Композиции, включающие слаборастворимые в воде фармацевтические вещества и противомикробные вещества

Композиции, включающие слаборастворимые в воде фармацевтические вещества и противомикробные вещества

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет Предварительной Заявки США 60/712865, поданной 31 августа 2005, Предварительной Заявки США 60/736962, поданной 14 ноября 2005 и Предварительной Заявки США 60/736931, поданной 14 ноября 2005, указанных здесь в полном объеме посредством ссылки.

Область техники

Настоящая заявка относится к композициям, содержащим ассоциированные с белками слаборастворимые в воде фармацевтические вещества для парентерального и другого применения, дополнительно включающие противомикробное вещество.

Уровень техники

Многие лекарственные средства для парентерального применения, в частности те, которые вводят внутривенно, вызывают нежелательные побочные эффекты. Такие лекарственные средства зачастую нерастворимы в воде, и, в силу этого, их составляют с солюбилизирующими веществами, поверхностно-активными веществами, растворителями и/или эмульгаторами, которые могут быть раздражающими, аллергенными или токсичными при введении пациентам (см., например, Briggs et al., Anesthesis 37:1099 (1982), и Waugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48:1520 (1991)). Например, химиотерапевтическое лекарственное средство паклитаксел активно в отношении карцином яичников, молочных желез, легких, пищевода и головы и шеи. Однако было показано, что паклитаксел вызывает как токсические эффекты, связанные с введением, так и значительный острый и кумулятивный токсический эффект, как, например, миелосупрессию, нейтропеническую лихорадку, анафилактическую реакцию и периферическую нейропатию. Паклитаксел очень слаборастворим в воде, и, в результате, его нельзя включить в состав с водой для внутривенного введения. Традиционно паклитаксел составляли для внутривенного введения в растворе с полиоксиэтилированным касторовым маслом (Кремофор) в качестве основного растворителя и высокими концентрациями этанола в качестве вспомогательного растворителя. Кремофор связывают с побочными эффектами, которые могут быть тяжелыми, включая анафилактические и другие реакции гиперчувствительности, которые требуют предварительного лечения кортикостероидами, противогистаминными препаратами и Н2-блокаторами (см., например, Gelderblom et al., Eur. J. of Cancer, 37:1590-1598, (2001)). Подобным образом для лечения устойчивого к антрациклину рака молочной железы применяют доцетаксел, но также было показано, что он вызывает побочные эффекты, гиперчувствительность и задержку жидкости, которые могут быть тяжелыми.

Для преодоления трудностей, связанных с побочными эффектами, возникающими из-за введения фармакологических композиций, были разработаны альтернативные композиции. Например, Abraxan^TM является не содержащей Кремофор стабилизированной белковой композицией паклитаксела, которая была разработана для разрешения или сведения к минимуму побочных эффектов, вызываемых композициями Кремофор EL/этанол. Подобные белок содержащие композиции были разработаны для таксанов, таких как доцетаксел и ортатаксел, так же как и для других лекарственных средств.

Поскольку белок служит в качестве хорошего субстрата для микробного роста, одной существенной проблемой, с которой сталкиваются при применении таких содержащих белок композиций, является контаминация микробами. Например, с целью сведения к минимуму риска контаминации микробами современная композиция для внутривенного введения Abtraxane^ТМ хранится в лиофилизированной форме, и ее следует вводить немедленно (например, в течение часов) после восстановления в водной среде. К росту бактерий может привести неосторожное загрязнение упаковки, содержащей однократную дозировку. Бактериальное загрязнение является даже еще большей проблемой, когда необходимы заборы многократных дозировок из упаковки.

Антибактериальные вещества, такие как вещества, содержащие ЭДТА, пентенат или сульфиты, общеизвестны и применяются в фармацевтических композициях. См., например, Патенты США № 5714520, 5731355, 5731356, 6028108, 6100302, 6147122, 6177477, 6399087 и 6469069, Международную Заявку Патента № WO 99/39696 и Публикацию Патента США № 20050004002. Многие антибактериальные вещества, однако, являются достаточно токсичными. Например, добавление сульфитов к лекарственным композициям представляет потенциальные неблагоприятные эффекты для детей и тех людей из общей популяции, у которых аллергия на серу. См., например, Baker et al., Anesthesiology, 103(4): 1-17 (2005); Mirejovsky, Am. J. Health Syst. Pharm., 58:1047 (2001). Токсичность таких антибактериальных веществ становится значимой проблемой при получении содержащих белок фармакологических лекарственных композиций, которые зачастую требуют больше противомикробных веществ, чем композиции, не содержащие белки, для противодействия значительному росту микробов в них.

Более того, известно, что многие противомикробные вещества взаимодействуют с белками и вызывают проблемы со стабильностью, как, например, аггрегация. См., Lam et al., Pharm. Res. 14:725-729 (1997). Влияние противомикробных веществ на стабильность белка поднимает сложную проблему при получении композиций слаборастворимых в воде фармацевтических веществ, содержащих белок, поскольку правильная конфигурация белков обычно требуется для стабилизации слаборастворимых в воде фармацевтических веществ в такой композиции.

Таким образом, существует потребность в разработке содержащих белок композиций слаборастворимых в воде фармацевтических веществ, которые содержат противомикробные вещества, которые обеспечивают желаемую противомикробную эффективность, но незначительно влияют на стабильность белка и/или не вызывают неприемлемых токсических эффектов при введении. Также существует потребность разработать содержащие белок композиции слаборастворимых в воде фармацевтических веществ, которые могут быть более легко восстанавливаемыми.

Описания всех публикаций, патентов, заявок на патенты и заявок опубликованных патентов, на которые здесь ссылаются, включены здесь во всей своей полноте посредством ссылки.

Краткое описание изобретения

Изобретение относится к композициям (таким как фармацевтические композиции), содержащих слаборастворимое в воде вещество, белок-носитель (как, например, альбумин, например человеческий сывороточный альбумин (ЧСА)), и противомикробное вещество, где значимый рост микробов в композиции подавлен. В некоторых вариантах осуществления значимый рост микробов в композиции подавлен в течение данного периода времени, такого как, по меньшей мере, приблизительно 4 часов (включая, например, по меньшей мере приблизительно любое из 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 или 120 часов). В некоторых вариантах осуществления композиции менее чувствительны к микробной контаминации в сравнении с композициями, не содержащими противомикробное вещество. В некоторых вариантах осуществления композиции этого изобретения включают слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество, белок-носитель (такой как альбумин, например ЧСА), и противомикробное вещество, где противомикробное вещество находится в количестве, которое эффективно подавляет рост микроорганизмов в композиции(ях).

В некоторых вариантах осуществления слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество является антинеопластическим веществом или химиотерапевтическим веществом. В некоторых вариантах осуществления слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество является любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) паклитаксела, доцетаксела, ортатаксела или других таксанов, гельданамицина, 17-аллиламиногельданамицина, тиоколхицина и его димеров, рапамицина, циклоспорина, эпотилона, радицикола и комбретастина. Например, в некоторых вариантах осуществления представлена композиция, содержащая таксан или его производное (как, например, паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел), белок-носитель (такой как альбумин, например ЧСА) и противомикробное вещество, где значительный рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления представлена композиция, содержащая таксан или его производное (такое как паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел), белок-носитель (такой как альбумин, например ЧСА) и противомикробное вещество, где противомикробное вещество присутствует в количестве, которое эффективно подавляет рост микроорганизмов в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество является аморфным и/или некристаллическим таксаном (таким как паклитаксел). В некоторых вариантах осуществления такое слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество применяется для того, чтобы сделать композиции в безводной форме (такой как безводный доцетаксел). В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество не является дефероксамином (то есть отлично от дефероксамина).

В некоторых вариантах осуществления слаборастворимое фармацевтическое вещество, белок-носитель (такой как альбумин, например ЧСА) и противомикробное вещество, где противомикробное вещество является комплексообразующим соединением, и где значительный рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления представлена композиция, содержащая таксан или его производное (такое как паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел), белок-носитель (такой как альбумин, например ЧСА) и противомикробное вещество, где противомикробное вещество является комплексообразующим соединением, и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления противомикробным веществом является полидентатное комплексообразующее соединение. В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество содержит одну или более карбоксильных группировок. В некоторых вариантах осуществления комплексообразующее соединение не является дефероксамином (то есть отлично от дефероксамина). В некоторых вариантах осуществления комплексообразующее вещество является любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) эдетата, цитрата, пентетата, трометамина, сорбата, аскорбата, их производных и их смесей. В некоторых вариантах осуществления комплексообразующее вещество содержит цитрат и ЭДТА.

В некоторых вариантах осуществления предоставлена композиция, содержащая слаборастворимое фармацевтическое вещество, белок-носитель (такой как альбумин, например ЧСА) и противомикробное вещество, где противомикробное вещество является некомплексообразующим соединением, и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления представлена композиция, содержащая таксан или его производное (такое как паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел), белок-носитель (такой как альбумин, например ЧСА) и противомикробное вещество, где противомикробное вещество является некомплексообразующим соединением, и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления некомплексообразующее противомикробное вещество действует как прооксидант. В некоторых вариантах осуществления некомплексообразующее противомикробное вещество действует как антиоксидант. В некоторых вариантах осуществления некомплексообразующее противомикробное вещество является любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) сульфитов, бензойной кислоты, бензилового спирта, хлорбутанола, парабена и их производных.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит слаборастворимое фармацевтическое вещество, белок-носитель и противомикробное вещество, где весовое соотношение альбумина к слаборастворимому фармацевтическому веществу в композиции составляет от приблизительно 0,01:1 до приблизительно 100:1, и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество, белок-носитель и противомикробное вещество, где весовое соотношение альбумина к слаборастворимому фармацевтическому веществу в композиции составляет от приблизительно 18:1 или менее (включая, например, любое от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1 и приблизительно 9:1), и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления представлена композиция, содержащая таксан или его производное (такое как паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел), альбумин и противомикробное вещество, где весовое соотношение альбумина к таксану или производному такового в композиции составляет от приблизительно 18:1 или менее (включая, например, любое от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1 и приблизительно 9:1), и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество (такое как таксан или его производное) покрыто альбумином. В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является комплексообразующим соединением, таким как любое из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) эдетата, цитрата, пентетата, трометамина, сорбата, аскорбата, их производных или их смесей. В некоторых вариантах осуществления комплексообразующее соединение не является дефероксамином (то есть отлично от дефероксамина). В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является некомплексообразующим веществом, как, например, любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) сульфитов, бензойной кислоты, бензилового спирта, хлорбутанола, парабена, их производных и их смесей. В некоторых вариантах осуществления композиция далее содержит сахар (как, например, сахар, описанный здесь).

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит ассоциированное с белком слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество и противомикробное вещество, где значимый рост микробов в композиции подавлен. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит таксан, ассоциированный с белком, или его производное (такое как ассоциированный с белком паклитаксел, ассоциированный с белком доцетаксел или ассоциированный с белком ортатаксел) и противомикробное вещество, где значимый рост микробов в композиции подавлен. В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является комплексообразующим веществом, таким как любое из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) эдетата, цитрата, пентетата, трометамина, сорбата, аскорбата, их производных и их смесей. В некоторых вариантах осуществления комплексообразующее вещество является не дефероксамином (то есть отлично от дефероксамина). В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является некомплексообразующим веществом, как, например, любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) сульфитов, бензойной кислоты, бензилового спирта, хлорбутанола, парабена, их производных и их смесей.

В некоторых вариантах осуществления белок/фармацевтическое вещество находится в виде частиц, которые в различных вариантах осуществления могут быть среднего диаметра, как описано здесь.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (1) частицы (такие как наночастицы), содержащие (в различных вариантах осуществления состоящих или в основном состоящих из) слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество и белок-носитель; и (2) противомикробное вещество, где значимый рост микробов в композиции подавлен. В некоторых вариантах осуществления слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество покрыто белком-носителем. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит частицы (как, например, наночастицы), содержащие (в различных вариантах осуществления состоящих или в основном состоящих из) (1) таксан или его производное (как, например, паклитаксел, доцетаксель или ортатаксел) и белок-носитель; и (2) противомикробное вещество, где значимый рост микробов в композиции подавлен. В некоторых вариантах осуществления таксан или его производное покрыто белком-носителем. В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является комплексообразующим веществом, таким как любое из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) эдетата, цитрата, пентетата, трометамина, сорбата, аскорбата, их производных и их смесей. В некоторых вариантах осуществления комплексообразующее вещество является не дефероксамином (то есть отлично от дефероксамина). В некоторых вариантах осуществления некомплексообразующее противомикробное вещество является любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) сульфитов, бензойной кислоты, бензилового спирта, хлорбутанола, парабена и их производных.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (1) частицы (такие как наночастицы), содержащие (в различных вариантах осуществления состоящих или в основном состоящих из) слаборастворимое в воде фармацевтического вещество и альбумин; и (2) противомикробное вещество, где весовое соотношение альбумина к слаборастворимому в воде фармацевтическому веществу в композиции составляет от приблизительно 0,01:1 до приблизительно 100:1, и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (1) частицы (такие как наночастицы), содержащие (в различных вариантов осуществления, состоящих или в основном состоящих из) слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество и альбумин; и (2) противомикробное вещество, где весовое отношение альбумина к слаборастворимому в воде фармацевтическому веществу в композиции составляет от приблизительно 18:1 или менее (включая, например, любое от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1 и приблизительно 9:1), и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (как, например, состоит из или состоит в основном из) (1) частицы (такие как наночастицы), содержащие таксан или его производное (такое как паклитаксел, доцетаксел или ортатаксел) и альбумин; и (2) противомикробное вещество, где весовое соотношение альбумина к таксану или производному такового в композиции составляет от приблизительно 18:1 или менее (включая, например, любое от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1 и приблизительно 9:1), и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество (как, например, таксан или его производное) покрыто альбумином. В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является комплексообразующим веществом, таким как любое из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) эдетата, цитрата, пентетата, трометамина, сорбата, аскорбата, их производных и их смесей. В некоторых вариантах осуществления комплексообразующее соединение является не дефероксамином (то есть отлично от дефероксамина). В некоторых вариантах осуществления комплексообразующее вещество является не цитратом (т.е. отлично от цитрата). В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является некомплексообразующим веществом, как, например, любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) сульфитов, бензойной кислоты, бензилового спирта, хлорбутанола, парабена, их производных и их смесей. В некоторых вариантах осуществления композиция далее содержит сахар (как, например, сахар, описанный здесь). В некоторых вариантах осуществления слаборастворимым фармацевтическим веществом является доцетаксел или его производное.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (1) частицы (такие как наночастицы), содержащие (в различных вариантах осуществления состоящих или состоящих в основном из) паклитаксел и альбумин; и (2) противомикробное вещество, где весовое соотношение альбумина к паклитакселу (в/в) составляет от приблизительно 0,01:1 до приблизительно 100:1, и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (1) частицы (такие как наночастицы), содержащие (в различных вариантах осуществления состоящие или в основном состоящие из) паклитаксел и альбумин; и (2) противомикробное вещество, где весовое соотношение альбумина к паклитакселу (в/в) составляет приблизительно 18:1 или менее (включая, например, любое от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1 и приблизительно 9:1), и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления весовое соотношение альбумина к паклитакселу является приблизительно любым из 18:1 или менее, 15:1 или менее, 14:1 или менее, 13:1 или менее, 12:1 или менее, 11:1 или менее, 10:1 или менее, 9:1 или менее, 8:1 или менее, 7:1 или менее, 6:1 или менее, 5:1 или менее, 4:1 или менее и 3:1 или менее. В некоторых вариантах осуществления паклитаксел покрыт альбумином. В некоторых вариантах осуществления композиция в основном не содержит (например, не содержит) Кремофор.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит стабильную водную суспензию частиц (как, например, наночастиц), содержащих паклитаксел и альбумин (как, например, частицы паклитаксела, покрытые альбумином), где композиция далее содержит противомикробное вещество, где весовое соотношение альбумина к паклитакселу в композиции составляет приблизительно 9:1 или менее, и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит сухую (как, например, лиофилизированную) композицию, которую можно восстановить (или ресуспендировать, или регидратировать) для получение в общем случае стабильной водной суспензии частиц (как, например, наночастиц), содержащих паклитаксел и альбумин (как, например, частицы паклитаксела, покрытые альбумином), где композиция далее содержит противомикробное вещество, где весовое соотношение альбумина к паклитакселу в композиции составляет приблизительно 18:1 или менее (включая, например, любое от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1, и приблизительно 9:1), и где значимый рост микробов подавлен в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является комплексообразующим веществом, таким как любое из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) эдетата, цитрата, пентетата, трометамина, сорбата, аскорбата, их производных и их смесей. В некоторых вариантах осуществления комплексообразующее соединение не является дефероксамином (то есть отлично от дефероксамина). В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является некомплексообразующим веществом, как, например, любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) сульфитов, бензойной кислоты, бензилового спирта, хлорбутанола, парабена, их производных и их смесей. В некоторых вариантах осуществления композиция далее содержит сахар (как, например, сахар, описанный здесь).

В некоторых вариантах осуществления частицы (как, например, наночастицы), описанные здесь, имеют усредненный или средний арифметический диаметр не более чем любой из 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 и 100 нм. В некоторых вариантах осуществления усредненный или средний арифметический диаметр частиц не превышает приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления усредненный или средний арифметический диаметр частиц находится между приблизительно 20 нм и приблизительно 400 нм. В некоторых вариантах осуществления усредненный или средний арифметический диаметр частиц находится между приблизительно 40 нм и приблизительно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления частицы стерилизованы фильтрованием.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит слаборастворимое фармацевтическое вещество (такое как таксан или его производное), белок-носитель (такой как альбумин) и противомикробное вещество в количестве, которое эффективно подавляет значимый рост микробов в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество (такое как таксан или его производное), белок-носитель (такой как альбумин) в количестве, которое эффективно стабилизирует слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество в водной среде, и противомикробное вещество в количестве, которое эффективно подавляет значимый рост микробов в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество (такое как таксан или его производное), белок-носитель (такой как альбумин) в количестве, которое эффективно сокращает один или более побочные эффекты от введения слаборастворимого в воде фармацевтического вещества человеку, и противомикробное вещество в количестве, которое эффективно подавляет значимый рост микробов в такой композиции. В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является комплексообразующим веществом, таким как любое из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) эдетата, цитрата, пентетата, трометамина, сорбата, аскорбата, их производных и их смесей. В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество является некомплексообразующим веществом, как, например, любым из (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) сульфитов, бензойной кислоты, бензилового спирта, хлорбутанола, парабена, их производных и их смесей. Далее ниже описаны конкретные количества противомикробных веществ.

Описанная здесь композиция может быть стабильной водной суспензией слаборастворимого в воде фармацевтического вещества, как, например, стабильной водной суспензией слаборастворимого в воде фармацевтического вещества в концентрации, любой из от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг/мл, от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мг/мл, от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мг/мл, от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг/мл, от приблизительно 2 до приблизительно 8 мг/мл, от приблизительно 4 до приблизительно 6 мг/мл и приблизительно 5 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация слаборастворимого в воде фармацевтического вещества составляет по меньшей мере любую из 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл и 50 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления композиция является сухой (как, например, лиофилизированной) композицией, которая может быть восстановлена, ресуспендирована или регидратирована для получения стабильной водной суспензии слаборастворимого в воде фармацевтического вещества. В некоторых вариантах осуществления композиция является жидкой (как, например, водной) композицией, полученной посредством восстановления или ресуспендирования сухой композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция является промежуточной жидкой (как, например, водной) композицией, которую можно высушить (как, например, лиофилизировать).

В некоторых вариантах осуществления композиция подходит для парентерального (как, например, внутривенного) введения. В некоторых вариантах осуществления композиция подходит для многократного введения. В некоторых вариантах осуществления композиция стерилизована фильтрованием. В некоторых вариантах осуществления композиция не вызывает существенных побочных эффектов у индивидуума (как, например, человека) при введении индивидууму. В некоторых вариантах осуществления композиция, описанная здесь, по существу не содержит (например, совсем не содержит) поверхностно-активные вещества. В некоторых вариантах осуществления композиция, описанная здесь, существенно не содержит (как, например, не содержит) Кремофор. Описанные здесь композиции, содержащие противомикробное вещество, могут далее содержать сахар или лиофилизующие или растворяющие вспомогательные вещества.

В некоторых вариантах осуществления количество противомикробного вещества в композиции ниже уровня, при котором оно вызывает токсический эффект (т.е. выше клинически приемлемого уровня токсичности), или находится на уровне, где потенциальный побочный эффект можно контролировать или переносить, если композицию вводят индивидууму. В некоторых вариантах осуществления противомикробное вещество присутствует в количестве, которое не оказывает неблагоприятного действия на стабильность или свойства белка-носителя в композиции.

В другом аспекте представлены композиции (как, например, лиофилизированные композиции или промежуточные жидкие композиции, которые можно лиофилизировать), включающие слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество, белок-носитель (как, например, альбумин) и сахар. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (1) частицы (такие как наночастицы), включающие (в различных вариантах осуществления состоящие или в основном состоящие из) слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество (как например, таксан или его производное) и альбумин; и (2) сахар, где весовое отношение альбумина к слаборастворимому в воде фармацевтическому веществу в композиции составляет приблизительно от 0,01:1 до приблизительно 100:1. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (1) частицы (такие как наночастицы), включающие (в различных вариантах осуществления состоящие или в основном состоящие из) слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество (как, например, таксан или его производное) и альбумин; и (2) сахар, где весовое отношение альбумина к слаборастворимому в воде фармацевтическому веществу в композиции составляет приблизительно 18:1 или менее (включая, например, любое от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1, и приблизительно 9:1). В некоторых вариантах осуществления слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество покрыто альбумином. В некоторых вариантах осуществления композиция является сухой (как, например, лиофилизированной) композицией, которая может быть восстановлена (или ресуспендирована, или регидратирована) для получения в общем стабильной водной суспензии слаборастворимого в воде фармацевтического вещества и где время восстановления такой композиции в водном растворе меньше, чем у такой же композиции без сахара. В некоторых вариантах осуществления концентрация сахара в композиции или в восстановленной суспензии, полученной из композиции, составляет более чем приблизительно 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит противомикробное вещество, как, например, противомикробное вещество, описанное здесь. В некоторых вариантах осуществления слаборастворимым в воде фармацевтическим веществом является доцетаксел или его производное.

В некоторых вариантах осуществления изобретение предоставляет композицию, содержащую паклитаксел, альбумин и сахар, где весовое соотношение альбумина к паклитакселу составляет приблизительно 9:1 или менее, и где сахар в композиции или восстановленной суспензии, полученной из композиции, составляет более чем приблизительно 50 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит (1) частицы (такие как наночастицы), содержащие (в различных вариантах осуществления, состоящие или в основном состоящие из) паклитаксел и альбумин; и (2) сахар, где весовое соотношение альбумина к паклитакселу в композиции составляет приблизительно 18:1 или менее (включая, например, любое от приблизительно 1:1 до приблизительно 18:1, от приблизительно 2:1 до приблизительно 15:1, от приблизительно 3:1 до приблизительно 12:1, от приблизительно 4:1 до приблизительно 10:1, от приблизительно 5:1 до приблизительно 9:1 и приблизительно 9:1), и где сахар в композиции или восстановленной суспензии, полученной из композиции, составляет более чем приблизительно 50 мг/мл.

В некоторых вариантах осуществления сахар присутствует в количестве, которое эффективно для повышения стабильности слаборастворимого в воде фармацевтического вещества в композиции, если сравнивать с композицией без сахара. В некоторых вариантах осуществления сахар присутствует в количестве, которое эффективно для улучшения фильтруемости композиции, если сравнивать с композицией без сахара. В некоторых вариантах осуществления сахар присутствует в количестве, которое эффективно для снижения вспенивания в процессе восстановления лиофилизированной композиции, если сравнивать с композицией без сахара.

Также описываются стандартные лекарственные формы композиции, изделия, включающие композиции по изобретению или стандартные лекарственные формы в подходящей упаковке (как, например, ампулы или флаконы (включая герметичные ампулы или флаконы и стерильные герметичные ампулы или флаконы)), и наборы, содержащие композиции. Изобретение также представляет способы создания и применения таких композиций, как описано здесь.

Понятно, что один, несколько или все варианты осуществления, описанные здесь, можно сочетать для получения других вариантов осуществления настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение в одном аспекте предоставляет композиции, включающие фармацевтические композиции, содержащие слаборастворимое в воде вещество, белок-носитель и противомикробное вещество. Белок-носитель в композиции обычно делает слаборастворимое в воде вещество более легко суспендируемым в водной среде и/или помогает стабилизировать суспензию в сравнении с композициями, не содержащими белок-носитель. Белок-носитель обычно, но не обязательно, присутствует в количестве, достаточном для стабилизации слаборастворимого фармацевтического вещества в водной суспензии и/или в количестве, которое эффективно снижает один или более побочных эффектов введения слаборастворимого фармацевтического вещества индивидууму (как, например, человеку). Противомикробное вещество обычно присутствует в количестве, которое эффективно подавляет (как, например, задерживает, снижает, замедляет и/или предотвращает) значимый рост микробов в композиции. Предпочтительно, количество противомикробного вещества в композиции ниже уровня, который вызывает токсический эффект, или на уровне, где потенциальное побочное действие можно контролировать или переносить.

В другом аспекте, предоставлены композиции (как, например, лиофилизированные композиции или промежуточные жидкие композиции, которые можно лиофилизировать), содержащие слаборастворимое в воде фармацевтическое вещество, белок-носитель (как, например, альбумин) и сахар.

Общая ссылка на «композицию» или «композиции» включает и применима к композициям изобретения. Изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие компоненты, описанные здесь.

Ссылка на паклитаксел применяется к паклитакселу или его производным и в соответствие с изобретением предполагает и включает оба таких варианта осуществления. Ссылка на «паклитаксел» приводится для упрощения описания и приведения примера. Производные или аналоги паклитаксела включают, но не ограничены, соединениями, которые струк