Способ лечения невропатической боли и связанных с ней синдромов

Способ лечения невропатической боли и связанных с ней синдромов

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам лечения невропатической боли. В частности, настоящее изобретение относится к способам лечения или предупреждения невропатической боли и связанных с ней симптомов посредством введения препарата ибудиласта (ibudilast), далее (3-изобутирил-2-изопропилпиразоло[1,5-a]пиридина).

Уровень техники изобретения

В последние годы тактика борьбы с болью стала сферой повышенного внимания в профессиональной медицине, что отчасти можно объяснить увеличением доли пожилых людей в населении, проблемами, связанными с образом жизни, и ростом числа больных, которые по имеющимся сообщениям страдают от болей. Боль - это и сенсорное и эмоциональное переживание, которое, как правило, связано с повреждением или воспалением тканей. Типично боли подразделяют на две общие категории: острую боль и хроническую боль. Оба вида боли различаются по этиологии, патофизиологии, диагностике и, что наиболее важно, по способам лечения.

Острая боль продолжается недолго и, как правило, бывает обусловлена легко распознаваемой причиной. Пациенты, страдающие острой болью, как правило, дают хорошую ответную реакцию на лекарственные средства. В отличие от этого, при хронической боли, которая по медицинским критериям определяется как боль, продолжающаяся от 3 до 6 месяцев или дольше, часто не удается найти явную патологию в организме, хотя больные на самом деле могут страдать от затяжной боли, которая продолжается в течение месяцев или даже лет после начального повреждения. Если острая боль в основном поддается медикаментозному лечению, то хроническую боль, как правило, лечить намного труднее, и обычно такое лечение требует внимания специалиста. По данным Американской Ассоциации хронической боли более 86 миллионов американцев страдают хроническими болями, а вопросы медицинской стратегии и тактики при хронической боли уже давно отнесены к неудовлетворенным потребностям. В большинстве случаев хроническая боль по своей природе является невропатической (также называемой невралгией). Например, невропатическая боль может проявляться как чувство жжения, прокола или удара.

К сожалению, тактика ведения пациентов с невропатической болью в лучшем случае противоречива и часто малоэффективна. Отчасти это объясняется субъективной природой боли, но также связано с плохой диагностикой, особенно в тех случаях, когда хроническая боль не имеет четкой связи с повреждением нерва или другой органической патологией. Кроме того, если оценивать исторические перспективы, надо признать, что разработано слишком мало лекарственных средств для лечения хронической боли, если таковые вообще существуют. Вместо этого современные лекарственные средства, используемые для лечения хронической боли, “заимствованы” из практики лечения других заболеваний: чаще всего это противоэпилептические лекарственные средства и антидепрессанты.

Лекарственные средства первого ряда для лечения хронической боли включают опиоиды, анальгетики, такие как габапентин, а также трициклические антидепрессанты. При длительном применении опиоидов могут наблюдаться нежелательные побочные эффекты, например толерантность к лекарственному средству, химическая зависимость и даже физиологическое привыкание. Из всех схем лечения хронической боли, используемых в настоящее время, в лучшем случае 30% эффективны, давая значительное облегчение боли, но со временем и их эффективность может утрачиваться. Хотя существует много фармакологических средств для лечения невропатической боли, радикальный метод терапии до сих пор не найден.

В тех случаях, когда лечение одним препаратом оказывается безуспешным, часто пробуют переходить на комбинированную терапию второго ряда. Например, такая комбинированная терапия может заключаться в использовании опиоидного агента вместе с вспомогательным анальгетиком, хотя относительные дозы каждого из лекарственных средств часто являются предметом длительных клинических исследований по методу проб и ошибок. Во многих случаях необходима тройная лекарственная терапия. Такая терапия обычно подразумевает комбинацию трициклического антидепрессанта, противосудорожного средства и системного введения анестетика местного действия. Однако если для лечения необходимо использовать несколько фармакологических средств, то дисциплина пациентов в выполнении врачебных назначений значительно снижается. Недавно были опубликованы результаты рандомизированного научного исследования по использованию комбинации морфина и габапентина для подавления неврогенной боли (Gilron, I., et al., New Eng. J. of Medicine, Vol. 352: 1281-82, No. 13, March 31, 2005).

Кроме того, важно учитывать не только общее облегчение боли, но и тип облегчения боли. Например, хроническая боль в типичном случае рассматривается как аллодиния или гипералгезия. Аллодиния - это ощущение боли при воздействии стимула, который в норме не считается болевым. Обычно аллодиния обусловлена физическим стимулом, в связи с чем она рассматривается как тактильная или механическая аллодиния. Гипералгезия - это ненормально усиленное ощущение боли при воздействии обычного болевого стимула. Гипералгезия наблюдается при воздействии многих стимулов, но чаще всего представляет собой реакцию пациента на тепловые и холодовые стимулы. Важно отметить мнение врачей о том, что современные лекарственные средства более эффективны в облегчении гипералгезии, в то время как большинство больных страдают от аллодинии, особенно механической аллодинии.

Помимо плохой и/или непостоянной эффективности эти препараты обладают несколькими другими нежелательными свойствами, например неблагоприятными побочными эффектами, недостаточной длительностью действия, а также большими сложностями в подборе и титровании доз.

Самый частый побочный эффект неопиумных лекарственных средств - это седативный эффект или сонливость. По данным, которые можно почерпнуть из упаковочных вкладышей таких лекарственных средств, седативный эффект проявляется у 20-30% больных. Как упоминалось выше, самой группой риска, страдающей от хронической боли, являются люди пожилого возраста. Для пожилых людей выраженный и стабильный седативный эффект связан с риском других осложнений, главным образом, с нарушением двигательной функции. Такое нарушение двигательной функции может проявляться частыми падениями и неспособностью выполнять повседневные дела, например управлять автомобилем.

Недостаточная длительность действия также считается ограничением для большинства лекарственных средств. Это особенно важно, поскольку боль, и особенно ночная боль, может привести к депрессии, бессоннице и другим патологическим проявлениям, снижающим общее качество жизни больного. Результаты одного недавнего исследования позволяют думать о том, что для больных с хронической болью, а также сопутствующей большой депрессией и бессонницей характерен самый высокий уровень нарушений, связанных с болью. Кроме того, в этом исследовании было обнаружено, что бессонница при отсутствии большой депрессии также проявляет ассоциацию с сильной физической болью и недомоганием (Wilson et al., Clin. J. Pain. 2002 Mar-Apr; 18(2): 77-83). Следовательно, способность длительно облегчать боли, в том числе в ночное время, - это важный фактор эффективности лекарственных средств от невропатической боли. Лекарственные средства для облегчения боли, в частности габапентин, для достижения лечебного эффекта необходимо принимать один или даже несколько раз в ночное время - это нарушает сон и ухудшает общее качество жизни больных.

И, наконец, подбор дозы основных лекарственных средств, в частности габапентина, может представлять немалые трудности. Например, рекомендуемая стартовая доза габапентина для взрослых при постгерпетической невралгии составляет одноразовый прием 300 мг в 1-й день, 600 мг во 2-й день (2 раза по 300 мг) и 900 мг в 3-й день (3 раза по 300 мг). Если эти дозы не приносят облегчения, возможно последующее титрование суточной дозы до 1800 мг (принимаемой тремя дробными частями в день) вплоть до достижения лечебного эффекта. В проведенных клинических исследованиях по изучению эффективности был продемонстрирован сопоставимый эффект разных доз в диапазоне от 1800 до 3600 мг в день (полная информация по предписанию лекарственного средства Neurontin^® в США). Примерно столь же сложные схемы подбора доз с аналогичными трудностями характерны для других противоэпилептических лекарственных средств и антидепрессантов - они затрудняют четкое выполнение врачебных предписаний, увеличивая шансы на неправильное дозирование и даже передозировку препаратов. Кроме того, отмена таких лекарственных средств также сопряжена с рядом проблем. Например, в полной информации о предписании Neurontin^® в США указано следующее: “…При снижении дозы, отмене препарата или его замене на другое лекарственное средство требуются постепенные изменения, занимающие не менее 1 недели”.

Невропатическую боль (НБ) обычно рассматривают как хроническое состояние с нарушением адаптации, при котором источником боли служит патология нервов, причем часто интенсивность боли намного превосходит масштабы этой патологии. Патология нервов может быть обусловлена физическим повреждением, например травмой или химическим повреждением, например, в результате химиотерапии (например, Паклитаксол). Невропатическая боль такого типа - это важный компонент множества синдромов разнообразной этиологии, общим признаком которых является развитие длительного и резко выраженного болевого статуса. К числу таких состояний относятся повреждение спинного мозга, постгерпетическая невралгия, диабетическая невропатия, фантомные боли в конечностях, боли в культе при образовании невромы, постишемическая боль (удар), фибромиалгия, рефлекторная симпатическая дистрофия (РСД), синдром сложных региональных болей (ССРБ), невропатическая боль, индуцированная химиотерапией рака, грыжи межпозвонковых дисков, невралгия тройничного нерва и другие.

Однако недавно было установлено, что невропатическая боль может проявляться и при отсутствии явного повреждения на уровне нервов. К таким состояниям относятся СПИД и боли по типу зеркального отображения. Существование явной хронической боли при отсутствии распознаваемой нервной патологии породило рост интереса к роли глиальных клеток в проявлении невропатического болевого статуса (Watkins and Maier (2004) Drug Disc. Today: Ther. Strategies 1(1): 83-88). В более узком смысле недавние исследования показали, что глиальные клетки способствуют высвобождению нейротрансмиттеров, передающих болевую информацию в спинной мозг, и, что производит еще большее впечатление, выбросу веществ, которые усиливают возбудимость болевых нейронов в спинном мозге. Эти вещества, так называемые провоспалительные цитокины, создают и поддерживают чрезмерную или патологическую болевую реакцию. Блокирование активации глии снижает активность провоспалительных цитокинов и приводит к обратному развитию патологической боли. Пока не существует официально разрешенных к применению лекарственных средств, механизм лечебного действия которых при невропатической боли, предположительно, связан с ослаблением патологических эффектов глии. Молекулы, которые играют роль аттенюаторов глии, могут иметь большое значение для лечения невропатической боли.

Маленькая молекула, ибудиласт, (3-изобутирил-2-изопропилпиразоло[l,5-a]пиридин) является неизбирательным ингибитором циклического нуклеотида фосфодиэстеразы (ФДЭ) (Fujimoto, T., et al., J. of Neuroimmunology, 95 (1999) 35-92). Ибудиласт также действует как антагонист рецепторов LTD4 с противовоспалительным эффектом, антагонист PAF (фактора активации тромбоцитов), и сосудорасширяющий агент (Thompson Current Drug Reports). Полагают, что ибудиласт приводит в действие нейропротективный механизм в центральной нервной системе млекопитающих, по-видимому, через подавление активации глиальных клеток (Mizuno et al. (2004) Neuropharmacology 46: 404-411). Ибудиласт широко используется в Японии для облегчения симптомов, связанных с ишемическим инсультом или бронхиальной астмой. Маркетинговые показания для ибудиласта в Японии включают его применение в качестве вазодилататора, средства для лечения аллергии, регенерации тканей глаза, лечения глазных заболеваний, в том числе аллергических (Thompson Current Drug Reports). В недавних клинических исследованиях изучалось его использование при лечении рассеянного склероза, воспалительного заболевания центральной нервной системы (News.Medical.Net; Pharmaceutical News, 2 Aug 2005). Несмотря на то, что в доступной литературе описано применение ибудиласта по многим показаниям, насколько известно заявителю, его использование для лечения невропатической боли и связанных с ней состояний, включая аллодинию, до сих пор остается практически не исследованным.

В свете вышеуказанных недостатков в современных подходах к лечению хронической боли существует настоятельная потребность в улучшении композиций лекарственных средств и методов лечения боли, в частности невропатической боли и связанных с ней симптомов, особенно невропатической боли, связанной с определенными состояниями, например фибромиалгией, кроме прочего, такие подходы в идеале должны преодолеть одну или более проблем, связанных с существующими методами лечения хронической боли. Данное изобретение соответствует этим потребностям.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Представленное изобретение связано с новым подходом к лечению невропатической боли и основано на неожиданном открытии того факта, что невропатическую боль можно с успехом лечить или предупреждать, применяя ибудиласт. Используя стандартные модели невропатической боли, изобретатели обнаружили, что системное применение ибудиласта эффективно для предупреждения и ослабления, если не полного устранения хронической невропатической боли, например, связанной с разными синдромами. В некоторых случаях применение ибудиласта может обеспечить эффективное лечение состояний, связанных с невропатической болью, которые не поддаются существующим методам терапии. Кроме того, было обнаружено, что ибудиласт эффективен для значительного ослабления механической аллодинии, причем этот эффект продолжается и в ночное время - таким образом ибудиласт имеет значительное преимущество перед существующими лекарственными средствами от хронической боли, в частности габапентином. Столь длительный лечебный эффект нехарактерен для большинства лекарственных средств, применяемых при невропатической боли.

Таким образом, в одном отношении это изобретение создает способ лечения млекопитающих, которые страдают невропатической болью, посредством введения таким субъектам терапевтически эффективного количества ибудиласта.

В одном варианте изобретения этот способ включает стадию выбора млекопитающего, страдающего невропатической болью с последующим введением этому субъекту начальной терапевтической дозы ибудиласта, достаточно эффективной для достижения максимальной концентрации ибудиласта в плазме порядка 100-125 нг/мл и выше, в результате чего субъект будет испытывать облегчение (т.е. или ослабление, или уменьшение, или элиминацию, или обратное развитие невропатической боли).

К млекопитающим, которые могут быть отобраны для такого лечения, относятся субъекты, страдающие постгерпетической невралгией, невралгией тройничного нерва и невропатической болью, сопровождающей любое патологическое состояние из следующей группы состояний: герпес, ВИЧ-инфекция, травматическое повреждение нерва, удар, постишемическое состояние, фибромиалгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, синдром сложных региональных болей и невропатическая боль, индуцированная химиотерапией рака.

В одном или более альтернативных вариантов изобретения начальная терапевтическая доза ибудиласта - это такая доза, которая достаточна для достижения максимальной концентрации ибудиласта в плазме 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275 или 300 нг/мл.

Еще в одном варианте этого способа ибудиласт применяется в суточных дозах, варьирующихся от 30 до 200 мг в день или от 30 до 100 мг в день.

Терапевтическая доза может быть достигнута при однократном ежедневном приеме (т.е. в разовой дозе), двукратном ежедневном приеме (т.е. двумя дробными дозами), трехкратном ежедневном приеме или при использовании многократных доз за определенный промежуток времени: несколько дней, несколько недель или даже несколько месяцев. Такое введение типично в течение промежутка времени, достаточного для достижения нужного результата: уменьшения, а в идеальном случае, элиминации или даже обратного развития невропатической боли. Примерные варианты продолжительности лечения: по меньшей мере, около одной недели, от 1 недели до 1 месяца, от двух недель до 2 месяцев, примерно до 6 месяцев, примерно до 12 месяцев и даже дольше. В одном особом варианте изобретения лечение продолжается от примерно 1 недели до примерно 50 недель.

В предпочтительном варианте способа введение лекарственного средства продолжается в течение такого времени, которое позволяет достичь нужного результата, т.е. элиминации невропатической боли.

Еще в одном варианте изобретения введение ибудиласта дает эффект снижения интенсивности невропатической боли, испытываемой субъектом, по меньшей мере, в течение 16 часов после приема лекарственного средства.

В следующем варианте способа введение ибудиласта не сопровождается приемом противорвотного средства.

В следующем варианте способа ибудиласт используется в комбинации, по меньшей мере, еще с одним средством, эффективным при лечении боли. К числу таких лекарственных средств, среди прочих, относятся габапентин, мемантин, прегабалин, морфин и родственные опиаты, каннабиноиды, трамадол, ламотригин, карбамазепин, дулоксетин, милнаципран и трициклические антидепрессанты. В предпочтительном варианте второе лекарственное средство, используемое для лечения невропатической боли, имеет другой механизм действия, нежели ибудиласт.

Еще в одном варианте ибудиласт, применяемый самостоятельно или как часть комбинированной терапии, вводится в организм либо системно, либо центрально (например, интратекально, т.е. в спинномозговую жидкость, окружающую спинной мозг). Такое введение ибудиласта создает новый механизм ослабления патологических болезненных состояний, потенциально связанный с супрессией глиальной активации.

Согласно еще одному варианту изобретения ибудиласт вводится в организм системно, например через внутривенный, подкожный, оральный, интраназальный, сублингвальный или другие системные пути, и применяется для субъектов млекопитающих, например для людей в целях лечения невропатической боли, например невропатического болевого синдрома.

В другом аспекте изобретение предусматривает композицию или комбинацию для лечения невропатической боли. Композиция включает комбинацию следующих компонентов: (i) ибудиласт и (ii), по меньшей мере, один дополнительный агент, эффективный для лечения невропатической боли, причем каждый из компонентов либо входит в единую композицию или дозированную форму (например, смесь), либо представляет собой отдельный объект (например, в наборе).

Композиция в данном изобретении может произвольно включать один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

В следующем аспекте изобретение предусматривает набор, состоящий из комбинации лекарственных средств для лечения невропатической боли или связанного с ней синдрома и включающий (i) ибудиласт и (ii), по меньшей мере, один дополнительный агент, эффективный для лечения невропатической боли, причем эти компоненты могут использоваться одновременно, последовательно или по отдельности.

Имеется в виду, что любой из описанных здесь признаков изобретения применим к любому и каждому из описанных здесь вариантов, если специально не указано иное.

Дополнительные цели, преимущества и новые признаки изобретения будут представлены в последующем описании и отчасти будут очевидными для людей, сведущих в данной области при прочтении, либо могут быть поняты в результате практического использования данного изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ.1 представляет период действия лекарственного средства и дозовую зависимость лечебной реакции по ослаблению механической аллодинии при интраперитонеальном (и/п) введении ибудиласта два раза в день с использованием крысиной модели невропатической боли на фоне хронического констриктивного повреждения (ХКП), описанной в примере 1. Боль индицируется по 50% порогу отмены при оценке по волокнам фон Фрея (von Frey). Точки данных отображают средние величины со стандартной ошибкой (+/-). Имитация с 35% ПЭГ в солевом растворе ХКП 35% ПЭГ400 в солевом растворе ХКП с 10 мг/кг ибудиласта ХКП с 7,5 мг/кг ибудиласта ХКП с 2,5 мг/кг ибудиласта n=4 на группу при имитации и ≥ 5 на группу при ХКП. *=p < 0,05 по сравнению с векторным контролем по t-критерию Стьюдента.

ФИГ.2 представляет период действия лекарственного средства и дозовую зависимость лечебной реакции по ослаблению механической аллодинии при оральном введении ибудиласта два раза в день с использованием крысиной модели невропатической боли на фоне хронического констриктивного повреждения (ХКП), описанной в примере 1. Боль индицируется по 50% порогу отмены при оценке по волокнам фон Фрея. Точки данных отображают средние величины со стандартной ошибкой (+/-). Имитация с векторным контролем (10% HCO-60, 10% ПЭГ400, солевой раствор) (закрашенный кружок); ХКП с векторным контролем (незакрашенный треугольник); ХКП с 50 мг/кг ибудиласта (закрашенный треугольник). n ≥ 5 на группу. *=p < 0,05 по сравнению с векторным контролем по t-критерию Стьюдента.

ФИГ.3 представляет период действия лекарственного средства и ослабление механической аллодинии при двукратном ежедневном в/б введении ибудиласта на крысиной модели невропатической боли Чанга с определением по 50% порогу отмены при оценке по волокнам фон Фрея. Подробности эксперимента представлены в примере 2. Точки данных включают средние величины с интервалом стандартной ошибки (+/-). Имитация с 35% ПЭГ в солевом растворе имитация с 10 мг/кг ибудиласта ХКП с 10 мг/кг ибудиласта n≥5 на группу.

ФИГ.4A и 4B представляют период действия механической аллодинии на крысиной модели невропатической боли, индуцированной таксолом с определением по 50% порогу отмены. См. пример 3. Ибудиласт вводили два раза в день, а аллодинию измеряли перед утренним введением ибудиласта. ФИГ.4A отображает ослабление аллодинии после полного развития невропатии, индуцированной таксолом. Данные представляют средние показатели аллодинии на обеих задних лапах. Точки данных отображают средние величины со стандартной ошибкой (±): таксол + 35% ПЭГ в солевом растворе таксол + 7,5 мг ибудиласта (закрашенный кружок). n ≥ 5 на группу для животных с аллодинией и ≥2 на группу для животных в контрольной группе без воздействия таксола. Точки данных по средним величинам в группе ибудиласта на 22-й, 24-й и 25-й день статистически значимо отличаются от векторного контроля по t-критерию Стьюдента. ФИГ.4B представляет материалы другого исследования и отображает предупреждение развития аллодинии в той ситуации, когда лечение ибудиластом (как на ФИГ.4A) начиналось в самой ранней стадии развития невропатии, индуцированной химиотерапией рака (на 12-й день после начала лечения таксолом). Точки данных представляют средние величины со стандартной ошибкой (±) при измерении аллодинии на задней конечности. Контрольные животные (крысы), которым не вводили таксол, но вводили вектор таксола, а затем вектор ПЭГ в солевом растворе (треугольник) или ибудиласт (ромб) сравнивались с крысами, получавшими таксол, а затем ПЭГ/вектор (черный квадрат) или ибудиласт два раза в день из расчета 7,5 мг/кг интраперитонеально (кружок).

ФИГ.5A и 5B представляют фармакокинетику ибудиласта и его распределение в тканях у крыс после интраперитонеального (5A) или орального (5B) введения этого лекарственного средства, как это описано в примере 4. Точки данных представляют среднюю концентрацию ибудиласта в каждой точке времени и в каждой репрезентативной ткани. Плазма и ткани указаны на вставке-легенде к фигуре. N=3 крысы на точку времени. Описаны фармакокинетические параметры нелинейного анализа по программе WinNonlin.

ФИГ.6 представляет иммунохимию глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в поясничном отделе спинного мозга у контрольных крыс с ХКП (вектор) и у животных, получавших ибудиласт. Начиная с восьмого дня после хирургического ХКП, крысы получали ибудиласт (7,5 мг/кг) или векторный контроль (35% ПЭГ в солевом растворе) и/п два раза в день в течение 5 дней. Изображенные слайды представляют результаты обследования 4 животных в каждой группе эксперимента при 40-кратном увеличении. Левая сторона = животное из группы векторного контроля; правая сторона = животное, получавшее ибудиласт.

Подробное описание изобретения

Практика использования данного изобретения подразумевает, если не указано иное, традиционные методы химии, биохимии и фармакологии при наличии достаточной компетентности в этих областях. Эти методы полностью объясняются в литературе. См., например, A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., современное дополнение); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., современное дополнение); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, современное дополнение); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20^th Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L.L. Limbird, A. Gilman, 10^th Ed.

Таким образом, все цитируемые здесь, как выше, так и ниже, публикации, патенты и патентные заявки включены в описание изобретения во всей своей полноте в качестве ссылки.

Определения

Прежде чем описывать данное изобретение во всех подробностях, необходимо понимать, что оно не ограничивается особыми способами введения, особыми контингентами больных и т.п., поскольку и те, и другие могут меняться, что будет видно далее из сопровождающих описаний и иллюстраций.

Необходимо заметить, что используемые в описании изобретения и в пунктах формулы изобретения формы существительных в единственном числе включают множественные объекты ссылки, если из контекста четко не следует иное. Так, например, ссылка на “лекарственное средство” включает как одно лекарственное средство, так и два или более аналогичных или других лекарственных средств, ссылка на “необязательный наполнитель” относится как к одному наполнителю по выбору, так и к двум или более аналогичных или других наполнителей по выбору и т.п.

В описаниях и составлении формулы данного изобретения будет использована следующая терминология в соответствии с приведенными ниже определениями.

“Фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель” - это наполнитель, который может необязательно включаться в композиции, заявленные в данном изобретении, не вызывая у больного значительных неблагоприятных токсикологических эффектов.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” включает, но не ограничиваясь ими, соли аминокислот, соли, приготовленные на основе неорганических кислот, такие как хлорид, сульфат, фосфат, дифосфат, бромид и нитрат, либо соли, приготовленные из соответствующей неорганической кислоты в любой из вышеуказанных форм, например гидрохлорид и т.д., либо соли, приготовленные на основе органических кислот, например малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, этилсукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, бензоат, аскорбат, паратолуолсульфат, пальмоат, салицилат и стеарат, а также эстолат, глуцептат и лактобионат. Сходным образом, соли, содержащие фармацевтически приемлемые катионы, включают, но не ограничиваясь ими, натрий, калий, кальций, алюминий, литий и аммоний (в том числе, замещенный аммоний).

Термины “активная молекула” или “активный агент” в данном тексте подразумевают любой агент, лекарственное средство, соединение, композицию вещества или смесь, производящие определенный, часто полезный, фармакологический эффект, который может быть продемонстрирован in vivo или in vitro. К таковым относятся пищевые продукты, пищевые добавки, питательные вещества, пищевые продукты с включенными в композиции добавками, лекарственные средства, вакцины, антитела, витамины и другие полезные агенты. В данном тексте эти термины означают любое физиологически или фармакологически активное вещество, производящее местный или системный эффект в организме пациента.

Термины “по существу ” или “главным образом” означают почти полное количество, например 95% и более.

Термины “необязательный” или “необязательно” означают, что описанный вслед за ними факт может произойти или не произойти, таким образом, описание включает такие случаи, когда факт происходит, и такие случаи, когда факт не происходит.

Термин “патологическая боль” означает любую боль, причина которой носит характер патологии, например функциональные расстройства и/или патологические изменения, повреждения, ожоги и т.п. Одна из форм патологической боли - это “невропатическая боль”, которая представляет собой боль, изначально связанную с повреждением нерва, но продолжающуюся или осложняющуюся под воздействием других механизмов, включая активацию глиальных клеток. Примеры патологической боли включают, но не ограничиваясь ими, термическую или механическую гипералгезию, термическую или механическую аллодинию, диабетическую боль, боль, возникающую из-за раздраженного кишечника или других заболеваний внутренних органов, боль при эндометриозе, фантомные боли в конечностях, синдромы сложной региональной боли, фибромиалгию, боль в нижней части спины, раковую боль, боль в результате инфекции, воспаления или травмы периферических нервов либо центральной нервной системы, боль при рассеянном склерозе, боль при ущемлении и т.п.

Термин “гипералгезия” означает чрезмерно усиленное ощущение боли, т.е. боль в результате повышенной болевой чувствительности. Примеры гипералгезии включают, но не ограничиваясь ими, холодовую или тепловую гипералгезию.

“Гипалгезия” (или “гипоалгезия”) - это пониженное ощущение боли.

“Аллодиния” - это боль, возникающая в результате воздействия нормального (не вредного) стимула на кожу или на поверхность тела. Примеры аллодинии включают, но не ограничиваясь ими, холодовую или тепловую аллодинию, тактильную или механическую аллодинию и т.п.

“Ноцицепция” определяется в этом тексте как чувство боли. Термином “ноцицептор” в этом тексте определяется структура, опосредующая ноцицепцию. Ноцицепция может представлять собой результат воздействия физического стимула, например механического, электрического, термического или химического. Ноцицепторы представлены практически во всех тканях организма.

“Аналгезия” в этом тексте определяется как обезболивание без потери сознания. “Анальгетик” - это агент или лекарственное средство, способное облегчать боль опять-таки без потери сознания.

Термин “центральная нервная система” или “ЦНС” означает совокупность всех клеток и тканей головного и спинного мозга позвоночных. Таким образом, этот термин включает, но не ограничиваясь ими, нейронные клетки, глиальные клетки, астроциты, спинномозговую жидкость (СМЖ), интерстициальные пространства и т.п.

“Глиальные клетки” - это различные клетки ЦНС, также известные под названиями микроглия, астроциты и олигодендроциты.

Термины “субъект”, “индивид” или “пациент ” используются в этом тексте взаимозаменяемо для обозначения позвоночных, преимущественно, млекопитающих. Млекопитающие включают, но не ограничиваясь ими, мышиных, грызунов, обезьян, человека, сельскохозяйственных животных, спортивных животных и домашних животных.

Термины “фармакологически эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” композиции или агента в этом тексте обозначают нетоксическое, но достаточное для достижения нужной лечебное реакции, в частности уменьшения или обратного развития невропатической боли, количество лекарственной композиции или агента. Точное количество, необходимое для достижения этой цели, подвержено индивидуальной вариабельности от субъекта к субъекту в зависимости от биологического вида, возраста и общего состояния здоровья субъекта, от тяжести состояния, по поводу которого проводится лечение, от конкретного лекарственного средства или лекарственных средств, используемых с этой целью, от способа введения в организм и т.п. Соответствующее “эффективное” количество в каждом конкретном случае может быть определено на основе обычной компетентности в данной области с использованием стандартного экспериментального подхода и информации, изложенной в этом тексте.

Термин “около” (примерно), особенно в отношении данного количества, означает допустимое отклонение на пять процентов в сторону увеличения или уменьшения.

“Лечение” или “терапия” невропатической боли включает (1) предупреждение боли, т.е. предотвращение развития боли или ее развитие с меньшей интенсивностью у субъекта, предрасположенного к боли, но пока еще не испытывающего боли, (2) подавление боли, т.е. приостановка развития или обратное развитие боли или (3) облегчение боли, т.е. уменьшение боли, испытываемой субъектом, в количественном измерении.

Под “лечением существующей боли” подразумевается смягчение, ослабление или обратное развитие невропатической боли у субъекта, который испытывает боль на протяжении, по меньшей мере, 24 часов, 24-96 часов и более, например, 25 … 30 … 35 … 40 … 45 … 48 … 50 … 55 … 65 … 72 … 80 … 90 … 96 … 100 и т.д. часов.

Методы лечения невропатической боли

Как было описано выше, заявители открыли, что ибудиласт удивительно эффективен при лечении невропатической боли, например невропатической боли, связанной с определенными синдромами, в частности с вирусными невралгиями (герпес, СПИД), с диабетической невропатией, с фантомными болями в конечностях, с болями в культе/невромами, с постишемической болью (удар), с фибромиалгией, с рефлекторной симпатической дистрофией (РСД), с синдромом сложных региональных болей (ССРБ), с раковыми болями, с грыжами межпозвонковых дисков, с невралгией тройничного нерва, с невропатической болью, индуцированной химиотерапией рака и т.п. Основываясь на результатах исследований с использованием стандартных моделей боли, как это описано в данном тексте, заявители обнаружили, что введение ибудиласта в разных количествах и не слишком часто, например один раз в день, дает удивительный эффект, обеспечивая вполне измеримое снижение тяжести невропатической боли и, особенно, измеримое снижение тяжести, если не обратное развитие определенных типов невропатической боли, такой как механическая аллодиния. Дополнительные признаки изобретения описаны в этом документе.

Ибудиласт

Способы лечения невропатической боли, предлагаемые данным изобретением, основаны на введении молекулы ибудиласта. Ибудиласт - это молекула соединения с небольшой молекулярной массой (230,3), имеющая структуру, которая показана ниже.

Ссылки на ибудиласт также содержатся в банке данных ChemBank ID 3227, CAS # 50847-11-5 и в справочнике Beilstein под ссылочным номером 5-24-03-00396. Молекулярная формула ибудиласта: C₁₄H₁₈N₂O. Ибудиласт также известен под разными химическими названиями, включая 2-метил-1-(2-(1-метилэтил)пиразоло(1,5-a)пиридин-3-ил)-1-пропанон; 3-изобутирил-2-изопропилпиразоло(1,5-a)пиридин и 1-(2-изопропил-пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил)-2-метилпропан-1-он. Другие синонимы ибудиласта включают Ибудиластум (Ibudilastum - латинское название), BRN 0656579, KC-404, MN-166. Синонимическое торговое название ибудиласта - Ketas^®. Подразумевается, что ибудиласт, упоминаемый в данном тексте, включает любую фармацевтичес