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-С-метилнуклеозидов и их аналогов из D-ксилозы, цитидина или уридина использовали DAST или Deoxofluor^® для ключевой реакции фторирования. Однако DAST и Deoxofluor являются дорогими, опасными для промышленного синтеза и часто дают ненадежные результаты. Следовательно, эти алкиламиносеросодержащие трифториды не подходят для промышленного производства.

При разработке лучших условий фторирования было установлено, что раскрытие циклического сульфата фторирующими агентами, не являющимися алкиламиносеросодержащими трифторидами, представляет собой превосходный способ синтеза нуклеозида с анти-HCV-активностью, (2′R)-2′-дезокси-2′-фтор-2′-С-метилцитидина. Кроме того, было обнаружено, что этот новый способ синтеза может быть применен и для других нуклеозидов, включая нуклеозид, обладающий активностью против HCV, D-2-дезокси-2-фторцитидин (Devos et al., патент США №6660721), нуклеозиды с активностью против HBV, D- и L-2′,3′-дидегидро-2′,3′-дидезокси-2'-фторнуклеозиды (Schinazi et al., патент США №6348587) (I и II, Фигура 3), а также другие 2′-замещенные нуклеозиды, такие как D- и L-FMAU (Su et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 151-154; Chu et al., патент США №6512107).

Существует необходимость в создании нового и экономичного способа синтеза 2-С-алкил-2-дезокси-2-замещенных D-рибопиранозилнуклеозидов, которые обладают активностью против HCV.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описанное в данной заявке изобретение относится к различным промежуточным продуктам и способам синтеза соединений общих формул [I] и [II]

где Х обозначает галоген (F, Cl, Br);

Y обозначает N или СН,

Z обозначает галоген, ОН, OR', SH, SR′, NH₂, NHR′ или R′,

R² обозначает C₁-С₃алкил, винил или этинил,

R^3' и R^5' могут быть одинаковыми или разными Н, алкилом, аралкилом, ацилом, циклическим ацеталем, таким как 2′, 3′-O-изопропилиден или 2′,3′-O-бензилиден, или 2′,3′-циклическим карбонатом.

R², R⁴ и R⁵ независимо обозначают Н, галоген, включая F, Cl, Br, I, ОН, OR′, SH, SR′, N₃, NH₂, NHR′, NR′₂, NHC(O)OR′, низший C₁-С₆алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) низший C₁-С₆алкил, такой как CF₃ и СН₂СH₂F, низший С₂-С₆алкенил, такой как СН=CH₂, галогенированный (F, Cl, Br, I) низший С₂-С₆алкенил, такой как СН=СНСl, СН=СНВr и СН=CHI, низший С₂-С₆ алкинил, такой как СН≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) низший С₂-С₆-алкинил, низший C₁-С₆алкокси, такой как СН₂ОН или СН₂СН₂OН, галогенированный (F, Cl, Br, I) низший C₁-С₆алкокси, СО₂Н, CO₂R', CONH₂, CONHR', CONR'₂, СН=СНСO₂Н, СН=CHCO₂R' и

R' обозначает возможно замещенный C₁-С₁₂алкил или -ацил (особенно когда алкил является остатком аминокислоты), циклоалкил, возможно замещенный С₂-С₆алкинил, возможно замещенный С₂-С₆ алкенил или возможно замещенный ацил.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящее время нет доступных средств профилактики против Flaviviridae, включая вирус гепатита С (HCV), вирус Денге (DENV), западнонильский вирус (WNV) или вирус желтой лихорадки (YFV). Единственными одобренными способами лечения инфекции HCV является лечение одним альфа-интерфероном или его сочетанием с нуклеозидом рибавирином, но терапевтическое значение этих способов было сильно снижено из-за вредных последствий. Недавно было обнаружено, что группа нуклеозидов, включая 2′-дезокси-2′-фтор-2′-С-метилцитидин, обладает высокой и селективной активностью в отношении репликации HCV в системе репликонов. Однако трудности при химическом синтезе этого и аналогичных нуклеозидов препятствуют дальнейшим биофизическому, биохимическому, фармакологическому изучению лекарств в клинике для лечения инфекции флавивирусами (Flaviviridae).

Данное изобретение предусматривает эффективное получение нуклеозидов и промежуточных продуктов, содержащи× 2-дезокси-2-фтор-2-С-метил-D-рибофуранозильные фрагменты.

Определения

Термин "независимо", используемый в данной заявке, означает, что переменная, которая применяется независимо, меняется независимо от применения к применению. Так, в соединении, таком как R^aXYR^a, где R^a "независимо обозначает углерод или азот", оба заместителя R^a могут обозначать азот или один R^a может быть углеродом, а другой R^a - азотом.

Применяемые термины "энантиомерно чистый" или "энантиомерно обогащенный" относятся к композиции нуклеозида, которая содержит по меньшей мере около 95% и предпочтительно около 97%, 98%, 99% и 100% одного энантиомера этого нуклеозида.

Используемый термин "практически не содержащий" или "практически в отсутствие" относится к композиции нуклеозида, которая включает по меньшей мере 85 или 90% по весу, предпочтительно от 95 до 98% по весу и даже более предпочтительно 99-100% по весу указанного энантиомера этого нуклеозида. По предпочтительному варианту в способах и в соединениях по изобретению соединения практически не содержат энантиомеров.

Термин "алкил", если не оговорено иное, относится к насыщенной линейной или разветвленной углеводородной цепи, обычно C₁-С₁₀, и конкретно охватывает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, циклогексилметил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил и т.п. Термин включает замещенные и незамеченные алкильные группы. Алкильные группы могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, охватывающей гидроксил, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфокислотную группу, сульфат, группу фосфиновой кислоты, фосфат или фосфонат. Один или более атомов водорода, присоединенных к атому углерода в алкиле, может быть замещен одним или несколькими атомами галогена, например атомом фтора или хлора, или обоими этими атомами, это могут быть трифторметил, дифторметил, фторхлорметил и т.п. Углеводородная цепь может также прерываться гетероатомом, таким как N, О или S.

Термин "низший алкил", если иное не оговорено, относится к C₁-С₄насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, включая как замещенные, так и незамещенные группы, указанные выше. Если в данной заявке не оговорено иное, когда подходящей группой является алкил, предпочтительным является низший алкил. Точно так же, когда имеют в виду алкил или низший алкил, предпочтительным является незамещенный алкил или низший алкил.

Термин "циклоалкил", если не оговорено иное, относится к насыщенному углеводородному кольцу, содержащему 3-8 атомов углерода, предпочтительно 3-6 атомов углерода, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа также может быть замещена в кольце или в алкильной группе, например циклопропилметил и т.п.

Термины "алкиламино" или "ариламино" относятся к аминогруппе, которая содержит один или два алкильных или арильных заместителя соответственно.

Термин "защищенная", если не оговорено иное, относится к группе, которая присоединена к атому кислорода, азота или фосфора для предотвращения его реакции или для других целей. Специалистам в области органического синтеза хорошо известны многочисленные защитные группы для кислорода и азота. Неограничивающие примеры включают С(O)-алкил, C(O)Ph, С(O)-арил, СН₃, CH₂-алкил, СН₂-алкенил, CH₂Ph, CH₂-арил, СН₂О-алкил, CH₂O-арил, SO₂-алкил, SO₂-арил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и 1,3-(1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксанилиден).

Термин "арил", если не оговорено иное, относится к фенилу, дифенилу или нафтилу, предпочтительно к фенилу. Термин включает как замещенные, так и незамещенные группы. Арильная группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, включая, без ограничения, гидроксил, галоген, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфокислоту, сульфат, фосфоновую кислоту или фосфонат, незащищенные или защищенные, если это необходимо и как известно специалистам, например, из T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, John Wiley and Sons, 1999.

Термин "алкарил" или "алкиларил" относятся к алкильной группе с арильным заместителем. Термины "аралкил" или "арилалкил" относятся к арильной группе с алкильным заместителем, например к бензилу.

Термин "галоген" включает хлор, бром, иод и фтор.

Термин "ацилэфир" или "О - связанный сложный эфир" относится к эфиру карбоновой кислоты формулы C(O)R′, в которой некарбонильная часть сложноэфирной группы R′, обозначает линейный или разветвленный алкил, циклоалкил или низший алкил, алкоксиалкил, включая метоксиметил, аралкил, включая бензил, арилоксиалкил, такой как феноксиметил, арил, включая фенил, возможно замещенный галогеном (F, Cl, Br, I), C₁-C₄алкил или C₁-C₄алкокси, эфиры сульфокислоты, такие как алкил- или аралкилсульфонил, включая метансульфонил, моно-, ди- или трифосфат, тритил или монометокситритил, замещенный бензил, триалкилсилил (например, диметил - третбутилсилил) или дифенилметилсилил. Арильные группы в сложных эфирах оптимально включают фенильные группы.

Термин "ацил" относится к группе формулы R′′C(O), где R′′ обозначает линейный или разветвленный алкил, циклоалкил, аминокислоту, арил, включая фенил, алкиларил, аралкил, включая бензил, алкоксиалкил, включая метоксиметил, арилоксиалкил, такой как феноксиметил, или замещенный алкил (включая низший алкил), арил, включая фенил, возможно замещенный хлором, бромом, фтором, иодом, C₁-С₄алкилом или C₁-С₄алкокси, сульфонаты, такие как алкил- или арилсульфонил, включая метансульфонил, моно-, ди- или трифосфат, тритил или монометокситритил, замещенный бензил, алкарил, аралкил, включая бензил, алкоксиалкил, включая метоксиметил, арилоксиалкил, такой как феноксиметил. Арильные группы в сложных эфирах оптимально включают фенильные группы. В частности, ацильные группы включают ацетил, трифторацетил, метилацетил, циклопропилацетил, циклопропилкарбокси, пропионил, бутирил, изобутирил, гексаноил, гептаноил, октаноил, неогептаноил, фенилацетил, 2-ацетокси-2 фенилацетил, дифенилацетил, α-метокси-α-трифторметилфенилацетил, бромацетил, 3-нитробензолацетил, 4-хлорбензолацетил, 2-хлор-2,2-дифенилацетил, 2-хлор-2-фенилацетил, триметилацетил, хлордифторацетил, перфторацетил, фторацетил, бромдифторацетил, метоксиацетил, 2-тиофенацетил, хлорсульфонилацетил, 3-метоксифенилацетил, феноксиацетил, трет-бутилацетил, трихлорацетил, монохлорацетил, дихлорацетил, 7Н-додекафторгептаноил, перфторгептаноил, 7Н-додекафторгептаноил, 7-хлордодекафторгептаноил, 7-хлордодекафторгептаноил, 7Н-додекафторгептаноил, 7Н-додекафторгептаноил, нонафтор-3,6-диоксагептаноил, нонафтор-3,6-диоксагептаноил, перфторгептаноил, метоксибензоил, метил-3-амино-5-фенилтиофен-2-карбоксил, 3,6-дихлор-2-метоксибензоил, 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси-бензоил, 2-бромпропионил, омега-аминокаприл, деканоил, н-пентадеканоил, стеарил, 3-циклопентилпропионил, 1-бензолкарбоксил, O-ацетилманделил, пивалоилацетил, 1-адамантанкарбоксил, циклогексанкарбонил, 2,6-пиридинкарбоксил, циклопропанкарбоксил, циклобутанкарбоксил, перфторциклогексилкарбоксил, 4-метилбензоил, хлорметилизоксазолил-карбонил, перфторциклогексилкарбоксил, кротонил, 1-метил-1H-индазол-3-карбонил, 2-пропенил, изовалерил, 1-пирролидинкарбонил, 4-фенилбензоил. Когда применяется термин "ацил", он означает, конкретно и независимо, ацетил, трифторацетил, метилацетил, циклопропилацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, гексаноил, гептаноил, октаноил, неогептаноил, фенилацетил, дифенилацетил, трифторметил - фенилацетил, бромацетил, 4- хлорбензолацетил, 2-хлор-2,2-дифенилацетил, 2-хлор-2- фенилацетил, триметилацетил, хлордифторацетил, перфторацетил, фторацетил, бромдифторацетил, 2-тиофенацетил, хлорсульфонилацетил, 3-метоксифенилацетил, феноксиацетил, трет-бутилацетил, трихлорацетил, монохлорацетил, дихлорацетил, метоксибензоил, 2-бромпропионил, деканоил, н-пентадеканоил, стеарил, 3-циклопентилпропионил, 1-бензолкарбоксил, пивалоилацетил, 1-адамантан-карбоксил, пиклогексан - карбоксил, 2,6-пиридин-карбоксил, циклопропан - карбоксил, циклобутан - карбоксил, 4-метилбензоил, кротонил, 1-метил-1H-индазол-3-карбонил, 2-пропенил, изовалерил, 4-фенилбензоил.

Термин "низший ацил" относится к ацильной группе, в которой R", определенный выше, обозначает низший алкил.

Термин "природное нуклеиновое основание" или "модифицированное нуклеиновое основание" относится к "пуриновому" или "пиримидиновому" основаниям, определение которых дано ниже.

Термин "пуриновое" или "пиримидиновое" основание включает, но без ограничения, аденин, N⁶-алкилпурины, N⁶-ацилпурины (где ацил обозначает С(O) (алкил, арил, алкиларил или арилалкил), N⁶-бензилпурин N⁶-галопурин, N⁶-винилпурин, N⁶-ацетиленпурин, N⁶-гидроксиалкилпурин, N⁶-аллиламинопурин, N⁶-тиоаллилпурин, N²-алкилпурины, N² -алкил-6-тиопурины, тимин, цитозин, 5-фторцитозин, 5-метилцитозин, 6-азапиримидин, включая 6-азацитозин, 2- и/или 4-меркалтопиримидин, урацил, 5-галоурацил, включая 5-фторурацил, С⁵-алкилпиримидины, С⁵-бензилпиримидины, С⁵-галопиримидины, С⁵-винилпиримидин, С⁵-ацетиленпиримидн, С⁵-ацилпиримидин, N⁴-ацетилцитозин, N⁴-бензоилцитозин, N⁴-алкилпиримидин, С⁵-гидроксиалкилпурин, С⁵-амидопиримидин, С⁵-цианпиримидин, С⁵-иодпиримидин, С⁶-иодпиримидин, С⁵-Br-винилпиримидин, С⁶-Br-винилпиримидин, С⁵-нитропиримидин, С⁵-аминопиримидин, N²-алкилпурины, N²-алкил-6-тиопурины, 5-азацитидинил, 5-азаурацилил, триазолпиридинил, имидазолпиридинил, пирролпиримидинил и пиразолпиримидинил. Пуриновые основания включают, но без ограничения, гуанин, аденин, гипоксантин, 2,6-диаминопурин, 6-хлорпурин. Функциональные кислород- и азотсодержащие группы основания могут быть защищены, если это необходимо или желательно. Подходящие защитные группы хорошо известны специалистам и включают триметилсилил, диметилгексилсилил, трет-бутилдиметилсилил и трет-бутилдифенилсилил, тритил, алкильные и ацильные группы, такие как ацетил и пропионил, метансульфонил и п-толуолсульфонил.

Термин "аминокислота" включает природные и синтетические α, β, γ или δ-аминокислоты, в том числе, но без ограничения, аминокислоты, имеющиеся в белках, а именно глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан, пролин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспартат, глутамат, лизин, аргинин и гистидин. По предпочтительному варианту аминокислота имеет L-конфигурацию. Или же аминокислота может быть производным аланила, валинила, лейцинила, изолейцинила, пролинила, фенилаланинила, триптофанила, метионинила, глицинила, серинила, треонинила, цистеинила, тирозинила, аспарагинила, глутаминила, аспартоила, глутароила, лизинила, аргининила, гистидинила, β-аланила, β-валинила, β-лейцинила, β-изолейцинила, β-пролинила, β-фенилаланинила, β-триптофанила, β-метионинила, β-глицинила, β-серинила, β-треонинила, β-цистеинила, β-тирозинила, β-аспарагинила, β-глутаминила, β-аспартоила, β-глутароила, β-лизинила, β-аргининила или β-гистидинила. Когда применяется термин "аминокислота", то считается, что он обозначает конкретное и независимое указание каждого из эфиров α, β, γ или δ-глицина, аланина, валина, лейцина, изолейцина, метионина, фенилаланина, триптофана, пролина, серина, треонина, цистеина, тирозина, аспарагина, глутамина, аспартата, глутамата, лизина, аргинина и гистидина в D- и L-конфигурациях.

Термин "фармацевтически приемлемая соль или пролекарство" применяется в описании для указания любой фармацевтически приемлемой формы (такой как эфир, фосфатный эфир, соль эфира или родственная группа) соединения, которая после введения пациенту приводит к образованию активного соединения. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот. Подходящие соли включают соли, полученные на основе щелочных металлов, таких как калий и натрий, щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, и различных кислот, хорошо известных в фармацевтике. Фармацевтически приемлемые соли могут быть также кислыми солями присоединения, когда получаются с атомом азота. Такие соли получают из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, винная и т.п. Фармацевтически приемлемые пролекарства обозначают соединение, которое подвергается метаболизму, например гидролизуется или окисляется, в организме хозяина с образованием соединения по данному изобретению. Типичные примеры пролекарств включают соединения, которые содержат биологически лабильные защитные группы в функциональной части активного соединения. Пролекарства включают соединения, которые могут быть окислены, восстановлены, аминированы, деаминированы, гидроксилированы, дегидроксилированы, гидролизованы, дегидролизованы, алкилированы, деалкилированы, ацилированы, деацилированы, фосфорилированы, дефосфорилированы с образованием активного соединения.

Заявители создали новый, практичный и эффективный способ синтеза 2-С-алкил-2-дезокси-2-замещенных производных D-рибофуранозы, являющихся ключевыми промежуточными продуктами для соединения 14 (Схема 1) и их производных и аналогов с применением хиральных катализаторов или без них. Ключевой стадией процесса синтеза 14 является асимметричная конверсия соединения 41 в соединение 42 при помощи хиральных катализаторов (Схема 4). Ранее описанный способ синтеза 42 требовал применения катализаторов Sharpless AD, таких как дигидрохинидин (DHQD) и его производные. Данное изобретение относится к стереоселективному получению соединения 42 из 41 с применением осмия, осмата или перманганата без хиральных катализаторов. Заявители также разработали практичный и эффективный способ синтеза соединения 49 из соединения 42 с применением нуклеофильного раскрытия циклического сульфата 50 (Схема 6) высокостереоспецифическим и региоселективным образом. Реакции, показанные на Схемах 4, 5 и 6, представляют собой пример выбора способа получения соединения 14 и его производных.

Реагент: (a) CH₂Cl₂, комн. t, 12 ч; (b) AD - смесь β, 1:1, трет- BuOH - H₂O, MeSO₂NH₂, 0°C, 24 ч, или (b′) стереоселективное дигидроксилирование без хиральных катализаторов; (с) BzCl/Ру, комн. t; (d) DAST/TYF, комн. t; (е) MeCN/Н₂O/ СF₃СO₂Н, 80-90°С, азеотропная перегонка; (g) BzCl/Ру/СН₂Сl₂, комн. t.

Реагент: (а) НСl/EtOH (b) BzCl/Py (с) DAST.

Реагент: (a) SOCl₂, Et₃N, CH₂Cl₂; (b) TEMPO - NaOCl; (c) TEAF; (d) НСl; (e) АсОН или Dowex - H⁺; (f) BzCl/Py; (g) LiAl (OBu - трет)₃Н; (h) Ac₂O; (i) силилированные основания/условие Vorbruggen; (j) NH₃/MeOH.

I. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ

(i) Синтез циклического сульфита (IIIа) и циклического сульфата (IIIb)

Данное изобретение относится к способу получения 2′-F-нуклеозидов и других 2′-замещенных нуклеозидов общих формул IB и IB-L при помощи нуклеофильного раскрытия циклического сульфита, IIIа (X=SO), сульфата IIIb (X=SO₂) формулы III в условиях высокостереоспецифического и региоселективного синтеза через лактоны формулы IV.

Радикалы в формулах IB, IB-L, III, IV имеют следующие значения:

R¹ независимо обозначает низший алкил C₁-С₆, включая, но без ограничения, метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил, или же R¹ является частью циклического алкилена, включая этилен (-CH₂CH₂-) или триметилен (-СН₂СН₂СН₂-), образуя циклопентил или циклогексанил;

R² и R³ независимо обозначают водород, низший алкил (C₁-С₆), включая, но без ограничения, метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая, но без ограничения, фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая, но без ограничения, винил, галоидвинил (F-СН=С), возможно замещенный этинил, включая, но без ограничения, галоэтинил (F-С=С), возможно замещенный аллил, включая, но без ограничения, галоидаллил (FHC=СН-СН₂-);

R⁴ независимо обозначает водород, арил, включая, но без ограничения, фенил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил, включая, но без ограничения, метил, этил, пропил. Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N₃, CN, NO₃, CF₃, OR или NR₂, где R обозначает ацил, включая, но без ограничения, ацетил, бензоил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил, включая, но без ограничения, метил, этил, пропил, CH₂R, где R обозначает водород, низший алкил, включая, но без ограничения, метил, этил, пропил;

Х обозначает SO₂, SO или СО и

В обозначает природное или модифицированное нуклеиновое основание. По одному из вариантов соединение IB обозначает

где R² и R³ независимо обозначают водород, низший алкил (C₁-С₆), включая, но без ограничения, метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая, но без ограничения, фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая, но без ограничения, винил, галоидвинил (F-СН=С), возможно замещенный этинил, включая, но без ограничения, галоэтинил (F-С=С), возможно замещенный аллил, включая, но без ограничения, галоидаллил (FHC=СН-CH₂-);

В обозначает природное или модифицированное нуклеиновое основание.

Данное изобретение относится также к способам синтеза соединения, эфира 2-алкил-4,5-ди-O-защищенный 2,3-дигидроксипентановой кислоты общей формулы 42В, который является ценным промежуточным продуктом при синтезе нуклеозидов общих формул [I] и [II] (ниже) с активностью против HCV.

где R′, R′′ обозначают изопропилиден, бензилиден или циклогексилиден или т.н., или часть циклической группы, включающей этилен (-СН₂СН₂-) или триметилен (-СН₂СН₂СН₂-), образуя циклопентил или циклогексанил соответственно; R′ и R′′ могут независимо обозначать низший алкил C₁-С₆ или арил С₆-С₂₀, бензил или возможно замещенный бензил триалкилсилил, трет-бутилдиалкилсилил, трет-бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие группы, возможно защищающие простой эфир; или Н, ацетил, бензоил и другой возможно замещенный ацил (R′ и R′′ обозначают -C(O)-R, где R может обозначать низший алкил C₁-С₆ или арил С₆-С₂₀, бензил или возможно замещенный бензил);

R₁ и R₂ независимо обозначают водород, арил (С₆-С₂₀) и низший алкил (C₁-С₆), включая метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая винил, галоидвинил (F-СН=С), возможно замещенный этинил, включая галоэтинил (F-С=С), возможно замещенный аллил, включая галоидаллил (FHC=СН-CH₂-);

R₃ независимо обозначает водород, арил, включая, но без ограничения, фенил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил (C₁-С₆), включая метил, этил, пропил.

Изобретение относится также к способам получения соединений общей формулы 49В, которые синтезируют из производных эфира 2-алкил-4,5-ди-O-защищенной 2,3-дигидроксипентановой кислоты общей формулы [42В].

где R³ и R⁵ могут независимо обозначать Н, СН₃, Ac, Bz, пивалоил или 4-нитробензоил, 3-нитробензоил, 2-нитробензоил, 4-хлорбензоил, 3-хлорбензоил, 2-хлорбензоил, 4-метилбензоил, 3-метилбензоил, 2-метилбензоил, п-фенилбензоил, другой возможно замещенный ацил (R³ и R⁵ обозначают -C(O)-R, R может обозначать низший алкил C₁-С₆ или арил С₆-С₂₀, бензил или возможно замещенный бензил), тритил, триалкилсилил, трет-бутилдиалкилсилил, трет-бутилдифенилсилил, TIPDS, ТНР, MOM, MEM и другие группы, возможно защищающие простой эфир (R³ и R⁵ могут независимо обозначать алкил C₁-С₁₀) или R³ и R⁵ связаны через - SiR₂-O-SiR₂ или -SiR₂-, где R обозначает низший алкил, такой как Me, Et, н-Pr или изо-Pr.

где Х обозначает галоген (F, Cl, Br);

Y обозначает N или СН,

Z обозначает галоген, ОН, OR′, SH, SR′, NH₂, NHR′ или R′, R^2' обозначает C₁-С₃ алкил, винил или этинил,

R^3' и R^5' могут быть одинаковыми или разными Н, алкилом, аралкилом, ацилом, циклическим ацеталем, таким как 2′,3′-O-изопропилиден или 2',3'-O-бензилиден, или 2′,3′-циклическим карбонатом.

R², R⁴ и R⁵ независимо обозначают Н, галоген, включая F, Cl, Br, I, ОН, OR', SH, SR′, N₃, NH₂, NHR′, NR′₂, NHC(O)OR′, низший C₁-С₆ алкил, галогенированный (F, Cl, Br, I) низший C₁-С₆ алкил, такой как CF₃ и CH₂CH₂F, низший C₂-С₆ алкенил, такой как СН=CH₂, галогенированный (F, Cl, Br, I) низший C₁-С₆ алкенил, такой как СН=СНСl, СН=СНВr и СН=CHI, низший C₂-С₆ алкинил, такой как СН≡СН, галогенированный (F, Cl, Br, I) низший C₂-С₆-алкинил, низший C₁-С₆ алкокси, такой как СН₃ОН или СН₂СН₂ОН, галогенированный (F, Cl, Br, I) низший C₁-С₆ алкокси, СO₂Н, CO₂R′, CONH₂, CONHR', CONR'₂, СН=СНСO₂Н, СН=CHCO₂R' и

R' и R" одинаковые или разные и обозначает возможно замещенный C₁-С₁₂ алкил или -ацил (особенно когда алкил является остатком аминокислоты), циклоалкил, возможно замещенный С₂-С₆ алкинил, возможно замещенный С₂-С₆ алкенил или возможно замещенный ацил.

Реакция циклического сульфата 50 (Схема 6) с тетраэтиламмонийфторидом или тетраметиламмонийфторидом 51 (Схема 6) приводит к количественному получению фторированного сульфата высокостереоспецифическим и региоселективным образом. Последующая циклизация, катализируемая кислотой, позволила получить 2'-фтор-2-С-метил-γ-рибонолактон 53 с высоким выходом.

Данное изобретение основано на обнаружении этого факта и предусматривает способ получения 2′-дезокси-2′-замещенных нуклеозидов, I и II с применением описанных реакций.

(2S,3R,4R)-4,5-O-Алкилиден-2-диметил-2,3,4,5-тeтрагидpoкси-2-метилпентановой кислоты этиловый эфир (42В) может быть получен путем асимметричного дигидроксилирования (AD) или стереоселективного дигидроксилирования продукта Виттига 41 в присутствии хиральных катализаторов или без них. Продукт Виттига 41 в свою очередь может быть получен легко из защищенного (R), глицеральдегида (Схемы 7, 8), где R¹ независимо обозначает низший алкил C₁-С₆, включая, но без ограничения, метил, этил, возможно замещенный фенил, возможно замещенный бензил. Или же R' является частью циклической группы, включая этилен (-СН₂СН₂-) или триметилен (-СН₂СН₂СН₂-), образуя циклопентил или циклогексанил соответственно; R², R³ независимо обозначают водород, низший алкил (С₁-С₆), включая, но без ограничения, метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая, но без ограничения, фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая, но без ограничения, винил, галоидвинил (F-СН≡С), возможно замещенный этинил, включая, но без ограничения, галоэтинил (F-С=С), возможно замещенный аллил, включая, но без ограничения, галоидаллил (FHC=СН-СН₂-); R⁴ независимо обозначает ацил, включая, но без ограничения, ацетил, бензоил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил C₁-С₁₀, включая, но без ограничения, метил, этил, пропил, CH₂R, где R обозначает водород, низший алкил C₁-С₁₀, включая, но без ограничения, метил, этил, пропил.

Диол (42В) может быть превращен в циклический сульфит (IIIа) путем обработки тионилхлоридом (SOCl₂) в присутствии алкиламина, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, или пиридина, который затем может быть окислен при помощи окислителей, выбранных из первой группы, включающей RuCl₂, KMnO₄ и TEMPO или сочетания соединения первой группы и соединения из второй группы, состоящей из NaIO₄, KIO₄, HIO₄, mCPBA, NaOCl и оксона. Растворитель на этой стадии выбирают из одного или нескольких соединений из группы, состоящей из хлороформа, метиленхлорида, 1,2-дихлорэтана, диэтилового эфира, тетрагидрофурана, бензола и толуола, растворитель может быть сам по себе или в сочетании с водой (GaO Y. et al. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539, Beeridge et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 1211-1217). Возможно так же осуществить прямое превращение диола в циклический сульфат (Vb) путем обработки сульфурилхлоридом или сульфурилдиимидазолом. С другой стороны, диол 42В можно превратить в циклический карбонат (IIIс) путем обработки карбонилдиимидазолом или карбонилдиметоксидом (Схема 8) (Chang et al., Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219-3222).

(ii) Синтез замещенного 2-дезокси-D)-рибоно-γ-лактона, 53В

Циклический сульфат (IIIb, Схема 8) можно превратить во фторированный эфир серной кислоты формулы 51В (Схема 9) с высоким выходом и с высокими региоселективностью и стереоспецифичностью путем обработки тетраалкиламмоний фторидом, включая, но без ограничения, тетраметиламмонийфторид (TMAF), тетраэтиламмонийфторид (TEAF) или тетрабутиламмонийфторид (TBAF) или трис(диметиламино)серы (триметилсилил)дифторид (TAS-F) (Fuentes J. et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7149-7152), в протонном полярном растворителе, таком как ацетон, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или ацетонитрил (Схема 9). Фториды металлов, такие как фторид серебра (AgF), фторид калия (RF), фторид цезия (CsF) или фторид рубидия (RbF) могут быть применены в отдельности или с каталитическим количеством тетраалкиламмонийфторида, краун-эфира, диглима или полиэтиленгликоля или другого катализатора переноса фаз.

Циклический сульфат (IIIb) может быть превращен в другие 2-замещенные сульфаты формулы 51В путем обработки NaBH₄, тетраалкиламмонийхлоридом, тетраалкиламмонийбромидом, NaN₃ или LiN₃, NH₄OR, NH₄SCN, СF₃I-тетракис(диметиламино)этиленом (TDAE) и тетраалкиламмонийнитратом (GaO Y. et al. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7538-7539), KCN, LiCu(R)₂, где R обозначает метил, этил, этиленил или этинил. Точно также циклический сульфит (IIIа) может быть превращен в замещенный эфир 52В (Chang et al. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3219-3222). Затем соединения формул 51В и 52В могут быть превращены в замещенные лактоны формулы 53В путем обработки кислотой в содержащем воду органическом растворителе, таком как метанол, этанол или ацетонитрил.

В формуле 53В R², R³ независимо обозначают водород, низший алкил (C₁-С₆), включая, но без ограничения, метил, гидроксиметил, метоксиметил, галометил, включая, но без ограничения, фторметил, этил, пропил, возможно замещенный этенил, включая, но без ограничения, винил, галоидвинил (F-CH=C), возможно замещенный этинил, включая, но без ограничения, галоэтинил (F-C≡С), возможно замещенный аллил, включая, но без ограничения, галоидаллил (FHC=CH-CH₂-). Nu обозначает галоген (F, Cl, Br), N₃, CN, NO₃, CF₃, OR или NR₂, где R обозначает ацил, включая, но без ограничения, ацетил, бензоил, арилалкил, включая, но без ограничения, бензил, низший алкил (C₁-С₁₀), включая, но без ограничения, метил, этил, пропил, CH₂R, где R обозначает водород, низший алкил, включая, но без ограничения, метил, этил, пропил.

(iii) Защита D-рибоно-γ-лактона, 53В

Соединение 53В может быть селективно защищено соответствующими агентами с получением 5-защищенных лактонов формулы 53С в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Защитные группы включают, но без ограничения, тритил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, бензилоксиметил, бензоил, толуоил, 4-фенилбензоил, 2-, 3- или 4-нитробензоил, 2-, 3- или 4-хлорбензоил, другой замещенный бензоил. Основание может представлять собой, без ограничения, имидазол, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,4-диазабицикло-[2,2,2]-октан. Растворитель включает, но без ограничения, пиридин, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран.

Иначе лактон 53В может быть защищен соответствующими защитными агентами в присутствии соответствующего основания в среде подходящего растворителя. Защитные группы (R⁵, R⁶) включают, но без ограничения, метоксиметил, метоксиэтил, бензилоксиметил, этоксиметил, тритилтриэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил, ацил, включая ацетил, пивалоил, бензоил, толуоил, 4-фенилбензоил, 2-, 3- или 4-нитробензоил, 2-, 3- или 4-хлорбензоил, другой замещенный бензоил. Основание может представлять собой, без ограничения, имидазол, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,4-диазабицикло-[2,2,2]-октан. Растворитель включает, но без ограничения, пиридин, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран (Схема 10).

(iv) β-Гликозилирование, пр