Фармацевтическая композиция, содержащая гидроксилированный небиволол

Фармацевтическая композиция, содержащая гидроксилированный небиволол

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данная заявка испрашивает приоритет согласно 35 USC §119 предварительной заявки США 60/648551, поданной 31 января 2005 г., и предварительной заявки США № 60/755856, поданной 3 января 2006 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Метаболиты небиволола обладают фармакологическими свойствами, которые могут быть полезными при лечении различных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, которые могут включать гипертензию, атеросклероз и застойную сердечную недостаточность. В частности, небиволол и его основные метаболиты могут оказывать влияние на метаболизм NO, независимо от β₁-селективных взаимодействий, и установлено благоприятное действие метаболитов небиволола на высвобождение эндотелиальной NO в эндотелии при лечении сердечно-сосудистых расстройств. Данное изобретение описывает гидроксилированные метаболиты небиволола, композиции, содержащие, по меньшей мере, один гидроксилированный метаболит небиволола, и способы применения таких композиций для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и расстройств.

Уровень техники

Продукция эндотелиальной окиси азота в норме является важной для поддержания функции сосудов. Увеличение высвобождения эндотелиальной NO приводит к снижению сократимости клеток гладкой мускулатуры и уменьшению резистентности сосудов. Однако в условиях гипертензии и гиперлипидемии дисфункция эндотелия приводит к заметному уменьшению высвобождения NO, приводя к 1) повышенному сужению сосудов и спазму сосудов; 2) более высокой инфильтрации моноцитов и LDL; 3) пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов; 4) повышенному окислительному стрессу и 5) повышенной агрегации тромбоцитов. Предполагается, что соединения, способные восстанавливать функцию эндотелия и метаболизм NO, могут иметь пригодность при лечении различных сердечно-сосудистых расстройств, включая заболевание коронарной артерии и сердечную недостаточность.

Сущность изобретения

Гидроксилированные метаболиты небиволола повышают высвобождение NO из препаратов человеческих эндотелиальных клеток в зависимости от концентрации после разовой обработки. Кроме того, несколько гидроксилированных метаболитов небиволола, включая, но не ограничиваясь этим, 4-гидрокси-6,6'-дифтор-, 4-гидрокси-5-фенол-6,6'-дифтор- и 4-гидрокси-8-фено-6,6'-дифтор-, обладают способностью повышать высвобождение NO в человеческих эндотелиальных клетках после многократной обработки. Данное изобретение относится к гидроксилированным метаболитам небиволола и композициям, содержащим небиволол и/или, по меньшей мере, один гидроксилированный метаболит небиволола и/или, по меньшей мере, один препарат, применяемый для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, данное изобретение относится к способам лечения и/или профилактики сосудистых заболеваний, характеризующихся недостаточностью окиси азота, введением, по меньшей мере, одного гидроксилированного метаболита небиволола, который способен высвобождать терапевтически эффективное количество окиси азота в место-мишень, пораженное сосудистым заболеванием. Также данное изобретение относится к лечению и/или профилактике мигрени введением, по меньшей мере, одного гидроксилированного метаболита небиволола. Также данное изобретение можно использовать в комбинации с или в качестве одного лечения метаболических нарушений.

Краткое описание фигур

Фигура 1: влияние небиволола и метаболитов на максимальное высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток после обработки (обработка 50 мкМ) в остром опыте.

Фигура 2: влияние небиволола и метаболитов на максимальное высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток после обработки (обработка 50 мкМ) в остром опыте.

Фигура 3: влияние небиволола и метаболитов на максимальное высвобождение NO из человеческих эндотелиальных клеток после обработки (обработка 10 мкМ) в остром опыте.

Фигура 4: показывает пик высвобождения NO после обработки ацетилхолином, небивололом и метаболитами небиволола (обработка 5 мкМ).

Фигура 5: показывает зависимость концентрация-ответная реакция после обработки метаболитами небиволола в остром опыте.

Фигура 6: показывает зависимость концентрация-ответная реакция после обработки небивололом, энантиомерами небиволола и 4-гидроксинебивололом в остром опыте.

Фигура 7: показывает количество высвобожденной NO после разовой обработки препаратом (1,0 мкМ) HUVEC, выделенных от белокожих (пустые колонки) и чернокожих американцев-доноров (заштрихованные колонки) с использованием гидроксилированного небиволола. Значения представляют среднее значение±среднее отклонение (n=5).

Фигура 8: мишеневые хиральные метаболиты для синтеза - (R,S,S,S) - 10 соединений.

Фигура 9: синтез амина 1.

Фигура 10: синтез эпоксида 1.

Фигура 11: синтез амина 2, часть 1.

Фигура 12: синтез амина 2, часть 2.

Фигура 13: синтез эпоксида 2.

Фигура 14: синтез амина 3.

Фигура 15: синтез эпоксида 3.

Фигура 17: синтез амина 4.

Фигура 18: синтез эпоксида 4.

Фигура 18а: сочетание амина-Х и эпоксида-Y с получением мишеневых гидроксилированных метаболитов небиволола, часть 1.

Фигура 18b: сочетание амина-Х и эпоксида-Y с получением мишеневых гидроксилированных метаболитов небиволола, часть 2.

Подробное описание изобретения

Определения

Для удобства перед дальнейшим описанием настоящего изобретения обобщаются некоторые термины, используемые в описании, примерах и прилагаемой формуле изобретения. Данные определения следует трактовать в свете остального описания, и они понимаются специалистами в данной области. Если не определено иначе, то все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же значение, обычно понимаемое специалистами в данной области.

Существительные в единственном числе используются здесь для обозначения одного или более чем одного (т.е. по меньшей мере, одного) объекта. В качестве примера «элемент» означает один или более чем один элемент.

«Примерно в то же время» означает, что примерно в течение 30 мин введения одного соединения (небиволол) пациенту, вводят другое активное соединение(я). Также выражение «примерно в одно и то же время» включает одновременное введение соединений.

Выражение «ингибитор конвертирующего ангиотензин фермента» или «ингибитор АСЕ», в том смысле, в котором оно здесь используется, относится к соединению, которое ингибирует любой фермент из конвертирующего ангиотензина в его любую форму.

Ингибиторы конвентирующего ангиотензин фермента (АСЕ): ингибиторы АСЕ являются эффективными антигипертензивными средствами, которые конкурентно ингибируют конвертирующие ангиотензин ферменты и предупреждают превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Неограничивающие примеры ингибиторов АСЕ включают алацеприл, беназеприл, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, имидаприл, лизиноприл, периндоприл, хинаприл, рамиприлат, рамиприл, спираприл, темокаприл и трандолаприл. Другие ингибиторы АСЕ можно установить с использованием стандартных аналитических методов, известных специалистам в данной области.

Выражение «антагонист рецептора ангиотензина II» или «ARB» относится к соединению, которое связывается с рецептором на ангиотензине II, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора.

Антагонист рецептора ангиотензина II (ARB): ARB представляют собой эффективные антигипертензивные средства, которые обладают очень благоприятной характеристикой в отношении проявления побочных эффектов. Их механизм действия связан с избирательным блокированием сосудорасширяющего медиатора и действием ангиотензина в отношении секреции альдостерона. Неограничивающие примеры ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан и валсартан. Другие АRB можно установить с использованием стандартных аналитических методов, известных специалистам в данной области.

Термин «антагонист» является признанным в данной области и относится к соединению, которое связывается с рецептором, но не вызывает каких-либо физиологических изменений, если не присутствует другой лиганд рецептора.

Термин «биодоступный» является признанным в данной области и относится к форме предмета изобретения, которая позволяет ему или части вводимого количества всасываться, включаться или быть иначе физиологически доступным для субъекта или пациента, которому его вводят.

«Чернокожий» относится к человеку африканского происхождения или афро-американцу, но не обязательно ограничивается африканским происхождением (например, выходцы из стран Карибского моря).

«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения и/или композиции, которое является эффективным для достижения предназначенной цели.

Выражение «сердечно-сосудистое средство» или «сердечно-сосудистый препарат» относится к лекарственному соединению, который пригоден для лечения или профилактики сердечно-сосудистого заболевания. Неограничивающие примеры подходящих соединений включают (1) диуретики тиазидового ряда (включающие хлортиазид (диурил), хлорталидон, гидрохлортиазид, политиазид (ренез), индапамид (лозол) и метолазон (микрокс, зароксолин)); (2) «петлевые» диуретики (включающие буметанид (бумекс) и фуросемид (лазикс), торсемид (демадекс)); (3) калий-сберегающие диуретики (включающие амилорид (мидамор) и триамтерен (дирений)); (4) блокаторы рецептора альдостерона (включающие эплеренон (инспра) и спиронолактон (альдактон)); (5) бета-блокаторы (включающие атенолол (тенормин), бетаксолол (керлон), бизопролол (зебета), метопролол (лопрессор), метопролол с длительным высвобождением (топрол XL), надолол (коргард), пропранолол (индерал), пропранолол длительного действия (индерал LA) и тимолол (блокадрен)); (6) бета-блокаторы с характерной симпатомиметической активностью (включающие ацебутолол (сектрал), пенбутолол (леватол) и пиндолол); (7) объединенные альфа- и бета-блокаторы (включающие карведилол (корег) и лабеталол (нормодин, трандат)); (8) ингибиторы АСЕ (включающие беназеприл (лотензин), каптоприл (капотен), эналаприл (вазотек), фозиноприл (моноприл), лизиноприл (привинил, зестрил), моэксеприл (униваск), периндоприл (ацеон), хинаприл (аккуприл), рамиприл (алтак) и трандолаприл (мавик)); (9) антагонисты ангиотензина II (кандесартан (атаканд), эпросартан (теветен), ирбесартан (авапро), лосартан (козаар), олмесартан (беникар), (микардис) и валсартан (диован); (10) блокаторы кальциевых каналов, не относящиеся к дигидропиридинам (включающие дилтиазем с длительным высвобождением (кардизем CD, дилакор XR, тиазак), дилтиазем с длительным высвобождением (кардизем LA), верапамил с немедленным высвобождением (калан, изоптин), верапамил длительного действия (калан SR, изоптин SR) и верапамил-Coer (ковера HS, верелан РМ)); (11) дигидропиридины, блокаторы кальциевых каналов (включающие амлодипин (норваск), фелодипин (плендил), израдипин (ДинаСирк CR), никардипин с длительным высвобождением (карден SR), нифедипин длительного действия (адалат СС, прокардиа XL) и низолдипин (сулар)); (12) альфа₁-блокаторы (включающие доксазосин (кардура), празосин (минипресс) и теразосин (хитрин)); (13) альфа₂-агонисты центрального действия и другие препараты центрального действия (включающие клонидин (катапрес), клонидин пластырь (катапрес-TTS), метилдофа (альдомет), резерпин и гуанфацин); (14) сосудорасширяющие агенты прямого действия (включающие гидралазин (апресолин) и миноксидил (лонитен); (15) ACEI и ССВ (включающие амлодипин/беназеприл гидрохлорид, эналаприл малеат/фелодипин и трандолаприл/верапамил); (16) ACEI и диуретики (включающие беназеприл/гидрохлортиазид, каптоприл/гидрохлортиазид, эналаприл малеат/гидрохлортиазид, лизиноприл/гидрохлортиазид, моэксиприл HCl/гидрохлортиазид и хинаприл/гидрохлортиазид; (17) ARB и диуретики (включающие кандесартан цилексетил/гидрохлортиазид, эпросартан мезилат/гидрохлортиазид, ирбесартан/гидрохлортиазид, лосартан калиевая соль/гидрохлортиазид, телмисартан/гидрохлортиазид, валсартан/гидрохлортиазид; (18) бета-блокаторы и диуретики (включающие атенолол/хлорталидон, бизопролол фумарат/гидрохлортиазид, метопролол тартрат/гидрохлортиазид, надолол/бендрофлутиазид и тимолол малеат/гидрохлортиазид)); (19) препараты центрального действия и диуретик (включающие метилдофа/гидрохлортиазид, резерпин/хлортиазид и резерпин/гидрохлортиазид); (20) диуретик и диуретик (амилорид HCl/гидрохлортиазид, спиронолактон/гидрохлортиазид и триамтерен/гидрохлортиазид).

Сердечно-сосудистое заболевание или расстройство относится к любому сердечно-сосудистому заболеванию или расстройству, известному в данной области, включая, но не ограничиваясь этим, где сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из застойной сердечной недостаточности, гипертензии, легочной гипертензии, инфаркта миокарда и мозга, атеросклероза, атерогенеза, тромбоза, ишемического заболевания сердца, рестеноза после ангиопластики, заболеваний коронарной артерии, почечной недостаточности, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии, сердечного отека, почечной недостаточности, нефротического отека, печеночного отека, инсульта, проходящих приступов ишемии, сереброваскулярных эпизодов, рестеноза, контроля кровяного давления при гипертензии, адгезии тромбоцитов, агрегации тромбоцитов, пролиферации клеток гладкой мускулатуры, отека легких и сосудистых осложнений, связанных с применением лечебных устройств.

Термин «комбинация» относится к двум или более различным активным препаратам, которые вводят примерно в одно и то же время (например, когда активные препараты находятся в одной фармацевтической форме) или в различное время (например, один препарат вводят субъекту перед другим).

Термины «лекарственный средство», «фармацевтически активный агент», «биологически активный агент», «терапевтическое средство» и «активный агент» можно использовать взаимозаменяемо и они относятся к соединению, такому как химическое соединение или комплекс, которое обладает оцениваемым полезным физиологическим действием на организм, таким как терапевтическое действие при лечении заболевания или расстройства, при введении в терапевтически эффективном количестве. Кроме того, когда используются данные термины или когда конкретное активное вещество конкретно указывается названием или группой, то следует понимать, что такое указание предназначается для включения самого активного вещества, а также его фармацевтически пригодных, фармакологически активных производных или соединений, близких к нему, включая, без ограничения соли, фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды, пролекарства, активные метаболиты, изомеры, фрагменты, аналоги, сольваты, гидраты, радиоактивные изотопы и т.д.

Выражение «эффективное количество» относится к количеству соединения, которое воспроизводит некое желаемое местное или системное действие при благоразумном соотношении полезное действие/риск, применимом к любому лечению. Эффективное количество такого соединения будет варьировать в зависимости от субъекта и стадии заболевания, которое подвергается лечению, массы и возраста субъекта, тяжести заболевания, пути введения и тому подобное, что может легко определить специалист в данной области.

«Нарушение функции эндотелия» относится к нарушенной способности в любом физиологическом процессе, выполняемом эндотелием, в частности, продукции окиси азота, независимо от причины. Это можно оценить, например, инвазивными методами, например, такими как оценка реактивности коронарной артерии на воздействие ацетилхолина или метахолина, и тому подобное или неинвазивными методами, например, такими как определение потока крови, дилатации плечевой артерии при использовании манжетной окклюзии плеча или ниже локтя, ультрасонография плечевой артерии, получение изображения, определение биологических маркеров в крови, таких как асимметричный диметиларгинин (ADMA) и тому подобное. Для последнего анализа зависимая от эндотелия, опосредуемая потоком дилатация будет ниже у пациентов с нарушением функции эндотелия.

Выражение «эндотелиальная синтаза окиси азота» или «NOS» относится к ферментам, принимающим участие в продукции окиси азота.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» является признанным в данной области и относится к относительно нетоксичным, аддитивным солям неорганической и органической кислоты соединениям, включая, например, таковые входящие в состав композиций по настоящему изобретению.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель» является признанным в данной области и относится к фармацевтически приемлемому веществу, композиции или носителю, такому как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или инкапсулирующее вещество, принимающим участие в доставке или транспорте любой композиции по изобретению или ее компонента из органа или части организма в другой орган или часть организма. Каждый носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместимым с композицией по изобретению или ее компонентами и нетоксичным для пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых наполнителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахараза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетилцеллюлоза; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) наполнители, такие как какао-масло и воска для суппозиториев; (9) масла, такие как кокосовое масло, масло семян хлопчатника, саффлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как полиэтиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и пропиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновая кислота; (16) непирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) жидкости для в/в введения, включая, но не ограничиваясь раствором Рингера, 5% декстрозой в воде и полунормальным солевым раствором; (19) этиловый спирт; (20) растворы фосфатного буфера и (21) другие, нетоксичные, совместимые соединения, используемые в фармацевтических композициях.

«Пациент» относится к животным, предпочтительно к млекопитающим, наиболее предпочтительно к людям, и включает самцов и самок.

«Качество жизни» относится к одной или более способностей человека ходить, подниматься по ступенькам, выполнять задания, работать по дому, участвовать в развлечениях и/или не нуждаться в отдыхе в течение дня, и/или не иметь проблем со сном или поверхностным дыханием.

Термин «профилактическое» или «терапевтическое» лечение является признанным в данной области и относится к введению хозяину одной или более композиций по изобретению. Если ее вводят до клинического проявления нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то тогда лечение является профилактическим, т.е. оно защищает хозяина от развития нежелательного состояния. Если ее вводят после проявления нежелательного состояния, то лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для снижения, ослабления или поддержания имеющего нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термин «взаимосвязь структуры-активности» или «(SAR)» является признанным в данной области и относится к пути, на котором изменение структуры молекулы лекарственного препарата или другого соединения приводит к изменению его взаимодействия с рецептором, ферментом, нуклеиновой кислотой или другой мишенью и тому подобное.

Следует понимать, что «замещение» или «замещенный» имеет неопределенное значение при условии, что такое замещение согласуется с возможной валентностью замещенного атома и заместителя и что замещение приводит к образованию стабильного соединения, например, которое не подвергается спонтанной трансформации, такой как перегруппировка, циклизация, элиминация или другая реакция.

Термин «замещенный» также включает все возможные заместители органических соединений. В широком аспекте возможные заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Показательные заместители включают, например, описанные здесь выше. Возможными заместителями могут быть один или более и они могут быть одинаковыми или различными для соответствующих органических соединений. Для целей данного изобретения гетероатомы, такие как атом азота, могут иметь водородные заместители и/или любые возможные заместители органических соединений, описанные здесь, которые согласуются с валентностями гетероатомов. Данное изобретение ни коем образом не ограничивается возможными заместителями органических соединений.

Термин «синтетический» является признанным в данной области и относится к воспроизведению в условиях in vitro химического или ферментативного синтеза.

Выражение «терапевтическое действие» » является признанным в данной области и относится к местному или системному действию у животных, в частности, у млекопитающих и конкретнее у людей, вызванному фармакологически активным соединением. Таким образом, термин относится к любому соединению, предназначенному для применения при диагностике, вылечивании, ослаблении, лечении или профилактике заболевания или при усилении желаемого физического или умственного развития и/или состояний у животного или человека. Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество такого соединения, которое воспроизводит желаемое местное или системное действие при благоразумном соотношении полезный эффект/риск, применимом к любому лечению. Терапевтически эффективное количество такого соединения может варьировать в зависимости от субъекта и болезненного состояния, которое подвергается лечению, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, пути введения и тому подобное, что может легко определить специалист в данной области.

Выражение «лечение» является признанным в данной области и относится к вылечиванию, а также ослаблению, по меньшей мере, одного симптома любого состояния или заболевания.

Термин «метаболит» или «метаболит невиболола», в том смысле, в котором он здесь используется, включает замещение гидроксильной группой в одном или более положений 3-8 и 3'-8', где положения 3-8 и 3'-8', показанные в исходном небивололе, каждое независимо может представлять гидроксильные группы, в то время как положения 3-8 и 3'-8', каждое независимо может представлять атомы галогена, такие как атом фтора, или каждое независимо представляет атомы водорода. Например, соединение может быть моногидроксилированным в положениях 4,4',5,5',8 или 8' и дифторированным в положениях 6 и 6'. В другом примере соединение также может быть дигидроксилированным в положениях 4,5'; 4',5; 4,8'; 4',8 или 4',8' и дифторированным в положениях 6 и 6' во всех случаях. Данное изобретение предусматривает и включает в свой объем все такие структурные изомеры и стереоизомеры и их смеси, и таковые, точно не описанные здесь. Термины «метаболит» и «метаболит небиволола» предусматривают и включают в свой объем все такие структурные изомеры и стереоизомеры и их смеси, и таковые, точно не описанные здесь.

Выражение «терапевтическое действие» является признанным в данной области и относится к местному или системному действию у животных, в частности, у млекопитающих и конкретнее у людей, вызванному фармакологически активным соединением. Таким образом, термин относится к любому соединению, предназначенному для применения при диагностике, вылечивании, ослаблении, лечении или профилактике заболевания или при усилении желаемого физического или умственного развития и/или состояний у животного или человека.

Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество такого соединения, которое воспроизводит желаемое местное или системное действие при благоразумном соотношении полезный эффект/риск, применимом к любому лечению. Терапевтически эффективное количество такого соединения будет варьировать в зависимости от субъекта и болезненного состояния, которое подвергается лечению, массы и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, пути введения и тому подобное, что может легко определить специалист в данной области.

Исходное соединение небиволол и его гидроксилированные метаболиты могут быть синтезированы специалистом в данной области с использованием способов, описанных, например, в патентах США № 4654362, 5759580, 6075046, 6545040 и в ЕР 0145067, ЕР 0334429 и WO 95/22325 и WO 96/19987; Van Lommen et al., J. Pharm. Belg., 45(6): 355-360 (1990); Chandrasekhar S. et al., Tetrahedron, 56(34): 6339-6344 (2000) и Kendrick et al., J. Chromatogram. A., 729: 341-354 (1996); раскрытие каждого из этих источников в полном объеме включено здесь для сведения.

Гидроксилированные метаболиты также можно получить синтетическими способами, представленными в приложении 1. Реакции проводят в растворителях, подходящих для реагентов, и используемые вещества являются подходящими для проводимых преобразований. Специалисты в области органического синтеза, очевидно, понимают, что функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предполагаемым химическим преобразованиям. В некоторых случаях специалист будет принимать решение о порядке стадий синтеза, необходимых защитных групп и условиях снятия защиты. Заместители в исходных веществах могут быть не совместимы с некоторыми реакционными условиями, необходимыми в некоторых описанных способах, но специалисты в данной области легко определят альтернативные способы и заместители, совместимые с реакционными условиями. В данной области известно использование серу- и кислородсодержащих защитных групп для защиты тиольных и спиртовых групп от нежелательных реакций во время синтеза и известно много таких защитных групп, например, T.H.Greene and P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1999), этот источник в полном объеме включен здесь для сведения.

Гидроксилированные метаболиты обладают основными свойствами и, следовательно, их можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли кислоты обработкой соответствующими кислотами, например, такими как неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная, бромистоводородная и тому подобное, и серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропановая, оксиуксусная, 2-оксипропановая, 2-оксопропановая, этандикислота, пропандикислота, бутандикислота, (Z)-2-бутендикислота, (Е)-2-бутендикислота, 2-оксибутандикислота, 2,3-диоксибутандикислота, 2-окси-1,2,3-пропантрикарбоновая, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4-метилбензолсульфоновая, циклогексансульфаминовая, 2-оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная и подобные кислоты. В противоположность соль можно превратить обработкой щелочью в свободное основание.

Гидроксилированные метаболиты небиволола

Гидроксилированные метаболиты небиволола обладают способностью повышать высвобождение NO в человеческих эндотелиальных клетках после (многократного) введения. Не желая связываться теорией, полагается, что гидроксилированные метаболиты небиволола функционируют посредством активации пути L-аргинин/окись азота. Они представляют собой зависимые от эндотелия сосудорасширяющие вещества с дополнительным кардиоизбирательным (т.е. бета-избирательным) блокирующим действием, которые обладают способностью поддерживать функцию эндотелия или устранять нарушение функции эндотелия, и представляют эффективные лекарственные средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия, заболевание коронарной артерии и застойная сердечная недостаточность. Гидроксилированные метаболиты небиволола можно использовать в виде монотерапии для лечения или профилактики указанных выше нарушений или в комбинации с другими подходящими фармацевтическими средствами в одной лекарственной форме/продукте или вводить последовательно в виде разных лекарственных форм/продуктов в целях адекватного лечения/профилактики указанных выше нарушений. Поскольку данные соединения обладают способностью повышать концентрации эндотелиальной окиси азота, то они могут оказывать положительное действие для особых групп населения, таких как диабетики, заядлые курильщики, афро-американцы, пациенты с острыми коронарными синдромами (ACS), коронарным заболеванием сердца (CHD), метаболическим синдромом и люди, страдающие ожирением.

Прямое положительное действие гидроксилированных метаболитов небиволола на эндотелий наблюдали при концентрациях ниже 250 нМ. Посредством повышения способности клеток высвобождать NO данные метаболиты небиволола могут обладать высоким сосудорасширяющим действием и способностью устранять аномалии в функции эндотелия, связанные с гипертензией. Кроме того, данные метаболиты обладают действием в отношении выраженных поражений в конкретных группах населения, склонных к развитию сердечно-сосудистого заболевания, таких как чернокожие американцы, и данные метаболиты могут проявлять действие в HUVEC (человеческих эндотелиальных клетках пупочной вены) в концентрациях ниже 250 нМ.

Гидроксилированные метаболиты небиволола имеют формулу (I)

в которой положения 3-8 и 3'-8', показанные в исходном небивололе, каждое может независимо представлять гидроксильные группы (и, по меньшей мере, одно из них представляет -ОН), в то время как положения 3-8 и 3'-8' каждое может независимо представлять атомы галогена, такие как атом фтора, или каждое независимо представляет атомы водорода. Например, соединение может быть моногидроксилированным в положениях 4,4',5,5',8 или 8' и дифторированным в положениях 6 и 6'. В другом примере соединение также может быть дигидроксилированным в положениях 4,5'; 4',5; 4,8'; 4',8 или 4',8' и дифторированным в положениях 6 и 6' во всех случаях. Данное изобретение предусматривает и включает в свой объем все такие структурные изомеры и стереоизомеры и их смеси, и таковые, точно не описанные здесь.

Следует понимать, что гидроксилированные метаболиты небиволола могут находиться в виде оптически чистых энантиомеров, чистых диастереоизомеров, смесей энантиомеров, смесей диастереоизомеров, рацемических смесей энантиомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Следует понимать, что соединение имеет минимум 4 стереоцентра, и если пирановый цикл(ы) замещен/замещены гидроксильной функциональной группой, то соединение имеет минимум 5 стереоцентров. Данное изобретение включает все комбинации стереоизомеров.

Например, гидрокси-замещенные метаболиты небиволола 4,5'-дигидрокси-6,6'-дифтор-, 4,8'-дигидрокси-6,6'-дифтор- и 4-гидрокси-6,6'-дифтор- повышают высвобождение NO из человеческой эндотелиальной клетки в зависимости от концентрации после введения в остром опыте. Например, 4,5'-дигидрокси-6,6'-дифтор- и 4,8'-дигидрокси-6,6'-дифтор- являются агонистами высвобождения NO с максимумом примерно 330-350 нМ NO при концентрации препарата, равной 50 мкМ (смотри фигуры 1 и 2). Полагают, что гидроксилированные метаболиты небиволола функционируют в качестве антиоксидантов и предупреждают перокисление липидов.

Композиции, содержащие небиволол

Частично настоящее изобретение относится к композициям, содержащим метаболит небиволола и, по меньшей мере, один другой агент, например сердечно-сосудистое средство. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим метаболит небиволола и, по меньшей мере, один другой активный агент. Количество каждого сердечно-сосудистого средства и/или другого активного препарата, присутствующих в композициях, может варьировать в зависимости от ряда переменных, таких как возраст, масса, пол и связанные со здоровьем факторы. В основном, доза сердечно-сосудистых средств будет, как правило, находиться в пределах примерно от 0,01 нг до примерно 10 г на кг массы тела, конкретнее в пределах примерно от 1 нг до 0,1 г на кг и еще конкретнее в пределах примерно от 100 нг до примерно 10 мг на кг. В другом варианте осуществления количество небиволола в композициях по настоящему изобретению может составлять примерно от 0,125 мг до примерно 40 мг. В том случае, когда сердечно-сосудистым средством является ингибитор АСЕ, то количество ингибитора АСЕ может составлять примерно от 0,5 мг до примерно 80 мг. Когда другое сердечно-сосудистое средство является ARB, то количество ARB может находиться в пределах примерно от 1 мг до примерно 1200 мг. Количество другого сердечно-сосудистого средства будет частично зависеть от конкретного используемого сердечно-сосудистого средства.

В дополнении к ингибиторам АСЕ и ARB дополнительные сердечно-сосудистые средства включают, но не ограничиваются этим, адренергические блокаторы, адренергические агонисты, средства для лечения феохромоцитомы, средства против стенокардии, противоаритмические препараты, препараты с антитромбоцитарным действием, антикоагулянты, антигипертензивные средства, антилипемические препараты, средства против диабета, противовоспалительные препараты, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы СЕТР, ингибиторы СОХ-2, прямые ингибиторы тромбина, диуретики, антагонисты рецептора эндотелина, ингибиторы HMG-Co-A-редуктазы, инотропные препараты, ингибиторы ренина, сосудорасширяющие препараты, сосудосуживающие препараты, перекрестные расщепители AGE (сильные перекрестные расщепители конечных продуктов гликозилирования, такие как алагебрий, смотри патент США № 6458819) и ингибиторы образования AGE (выраженные ингибиторы образования конечных продуктов гликозилирования, такие как пимагедин). Примерами сердечно-сосудистых средств, попадающих в данные общие категории, является следующее:

«Конвертирующие ангиотензин I ферменты (АСЕ) и антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB)»

«Антагонисты рецептора ангиотензина II» (ARB) представляют соединения, которые оказывают отрицательное влияние на активность ангиотензина II посредством связывания с рецепторами ангиотензина II и мешая проявлению их активности. Ангиотензин I и ангиотензин II синтезируются на ферментативном пути ренин-ангиотензин. Синтез инициируется, когда фермент ренин воздействует на ангиотензиноген, псевдоглобулин в плазме крови, с образованием декапептида ангиотензина I. Ангиотензин I превращается при участии конвертирующего ангиотензин фермента (АСЕ) в ангиотензин II (ангиотензин-[1-8]октапептид). Последний представляет активное сосудорасширяющее соединение, которое рассматривается в качестве причины нескольких форм гипертензии у различных видов млекопитающих, например у людей.

Антагонисты рецептора ангиотензина II (ARB) хорошо известны и включают пептидные соединения и соединения, не относящиеся к пептидам. Большинство антагонистов рецептора ангиотензина II являются незначительно модифицированными представителями той же группы, у которых агонистическая активность ослаблена замещением фенилаланина в положении 8 на некую другую аминокислоту; стабильность можно повысить другими замещениями, которые замедляют деградацию в условиях in vivo.

Примеры антагонистов рецептора ангиотензина II включают: телмисартан; олмесартан; пептидные соединения (например, саралазин и близкие аналоги); N-замещенный имидазол-2-он (патент США № 5087634); производные имидазола ацетата, включающие 2-N-бутил-4-хлор-1-(2-хлорбензил)имидазол-5-уксусную кислоту (смотри Long et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(1), 1-7(1988)); 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-6-карбоновую кислоту и производные (патент США № 4816463); аналоги N2-тетразол бета-глюкуронида (патент США № 5085992); замещенные пирролы, пиразолы и триазолы (патент США № 5081127); фенол и гетероциклические производные, такие как 1,3-имидазолы (патент США № 5073566); имидазо-конденсированные 7-членные гетероциклы (па