Энантиоселективный синтез 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1h]-она и зилпатерола

Энантиоселективный синтез 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1h]-она и зилпатерола

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственную заявку на патент

Данный патент заявляет приоритет предварительной заявки на патент США № 60/899336 (поданной 1 февраля 2007 г.). Полный текст указанной заявки на патент включен в настоящий патент в качестве ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу гидрогенизации кетооксима с целью селективного образования стереоизомера аминоспирта и, в частности, к способу гидрогенизации 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима или его соли с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли. Настоящее изобретение относится также к применению продукта гидрогенизации 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли для селективного получения стереоизомера зилпатерола или его соли, а также к применению такого стереоизомера зилпатерола или его соли в способах лечения и приготовления лекарственных средств для животных.

Уровень техники

Зилпатерол является известным адренергическим агонистом β-2 следующей структуры:

В соответствии с номенклатурой IUPAC зилпатерол имеет название 4,5,6,7-тетрагидро-7-гидрокси-6-(изопропиламино)имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2(1Н)-она. В публикации Chemical Abstracts зилпатерол определяется как 4,5,6,7-тетрагидро-7-гидрокси-6-[(1-метилэтил)амино]имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2(1Н)-он.

В общей структуре зилпатерола присутствуют два хиральных атома:

Поэтому зилпатерол имеет четыре стереоизомера. Указанные стереоизомеры могут быть идентифицированы как ”(6R,7R)”, “(6R,7S)”, “(6S,7R)” и “(6S,7S)”. Рацемический транс-зилпатерол (то есть смесь (6R,7R) и (6S,7S) стереоизомеров) идентифицирован в научной литературе как ”RU42173”. Указанные транс-стереоизомеры имеют следующие структуры:

Хорошо известно, что зилпатерол, разные производные зилпатерола и разные фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли зилпатерола и его производных могут быть использованы, например, для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности кормления (то есть уменьшения количества корма на величину прироста массы) и/или увеличения постности мяса (то есть увеличения содержания белков в мягких тканях) у скота, птицы и/или рыбы. В патенте США № 4900735 Грандадам (Grandadam) описывает зоотехнические композиции, содержащие рацемический транс-зилпатерол и его соли, которые могут быть использованы для увеличения массы и качества мяса теплокровных животных, включая крупный рогатый скот, свиней, овец и птицу. В патенте США № 7207289 описаны режимы введения ионофора/макролида/зилпатерола для увеличения производства мяса, уменьшения потребления корма при сохранении производства мяса на том же уровне и сокращения числа случаев абсцесса печени у скота.

В данной области известны способы получения зилпатерола. Например, в патенте США № 4585770 (Frechet et al.) рассмотрены соединения, относящиеся к классу, включающему производные 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Структура указанных производных соответствует приведенной ниже формуле:

В указанной формуле R может означать разные заместители, и волнистые линии показывают, что связи с 6-амино и 7-ОН группами имеют транс-конфигурацию. Данный класс включает рацемический транс-зилпатерол, когда R означает изопропил.

В способах, описанных в патенте США № 4585770, 4,5-дигидро-имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим использован в качестве промежуточного продукта. Указанное соединение имеет структуру, соответствующую формуле (I):

Как указано в патенте США № 4585770, 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим может быть получен из исходных веществ, давно известных в данной области. В патенте США № 4585770 показано использование двух таких исходных веществ. В обоих примерах исходные вещества используют для получения 5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона, который в свою очередь может быть использован для получения 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима.

В одном из примеров, приведенных в патенте США № 4585770, исходным веществом является 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-он, описанный в J. Chem. Soc. Perkins, p.261 (1982):

1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-он

В патенте США № 4585770 указано, что 1,3-дигидро-1-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-он может быть подвергнут взаимодействию с алкил-4-галогенбутиратом (то есть R^A-(CH₂)₃-COOR^B (где R^A означает Cl, Br или I; и R^B означает С₁-С₄-алкил, такой как метил- или этил-4-бромбутират) и основанием (например, щелочным металлом) с образованием бутаноата, который в свою очередь может быть гидролизован при помощи кислоты (например, H₂SO₄) в алканоле (например, метаноле или этаноле) для удаления метилэтенильного заместителя. Продукт гидролиза затем может быть подвергнут омылению в результате осуществления взаимодействия с основанием (например, NaOH или КОН) в алканоле с образованием карбоновой кислоты. Затем боковая цепь, заканчивающаяся карбоновой кислотой, может быть подвергнута циклизации с образованием 5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H)-диона в результате осуществления взаимодействия карбоновой кислоты с тионилхлоридом с образованием хлорида и последующей обработки хлорида кислотой Льюиса (например, хлорид алюминия) в органическом растворителе (например, метиленхлорид или дихлорэтан):

См. патент США № 4585770, колонка 4, строка 3 - колонка 5, строка 14; и пример 14, колонка 12, строки 1-68.

В другом примере, приведенном в патенте США № 4585770, исходным веществом является 1,3-дигидро-1-бензил-2Н-бензимидазол-2-он, описанный в публикации Helv. Vol. 44, p. 1278 (1961):

В патенте США № 4585770 указано, что 1,3-дигидро-1-бензил-2Н-бензимидазол-2-он может быть подвергнут взаимодействию с этил-4-бромбутиратом и гидридом натрия с образованием 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1Н-бензимидазол-1-бутаноата, который в свою очередь может быть подвергнут омылению в результате осуществления взаимодействия с NaOH в метаноле с образованием 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1Н-бензимидазол-1-бутановой кислоты. Боковая цепь бутановой кислоты может быть циклизована в результате осуществления взаимодействия 1,3-дигидро-2-оксо-3-бензил-1Н-бензимидазол-1-бутановой кислоты с тионилхлоридом с образованием хлорида и последующей обработки полученного хлорида хлоридом алюминия в дихлорэтане. Циклизованный продукт в свою очередь может быть гидролизован при помощи о-фосфорной кислоты в феноле с образованием 5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-диона. См. патент США № 4585770, пример 1, стадии A-D, колонка 6, строка 10 - колонка 7, строка 35.

При помощи способов, описанных в патенте США № 4585770, 5,6-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,7-[1H,4H]-дион может быть подвергнут взаимодействию с алкилнитритом (например, трет-бутилнитритом или изоамилнитритом) в присутствии основания или кислоты (например, HCl) с образованием 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима. 4,5-Дигидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим в свою очередь восстанавливают при помощи каталитической гидрогенизации (например, водородом в присутствии палладия на угле) и/или борогидрида натрия с образованием рацемического транс-6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она:

В иллюстративном примере, приведенном в патенте США № 4585770, 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим превращают в транс-6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2(1H]-он в результате выполнения 2 стадий: 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7-трион-6-оксим сначала подвергают взаимодействию с Н₂ в присутствии Pd на угле и после фильтрации продукт гидрогенизации подвергают взаимодействию с борогидридом натрия. См. патент США № 4585770, колонка 2, строка 50 - колонка 4, строка 2; и пример 1, стадии Е и F, колонка 7, строка 38 - колонка 8, строка 3.

В патенте США № 4585770 указано, что транс-стереоизомеры 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1] могут быть алкилированы ацетоном в присутствии восстановителя (то есть борогидрида щелочного металла или цианоборогидрида, такого как цианоборогидрид натрия) с образованием рацемического транс-зилпатерола:

В патентах США №№ 5731028 и 5847124 (Chevremont et al.) описан кристаллизированный безводный гидрохлорид зилпатерола и, в частности, кристаллизованный безводный гидрохлорид зилпатерола, в котором менее 5% кристаллов имеют размер менее 15 мкм и по меньшей мере 95% кристаллов имеют размер менее 250 мкм. В соответствии с вышеуказанным патентом Chevremont et al. такие кристаллы могут быть введены в корм для животного с целью увеличения массы и улучшения качества мяса. В патенте Chevremont et al. описаны способы получения таких кристаллов и рассмотрено применение кристаллов для приготовления премиксов для животных, в которых кристаллы прикреплены к носителю на основе стержня кукурузного початка, имеющему больший размер частиц. В указанном патенте рассмотрены также промежуточные продукты, а именно моногидрат и тригидрат, которые могут быть использованы для получения кристаллов.

Вызывают интерес способы, которые могут быть использованы для селективного получения одного стереоизомера зилпатерола за счет трех других стереоизомеров. Особый интерес представляют способы, которые могут быть использованы для селективного получения одного транс-стереоизомера (то есть транс(-)-стереоизомера) за счет трех других стереоизомеров (то есть за счет другого транс-изомера и двух цис-изомеров). Считается, что композиции, содержащие в основном (или только) один стереоизомер зилпатерола, могут быть более полезны, чем рацемические композиции или другие композиции, содержащие более эквивалентные количества двух или более стереоизомеров. Предполагаемые выгоды могут включать, например, большую эффективность, более высокую целенаправленную селективность, лучшие характеристики обращения, меньше побочных эффектов, меньшие концентрации лекарственного средства в тканях и/или возможность удалять другой стереоизомер, вызывающий вредные побочные эффекты.

Заявителям не известны способы селективного синтеза одного стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или зилпатерола за счет трех других соответствующих стереоизомеров.

В данной области предметом рассмотрения является применение композиций, содержащих один стереоизомер разных адренергических агонистов β-2. Данный вопрос рассмотрен, например, в патенте США № 6110974; публикации заявки на патент США 2005/0113456; публикации заявки на патент США 2002/0132830 и международной заявке на патент РСТ/ЕР2007/057036 (поданной 10 июля 2007 г.). Однако рассмотрение данного вопроса не содержит описания селективного синтеза одного стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или зилпатерола за счет трех других соответствующих стереоизомеров. В международной заявке на патент РСТ/EP2007/057036, например, рассмотрены методы разделения, направленные на выделение стереоизомера транс(-)-зилпатерола из рацемического транс-зилпатерола.

В патенте США № 6284925 описан класс комплексов лигандов энантиомерного бисфосфина, которые могут быть использованы при выполнении энантиоселективной гидрогенизации. Комплексы лигандов имеют структуру, соответствующую следующей формуле:

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ выбраны из целого ряда заместителей и М определяется как ”атом металла или ион металла подгруппы [группа В] 8, например, Ni, Co, Rh, Ru, Ir, Pd, Re или Pt”. В патенте США № 6248925 рассмотрено использование таких комплексов лигандов для энантиоселективной гидрогенизации алкена в ацетамидоакрилатах:

В указанном контексте R означает водород, фенил или 2-нафтил; и R' означает водород или метил. Однако в патенте США № 6248925 не описана двойная гидрогенизация кетооксима с целью селективного получения стереоизомера аминоспирта.

В патенте США № 6348620 рассмотрена энантиоселективная гидрогенизация сложных кетоэфиров:

где Х означает О, CHR”, NR”, NNHR'; n означает нуль, 1, 2 или 3; R, R' и R” выбраны из целого ряда заместителей. В патенте США № 6348620 отмечено, что указанная гидрогенизация может быть катализирована комплексами лигандов бисфосфина, структура которых соответствует следующей формуле:

где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ выбраны из целого ряда заместителей и М определяется как ”атом металла или ион металла подгруппы 7 или 8, такой как, например, Co, Ni, Rh, Ru, Ir, Pd, Re или Rt”. В патенте США № 6348620 не описана двойная гидрогенизация кетооксима с целью селективного получения стереоизомера аминоспирта.

В публикации заявки на патент США 2006/0241315 рассмотрен класс лигандов энантиомерного бисфосфина, которые могут быть использованы в комплексах с металлами переходной группы VIII для энантиоселективной гидрогенизации. Указанные лиганды имеют структуру, соответствующую следующей формуле:

где R¹, R², R³ и R⁴ выбраны из целого ряда заместителей. В публикации заявки на патент США 2006/0241315 рассмотрено применение таких лигандов для энантиоселективной гидрогенизации алкенов. Однако в публикации заявки на патент США 2006/0241315 не описана двойная гидрогенизация кетооксима с целью селективного получения стереоизомера аминоспирта.

В патенте Японии № 2915161 рассмотрен способ получения оптически активных аминоспиртов из кетооксимов. Указанный способ является двухстадийным способом:

где R¹ и R² означают независимо выбираемый необязательно замещенный С₁-С₁₀-алкил, циклоалкил или арил. В отличие от одностадийного способа, в котором использованы одинаковые условия для обеих реакций, в патенте Японии № 2915161 описано использование разных условиях для каждой реакции. В патенте Японии № 2915161 первая стадия описана как гидрогенизация, которая может быть выполнена с использованием Н₂ в присутствии комплекса одновалентного родия и лиганда. Структура лиганда соответствует следующей формуле:

где Fe означает ферроцен и R³ означает гидрокси или амин, замещенный алкилом или циклоалкилом. В патенте Японии № 2915161 вторая стадия описана как восстановление, которое может быть выполнено при использовании гидрида металла или путем гидрогенизации с Н₂ в присутствии никелевого или родиевого катализатора Ренея. В патенте Японии № 2915161 не описана двойная гидрогенизации любого кетооксима с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли.

В патенте Японии № 2001-106664 рассмотрена двухстадийная гидрогенизация кетооксимов. На первой стадии кетогруппу восстанавливают, используя водород с гомогенным катализатором, который включает комплекс лиганда с металлом переходной группы VIII. На второй стадии группу оксима восстанавливают бораном. В указанном патенте не описана двойная гидрогенизация любого кетооксима с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли.

Таким образом, по-прежнему существует потребность в способах (в частности, в промышленных способах), которые могут быть использованы для селективного получения стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она и стереоизомера зилпатерола, в частности, транс-стереоизомера. Настоящее изобретение относится к такому способу.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу селективного синтеза стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она или его соли (известного также как “7-амино-6-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-2Н-2,9а-диазабензо[cd]азулен-1-он”). Указанный способ включает взаимодействие 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]-бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима (известного также как ”имидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7(1Н)-трион-4,5-дигидро-6-оксим” или ”8,9-дигидро-2Н-2,9а-диазабензо[cd]азулен-1,6,7-трион-7-оксим”) или его соли с Н₂ в присутствии катализатора. Катализатор включает комплекс металла лиганда с металлом переходной группы VIII.

Настоящее изобретение также относится к способу селективного синтеза стереоизомера зилпатерола или его соли. Указанный способ включает взаимодействие 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]трион-6-оксима с Н₂ в присутствии катализатора с целью селективного образования стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]она или его соли, которые в свою очередь превращают в зилпатерол или его соль. Катализатор, используемый при получении 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она (или его соли), включает комплекс лиганда с металлом переходной группы VIII.

Настоящее изобретение также относится к способу кормления животному. Указанный способ включает скармливание животному (например, корове, свинье, овце или птице) стереоизомера зилпатерола, полученного способом по настоящему изобретению. Такие способы кормления могут быть использованы, например, для увеличения скорости прироста массы, улучшения эффективности кормления и/или увеличения постности мяса животного.

Настоящее изобретение также частично относится к использованию стереоизомеора зилпатерола, селективно полученного способом по настоящему изобретению, для приготовления лекарственного средства. Потенциальные области применения такого лекарственного средства включают увеличение скорости прироста массы, улучшение эффективности кормления и/или увеличение постности мяса животного.

Другие преимущества настоящего изобретения станут очевидны специалисту в данной области при ознакомлении с данным описанием изобретения.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения предназначено только для ознакомления специалистов в данной области с настоящим изобретением, его принципами и практическим применением с тем, чтобы специалисты в данной области могли адаптировать или применять данное изобретение в многочисленных формах, которые наилучшим образом соответствуют требованиям конкретного применения. Подробное описание изобретения и конкретные примеры, описывающие предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, предназначены только для иллюстрации изобретения. Поэтому настоящее изобретение не ограничивается предпочтительными вариантами осуществления, рассмотренными в описании изобретения, и может быть модифицировано различным образом.

Настоящее изобретение частично относится к способу селективного синтеза стереоизомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо-[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она из 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксима:

Указанная реакция представляет собой двойную гидрогенизацию. Каждая волнистая линия в структуре продукта означает, что соответствующий заместитель может иметь R или S конфигурацию. Другими словами, указанный способ может быть использован для селективного получения одного из четырех возможных стереоизомеров:

Термин ”селективный” в значении, использованном в данном контексте, означает, что количество одного стереоизомера, полученного данным способом, составляет более 50% (и обычно более приблизительно 60%, более приблизительно 75% или более приблизительно 85%) от общего количества всех полученных стереоизомеров 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она. Установлено, что способ по настоящему изобретению особенно пригоден для селективного синтеза транс-изомера 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]-она. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанный способ использован для селективного получения 6R,7R транс-изомера (формула (IIa)).

В соответствии с настоящим изобретением установлено, что указанная реакция двойной гидрогенизации может быть успешно выполнена в одном реакторе в виде одностадийного способа. В частности, когда 4,5-дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим подвергают взаимодействию с образованием 6-амино-7-гидрокси-4,5,6,7-тетрагидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2[1H]она, происходят две реакции гидрогенизации: гидрогенизация кетона с образованием гидроксила и гидрогенизация оксима с образованием амина. Обе указанные реакции происходят в условиях реакции по настоящему изобретению с использованием одного катализатора. Таким образом, необязательно выделять промежуточный продукт и/или подвергать реакционную смесь воздействию в разных условиях гидрогенизации, чтобы начать или закончить вторую из двух реакций гидрогенизации. Благодаря этому достигается экономия в отношении рабочей силы, затрат на оборудование, использования растворителя и потери любого реагента или продукта, которая может происходить на любой стадии выделения, или не происходит возможная эпимеризация первого образованного стереоцентра при создании второго.

4,5-Дигидроимидазо[4,5,1-jk][1]бензазепин-2,6,7[1H]-трион-6-оксим может быть получен из коммерчески доступных ингредиентов способами, известными в данной области. Как было указано выше в разделе ”Уровень техники”, такие способы описаны в патенте США № 4585770 (полный текст патента США № 4585770 включен в настоящую заявку на патент в качестве ссылки).

Катализатор, используемый в способе по настоящему изобретению, включает комплекс хирального лиганда с металлом переходной группы VIII периодической таблицы элементов. Несмотря на то, что комплекс металла обычно получают из одного лиганда и одного металла переходной группы VIII, указанный комплекс металла может включать дополнительные лиганды и/или металлы.

Как правило, катализатор является гомогенным катализатором, то есть по существу весь (или весь) катализатор растворяется. В некоторых вариантах осуществления изобретения по меньшей мере приблизительно 50 мас.% (и более предпочтительно по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99%, по меньшей мере приблизительно 99,9% или приблизительно 100%) катализатора растворяется в растворителе.

В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд включает один или несколько лигандов, структура которых соответствует формуле (А) или формуле (В):

где каждый R¹, R², R⁵ и R⁶ независимо означает водород, С₁-С₆-алкил, гидрокси или С₁-С₆-алкокси. Любой такой С₁-С₆-алкил или С₁-С₆-алкокси в свою очередь необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена;

каждый R³ независимо означает водород или С₁-С₆-алкил;

каждый R⁴ независимо означает водород, С₁-С₆-алкил или NR⁷R⁸;

каждый R⁷ и R⁸ независимо означает водород или С₁-С₆-алкил. Альтернативно R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединены, образуют насыщенный гетероцикл.

Термин ”независимо” служит для обозначения каждого заместителя, выбираемого независимо от других заместителей. Так, например, каждый R¹ выбирают независимо от других заместителей R¹, R², R⁵ и R⁶, поэтому R¹ может иметь одинаковые или разные значения по отношению к другим заместителям R¹, а также одинаковые или разные значения по отношению к заместителям R², R⁵ и R⁶.

В тех случаях, когда оба элемента R⁴ в формуле (А) означают NR⁷R⁸, заместители NR⁷R⁸ выбирают независимо друг от друга. Так, например, возможно, что в одном заместителе R⁴ элементы R⁷ и R⁸ независимо означают водород или С₁-С₆-алкил, в то время как в другом заместителе R⁴ элементы R⁷ и R⁸ (вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединены) образуют насыщенный гетероцикл.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R³ идентичен другим заместителям R³. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R³, например, означает водород. В данном случае лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (АА) или формуле (ВВ):

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ независимо означает водород или С₁-С₆-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹, например, независимо означает водород или метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹ независимо означает водород, СН₃ или CF₃. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R¹ идентичен другим заместителям R¹. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹, например, означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R¹ означает СН₃. И в других вариантах осуществления изобретения каждый R¹ означает CF₃.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² независимо означает водород или С₁-С₆-алкокси. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² независимо означает водород или метокси. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R² идентичен другим заместителям R². В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R², например, означает водород. И в других вариантах осуществления изобретения каждый R², например, означает метокси.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ независимо означает С₁-С₆-алкил или NR⁷R⁸. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения R⁴, например, означает метил. В других вариантах осуществления изобретения R⁴ независимо означает NR⁷R⁸. В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А), каждый R⁴ идентичен другому заместителю R⁴. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R⁴, например, означает NR⁷R⁸.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁵ независимо означает С₁-С₆-алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁵ идентичен другим заместителям R⁵. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R⁵, например, независимо означает метил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁵ означает CF₃.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый R⁶ идентичен другому заместителю R⁶. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R⁶, например, означает водород.

В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из элементов R⁷ и R⁸ независимо означает С₁-С₆-алкил. В некоторых вариантах осуществления изобретения каждый из элементов R⁷ и R⁸, например, означает метил. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, в которых лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А), каждый R⁴ означает диметиламино (N(CH₃)₂).

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединены, образуют насыщенный гетероцикл. Насыщенный гетероцикл предпочтительно содержит в общей сложности 5-6 атомов в кольце. По меньшей мере одним атомом в кольце является атом азота (то есть атом азота, к которому обычно присоединены R⁷ и R⁸). Остальные атомы в кольце независимо выбирают из группы, включающей углерод, кислород, азот и серу. Примеры таких гетероциклов включают пирролидинил, пиперидинил и морфолинил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А), каждый R⁴ означает насыщенный гетероцикл.

В некоторых вариантах осуществления изобретения R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, к которому они обычно присоединены, образуют пирролидинил. В некоторых таких вариантах осуществления изобретения, в которых лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А), каждый R⁴ означает пирролидинил.

В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд имеет структуру, соответствующую формуле (А). В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹, например, означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R¹ означает СН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R¹ означает CF₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R² означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R² означает ОСН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R³ означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ означает N(CH₃)₂. И в других вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ означает пирролидинил.

Примеры лигандов, структура которых соответствует формуле (А), включают, например, лиганд, у которого структура соответствует формуле (А-1) (то есть лиганд, в котором каждый R¹ означает СН₃, каждый R² означает ОСН₃, каждый R³ означает Н и каждый R⁴ означает N(CH₃)₂):

Вышеуказанный и другие подобные лиганды описаны, например, в публикации заявки на патент США 2006/0241315 (включен в настоящую заявку на патент в качестве ссылки).

Примеры лигандов, определяемых формулой А, например, включают также энантиомер формулы (А-1). Указанный энантиомер имеет структуру, соответствующую формуле (А-1В):

Примеры лигандов, определяемых формулой (А), например, включают также лиганд, структура которого соответствует формуле (А-2) (то есть лиганд, в котором каждый R¹ означает Н, каждый R² означает Н, каждый R³ означает Н и каждый R⁴ означает N(CH₃)₂), или его энантиомер:

Лиганд формулы (А-2) и другие подобные лиганды описаны, например, в патенте США № 6348620 (включен в настоящую заявку на патент в качестве ссылки).

Примеры лигандов, определяемых формулой А, например, включают также лиганд, структура которого соответствует формуле (А-3) (то есть лиганд, в котором каждый R¹ означает CF₃, каждый R² означает Н, каждый R³ означает Н и каждый R⁴ означает N(CH₃)₂), или его энантиомер:

Примеры лигандов, определяемых формулой А, например, включают также лиганд, структура которого соответствует формуле (А-4) (то есть лиганд, в котороом каждый R¹ означает Н, каждый R² означает Н, каждый R³ означает Н и каждый R⁴ означает пирролидинил), или его энантиомер:

В некоторых вариантах осуществления изобретения лиганд соответствует формуле (В). В некоторых таких вариантах осуществления изобретения каждый R¹, например, означает СН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R² означает ОСН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R³ означает Н. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁴ означает СН₃. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁵ независимо означает метил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В других вариантах осуществления изобретения каждый R⁵ означает CF₃. И в других вариантах осуществления изобретения каждый R⁶ означает Н.

Примеры лигандов, определяемых формулой (В), например, включают лиганд, структура которого соответствует формуле (В-1) (то есть лиганд, в котором R¹ означает СН₃, каждый R² означает ОСН₃, каждый R³ означает Н, R⁴ означает СН₃, каждый R⁵ означает CF₃ и каждый R⁶ означает Н), или его энантиомер:

Для выполнения вышеуказанной реакции пригоден целый ряд других лигандов. Такие лиганды включают, например, лиганды (и их энантиомеры), имеющие нижеследующую структуру:

Селективность вышеуказанной реакции в отношении конкретного стереоизомерного продукта обычно может изменяться в направлении энантиомерного продукта при использовании другой энантиомерной формы лиганда катализатора.

Металлы переходной группы VIII включают железо (”Fe”), кобальт (“Co”), никель (“Ni”), родий (“Rh”), рутений (”Ru”), иридий (”Ir”), осмий (”Os”), платину (”Pt”) и палладий (“Pd”). В некоторых вариантах осуществления изобретения металл переходной группы VIII включает один или несколько металлов, таких как родий, рутений и иридий.

В некоторых вариантах осуществления изобретения комплекс металла включает рутений.

В некоторых вариантах осуществления изобретения комплекс металла, включающий рутений, представляет собой RuCl₂лиганд(ДМФА)_х, где х означает число больше нуля. Акроним “ДМФА” означает диметилформамид, который известен также как “N,N-диметилформамид”. Указанный комплекс можно получить, например, путем смешивания [Ru(C₆H₆)Cl₂]₂ с лигандом в ДМФА при 100°С в течение 10 минут.

В других вариантах осуществления изобретения комплекс металла, включающий рутений, представляет собой [Ru(лиганд)(парацимен)Cl]Cl. Указанный комплекс может быть получен, например, путем смешивания [Ru(парацимен)Cl₂]₂ с лигандом в этаноле или в смеси растворителей этанол/дихлорметан при 50°С в течение 2 часов.

В других вариантах осуществления изобретения, в которых комплекс металла включает рутений, такой комплекс металла представляет собой Ru(лиганд)Br₂. Указанный комплекс может быть получен, например, путем смешивания Rh(1,5-циклооктадиен)(2-метилаллил)₂, лиганда и HBr в ацетоне.

В других вариантах осуществления изобретения, в которых комплекс металла включает рутений, такой комплекс металла включает Ru(лиганд)(ацетилацетонат)₂ (или ”Ru(лиганд)(acac)₂”). Указанный комплекс может быть получен, например, путем смешивания ([Ru(η⁴-2,4-С₆Н₁₀)(ацетилацетонат)₂] и лиганда в тетрагидрофуране (”ТГФ”).

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в которых комплекс металла содержит рутений, лиганд включает один или несколько лигандов, выбираемых из группы, включающе