Средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании

Средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к терапевтически эффективному средству для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании, которое в качестве активного ингредиента содержит тромбомодулин. Настоящее изобретение также относится к способу отбора пациентов, страдающих диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, которым назначают тромбомодулин.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (в дальнейшем иногда сокращенно ДВС) представляет собой один из видов болезней свертывания и является заболеванием, при котором образуются большие количества веществ, ускоряющих свертывание крови, как результат повреждения тканей, вызванного различными заболеваниями, так, что деятельность свертывающей системы чрезвычайно усилена, и образуются мелкие тромбы в системе кровеносных сосудов, и они забивают мелкие сосуды, и, в то же время расходуются тромбоциты или факторы свертывания, необходимые для контроля кровотечения, тем самым вызывая аномальное свертывание. В случае ДВС факторы свертывания крови скапливаются в микрососудах почек и легких, вызывая ишемию, и, в результате, во многих случаях имеет место нарушение циркуляции и шок. В связи с этим, может наблюдаться учащенное дыхание, диспноэ, тахикардия, брадикардия, похолодание конечностей, олигурия, судороги и подобное. В некоторых случаях такое шоковое состояние может окончиться внезапной смертью. Одновременно, потребление факторов свертывания и тромбоцитов приводит к кровотечению, в связи с чем может иметь место пурпура на коже, петехии, геммоптоз, гематемезис, гематурия, кровь в кале, носовые кровотечения и подобное. В качестве терапевтического средства при ДВС использовались гепарин, антитромбин (который также называют антитромбин III; в дальнейшем иногда сокращенно AT или AT III), и подобное.

С другой стороны, тромбомодулин известен как вещество, которое специфически связывается с тромбином, таким образом, ингибируя его коагуляционную активность, и одновременно в значительной степени стимулирует способность тромбина активировать белок С. Также известно, что тромбомодулин обладает мощным ингибирующим действием в отношении свертывания крови. Также было известно, что тромбомодулин продлевает время свертывания крови под действием тромбина или что тромбомодулин суппрессирует агрегацию тромбоцитов в результате действия тромбина. Белок C представляет собой зависимый от витамина К белок, который играет важную роль в фибринолитической системе свертывания крови. Белок С активируется под действием тромбина, становясь активированным белком C. Было известно, что активированный белок С дезактивирует активированный фактор V свертывания крови и активированный фактор VIII свертывания крови и что активированный белок С вовлечен в образование активатора плазминогена, обладающего тромболитическим действием (непатентный документ 1). В связи с этим, предполагалось, что тромбомодулин способствует активации белка С под действием тромбина и, следовательно, что он применим в качестве антикоагулянта или тромболитического средства. Также сообщалось в экспериментах на животных, что тромбомодулин является эффективным для лечения или профилактики заболеваний, связанных с повышением свертывания крови (непатентный документ 2).

Обычным способом тромбомодулин был открыт и получен в виде гликопротеина, который экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов у животных различных видов, в том числе у людей, как типичных представителей, и впоследствии был успешно клонирован. Другими словами, ген-предшественник тромбомодулина человека, содержащий сигнальный пептид, был клонирован из библиотеки кДНК легких человека путем генной инженерии, и были проанализированы все генные последовательности тромбомодулина. В результате была выяснена аминокислотная последовательность, состоящая из 575 остатков, содержащих сигнальный пептид (в основном, представлены 18 аминокислотных остатков) (патентный документ 1). Было известно, что зрелый тромбомодулин, от которого отщепился сигнальный пептид, состоит из 5 участков, а именно N-концевого участка (аминокислоты 1-226: это положение определено, когда предполагалось, что сигнальный пептид состоит из 18 аминокислотных остатков, и то же самое верно и для других участков), участка, имеющего шесть EGF-подобных структур (аминокислоты 227-462), области O-гликозилирования (аминокислоты 463-498), трансмембранной области (аминокислоты 499-521), и внутрицитоплазматической области (аминокислоты 522-557), с N-концевой стороны зрелого пептида. Также было известно, что среди шести EGF-подобных структур, 4^-я, 5^-я, и 6^-я части EGF-подобных структур с N-концевой стороны (т.е. минимальные единицы активности) в основном имеют такую же активность, как и полноразмерный тромбомодулин (непатентный документ 3).

В отсутствие поверхностно-активного вещества полноразмерный тромбомодулин почти нерастворим. Следовательно, добавление поверхностно-активного вещества является необходимым для получения препарата тромбомодулина. Напротив, также существует растворимый тромбомодулин, который может полностью растворяться даже в отсутствие поверхностно-активного вещества. Растворимый тромбомодулин может быть получен путем удаления по меньшей мере части трасмембранной области или всей трансмембранной области. Например, было подтверждено, что растворимый тромбомодулин, состоящий только из 3 областей, а именно N-концевой области, области, имеющей шесть EGF-подобных структур, и области O-гликозилирования (то есть растворимый тромбомодулин, имеющий аминокислотную последовательность, состоящую из аминокислот 19-516 SEQ ID NO: 9), может быть получен путем применения рекомбинантных технологий, и что этот рекомбинантный растворимый тромбомодулин имеет такую же активность, что и нативный тромбомодулин (патентный документ 1). Кроме того, существует несколько других сообщений, касающихся растворимых тромбомодулинов (патентные документы 2-9). Также растворимый тромбомодулин, извлеченный из мочи человека, и подобный, был приведен в качестве примера нативных тромбомодулинов (патентные документы 10 и 11).

Как установлено во многих случаях, в результате спонтанных мутаций или мутаций, происходящих при получении тромбомодулинов, полиморфные мутации были обнаружены даже в генах человека. В настоящее время были идентифицированы гены тромбомодулина, в которых аминокислота в положении 473 предшественника тромбомодулина человека, имеющего упомянутую выше аминокислотную последовательность, состоящую из 575 аминокислотных остатков, изменена на Val или Ala. В нуклеотидной последовательности, кодирующей эту аминокислоту, нуклеотид в положении 1418 изменен на T или C (непатентный документ 4). Однако эти два тромбомодулина полностью идентичны по активности и физическим свойствам. Следовательно, можно предположить, что они являются по существу идентичными.

Сообщалось, что тромбомодулин оказывает действие при лечении ДВС (непатентный документ 5). Помимо вышеупомянутых целевых использований ожидается, что тромбомодулин будет использоваться при лечении и профилактике различных заболеваний, таких как острый коронарный синдром (ACS), тромбоз, обструкция периферических сосудов, облитерирующий артериосклероз, васкулит, функциональное нарушение, встречающееся после хирургических операций на сердце, осложнение, вызванное трансплантацией органов, стенокардия, преходящий ишемический приступ, токсикоз беременных, диабет, VOD печени (первичный тромбоз печеночных вен; например, молниеносный гепатит, первичный тромбоз печеночных вен, возникающий после пересадки костного мозга), тромбоз глубоких вен (DVT), сепсис, и респираторный дистресс синдром взрослых (ARDS).

Патентный документ 1: Патентная публикация (Kokai) JP No. 64-6219 A (1989)

Патентный документ 2: Патентная публикация (Kokai) JP No. 2-255699 A (1990)

Патентный документ 3: Патентная публикация (Kokai) JP No. 3-133380 A (1991)

Патентный документ 4: Патентная публикация (Kokai) JP No. 3-259084 A (1991)

Патентный документ 5: Патентная публикация (Kokai) JP No. 4-210700 A (1992)

Патентный документ 6: Патентная публикация (Kokai) JP No. 5-213998 A (1993)

Патентный документ 7: WO92/00325

Патентный документ 8: WO92/03149

Патентный документ 9: WO93/15755

Патентный документ 10: Патентная публикация (Kokai) JP No. 3-86900 A (1991)

Патентный документ 11: Патентная публикация (Kokai) JP No. 3-218399 A (1991)

Непатентный документ 1: Koji Suzuki, Igaku no Ayumi (Progression of Medicines), Vol. 125, p. 901 (1983)

Непатентный документ 2: K. Gomi et al., Blood 75., 1396-1399 (1990)

Непатентный документ 3: M. Zushi et al., J. Biol. Chem., 246, 10351-10353 (1989)

Непатентный документ 4: D. Z. Wen et al., Biochemistry, 26, 4350-4357 (1987)

Непатентный документ 5: S. M. Bates et al., Br. J. of Pharmacol., 144, 1017-1028 (2005)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачи, решаемые изобретением

Задачей настоящего изобретения является получение терапевтически эффективного средства для лечения и/или улучшения состояния при ДВС или способ лечения и/или улучшения состояния при ДВС. Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа отбора пациентов, страдающих диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, которым показано введение тромбомодулина.

Средства для решения поставленных задач

В качестве средств для лечения и/или улучшения состояния при ДВС в основном применялась антикоагулянтная терапия с использованием антикоагулянта или заместительная терапия с использованием концентрированных тромбоцитов или свежей замороженной плазмы. Основным симптомом ДВС является чрезмерная активация свертывающей системы крови. Таким образом, антикоагулянтная терапия для подавления такой чрезмерной активации широко проводилась параллельно с лечением основного заболевания. При лечении и/или улучшении состояния при ДВС в основном использовался гепарин и/или препараты AT. Считалось, что антикоагулянтное действие гепарина выражается значительным усилением ингибирующей скорости АТ на фактор свертывания (Majerus PW, Tollefsen DM. “Coagulants, thrombolytic agents, and anti-platelet agents” In: edited by Shuji Takaori, Hideomi Fukuda, and Akinori Akaike, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (10^th ed), Tokyo, Hirokawa Shoten, Co., 2003, pp. 1937-1963). Таким образом, гепарин использовали для пациентов, имеющих относительно высокую активность плазменного АТ, например, активность плазменного АТ приблизительно 80% (Kenji Okajima, “Hanshusei kekkannai gyoko shokogun to tazoki fuzen (Disseminated intravascular coagulation syndrome and multiple organ failure),” Iyaku (Medicine and Drug) Journal Co., Ltd.). Более того, препарат AT является стандартным средством, вводимым пациентам, у которых активность плазменного АТ, например, приблизительно составляет 70% или менее (аннотация к Anthrobin P/Neuart, «Применение и доза»). Способ лечения и/или улучшения состояния при ДВС, под действием усиленной активности плазменного АТ для стимуляции антикоагулянтного действия в основном был одобрен. Кроме того, при необходимости в то же время вместе с таким препаратом АТ может быть использован гепарин.

Следовательно, для лечения и/или улучшения состояния при ДВС предпочтительно, чтобы добавление проводили таким образом, чтобы активность плазменного АТ пациентов, страдающих DIG, удерживалась на уровне, составляющем по меньшей мере 70% или более. Далее, в основном считается, что повышение активности плазменного АТ является важным для лечения и/или улучшения состояния при ДВС. В этих обстоятельствах, авторы настоящего изобретения обнаружили, что, неожиданно, высокая эффективность может быть достигнута у пациентов с низкой активностью плазменного АТ менее 50%, благодаря чему осуществилось настоящее изобретение. То есть, даже занижая, этот препарат является высоко эффективным у пациентов с ДВС, у которых активность плазменного АТ составляет менее 50%. Таким образом, авторы изобретения получили удивительные результаты, которые не могли бы себе представить даже специалисты в этой области.

Препараты AT получают из дорогостоящей крови человека в качестве исходного сырья. Если такие препараты АТ в действительности вводят пациентам, обязательно полностью устранить риск распространения инфекционного заболевания, вызванного применением крови человека в качестве исходного сырья (аннотация к Anthrobin P/Neuart, «Инструкции по применению»). Таким образом, препараты АТ до некоторой степени являются проблематичными. Более того, АТ, используемый как препарат крови, также был проблематичным с точки зрения дороговизны. Однако настоящее изобретение может предоставить предпочтительное средство или средство для лечения и/или улучшения состояния при ДВС, которое решает вышеупомянутые проблемы.

В частности, настоящее изобретение содержит следующие признаки:

[1] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании, содержащее в качестве активного ингредиента тромбомодулин, которое вводят пациентам, страдающим от диссеминированного внутрисосудистого свертывания, у которых активность плазменного антитромбина составляет менее 50%;

[2] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по пункту [1], приведенному выше, в котором тромбомодулин является растворимым тромбомодулином;

[3] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по пункту [1] или [2], приведенному выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, полученный из трансформированных клеток, полученных путем трансфекции клеток-хозяев ДНК, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9 или 11;

[3-2] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по пункту [1] или [2], приведенному выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, полученный из трансформированных клеток, полученных путем трансфекции клеток-хозяев ДНК, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1 или 3;

[3-3] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по пункту [1] или [2], приведенному выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, полученный из трансформированных клеток, полученных путем трансфекции клеток-хозяев ДНК, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5 или 7;

[3-4] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по пункту [1] или [2], приведенному выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, полученный из трансформированных клеток, полученных путем трансфекции клеток-хозяев ДНК, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 9 или 11;

[4] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3, пептид, имеющий гомологичную мутантную последовательность указанной последовательности и обладающий активностью тромбомодулина, или их смесь;

[4-2] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3, пептид, имеющий гомологичную мутантную последовательность указанной последовательности и обладающий активностью тромбомодулина;

[4-3] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3;

[4-4] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 или в положениях с 17 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3, пептид, имеющий гомологичную мутантную последовательность указанной последовательности и обладающий активностью тромбомодулина, или их смесь;

[4-5] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 или в положениях с 17 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3, или их смесь;

[4-6] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 или в положениях с 17 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1, или их смесь;

[4-7] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 или в положениях с 17 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, или их смесь;

[4-8] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, состоящий из последовательности, состоящей из аминокислот в положениях с 19 по 132 или в положениях с 17 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1, или их смесь;

[4-9] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, состоящий из последовательности, состоящей из аминокислот в положениях с 19 по 132 или в положениях с 17 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 3, или их смесь;

[5] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-3], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 480 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5 или 7, пептид, имеющий гомологичную мутантную последовательность указанной последовательности и обладающий активностью тромбомодулина, или их смесь;

[5-2] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-3], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 480 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5 или 7, пептид, имеющий гомологичную мутантную последовательность указанной последовательности и обладающий активностью тромбомодулина;

[5-3] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-3], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 480 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5 или 7;

[5-4] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-3], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 480 или в положениях с 17 по 480 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5 или 7, пептид, имеющий гомологичную мутантную последовательность указанной последовательности и обладающий активностью тромбомодулина, или их смесь;

[5-5] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-3], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 480 или в положениях с 17 по 480 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5 или 7, или их смесь;

[5-6] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-3], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 480 или в положениях с 17 по 480 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5, или их смесь;

[5-7] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-3], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 480 или в положениях с 17 по 480 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 7, или их смесь;

[5-8] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-3], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, состоящий из последовательности, состоящей из аминокислот в положениях с 19 по 480 или в положениях с 17 по 480 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 5, или их смесь;

[5-9] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-3], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, состоящий из последовательности, состоящей из аминокислот в положениях с 19 по 480 или в положениях с 17 по 480 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 7, или их смесь;

[6] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 516 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9 или 11, пептид, имеющий аминокислотную последовательность, содержащую замену, делецию или добавление одной или нескольких аминокислот в отношении аминокислотной последовательности указанного пептида и обладающий активностью тромбомодулина, или их смесь;

[6-2] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 516 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9 или 11, или пептид, имеющий аминокислотную последовательность, содержащую замену, делецию или добавление одной или нескольких аминокислот в отношении аминокислотной последовательности указанного пептида и обладающий активностью тромбомодулина;

[6-3] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 516 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9 или 11;

[6-4] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 516, в положениях с 19 по 515, в положениях с 17 по 516, или в положениях с 17 по 515 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9 или 11, пептид, имеющий аминокислотную последовательность, содержащую замену, делецию или добавление одной или нескольких аминокислот в отношении аминокислотной последовательности указанного пептида и обладающий активностью тромбомодулина, или их смесь;

[6-5] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 516, в положениях с 19 по 515, в положениях с 17 по 516, или в положениях с 17 по 515 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9 или 11, или их смесь;

[6-6] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 516, в положениях с 19 по 515, в положениях с 17 по 516, или в положениях с 17 по 515 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9, или их смесь;

[6-7] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 516, в положениях с 19 по 515, в положениях с 17 по 516, или в положениях с 17 по 515 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 11, или их смесь;

[6-8] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, состоящий из последовательности, состоящей из аминокислот в положениях с 19 по 516, в положениях с 19 по 515, в положениях с 17 по 516, или в положениях с 17 по 515 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9, или их смесь;

[6-9] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, состоящий из последовательности, состоящей из аминокислот в положениях с 19 по 516, в положениях с 19 по 515, в положениях с 17 по 516, или в положениях 17 по 515 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 9;

[6-10] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, состоящий из последовательности, состоящей из аминокислот в положениях с 19 по 516, в положениях с 19 по 515, в положениях с 17 по 516, или в положениях с 17 по 515 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 11, или их смесь;

[6-11] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов [1], [2], и [3-4], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, состоящий из последовательности, состоящей из аминокислот в положениях с 19 по 516, в положениях с 19 по 515, в положениях с 17 по 516, или в положениях с 17 по 515 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 11;

[7] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов с [1] по [6-11], приведенных выше, где пациенты, страдающие диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, имеют активность плазменного антитромбина 40% или менее.

Следует отметить, что при наличии процитированных номеров пункта, например, упомянутые выше с [1] по [6-11], и в тех случаях, когда такие процитированные номера пункта дополнительно включают пункты с написанными через дефис номерами, например, упомянутый выше [6-2], это означает, что такие пункты с написанными через дефис номерами также цитируются. То же самое справедливо для упомянутых ниже пунктов:

[8] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов с [1] по [7], приведенных выше, которое представляет собой парентеральный препарат;

[9] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов с [1] по [8], приведенных выше, которое представляет собой внутривенный препарат;

[10] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов с [1] по [9], приведенных выше, отличающееся тем, что его вводят в дозе от 0,02 до 0,08 мг/кг в день в течение 4 часов путем непрерывной внутривенной капельной инъекцией;

[11] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов с [1] по [10], приведенных выше, отличающееся тем, что его не назначают в сочетании с антитромбином;

[12] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов с [1] по [11], приведенных выше, где диссеминированное внутрисосудистое свертывание возникает в результате малигнизации гемопоэтических клеток или инфекционного заболевания;

[12-1] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов с [1] по [11], приведенных выше, где диссеминированное внутрисосудистое свертывание происходит в результате малигнизации гемопоэтических клеток;

[12-2] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании по любому из пунктов с [1] по [11], приведенных выше, где диссеминированное внутрисосудистое свертывание происходит в результате инфекционного заболевания;

[12-3] средство для снижения вероятности смертельных случаев у пациентов людей, страдающих диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, которое в качестве активного ингредиента содержит тромбомодулин и которое назначают пациентам, страдающим диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, у которых активность плазменного антитромбина составляет менее 50%;

[12-4] средство по пункту [12-3], приведенному выше, в котором тромбомодулин представляет собой пептид, описанный в одном из пунктов с [1] по [6-11], приведенных выше;

[12-5] средство по пункту [12-3], приведенному выше, которое охарактеризовано в любом из пунктов с [1] по [12-2], приведенных выше;

[13] способ отбора пациентов, страдающих диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, которым назначают тромбомодулин, предусматривающий: измерение активности плазменного антитромбина у пациентов, страдающих диссеминированным внутрисосудистым свертыванием; отбор пациентов, страдающих диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, у которых активность антитромбина составляет менее 50%; установление, что эти лица являются пациентами, страдающими диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, которым назначают тромбомодулин;

[13-2] способ по пункту [13], приведенному выше, для отбора пациентов, страдающих диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, которым назначают тромбомодулин, где тромбомодулин представляет собой пептид, описанный в одном из пунктов с [1] по [6-11], приведенных выше;

[13-3] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании, содержащее в качестве активного ингредиента тромбомодулин, которое назначают пациентам, страдающим диссеминированным внутрисосудистым свертыванием после измерения у них активности плазменного антитромбина;

[13-4] средство для лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании, содержащее в качестве активного ингредиента тромбомодулин, которое назначают пациентам, страдающим диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, в тех случаях, когда измерена активность их плазменного антитромбина и активность плазменного антитромбина составляет менее 50%;

[14] способ лечения и/или улучшения состояния при диссеминированном внутрисосудистом свертывании, который предусматривает введение тромбомодулина пациентам, страдающим диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, у которых активность плазменного антитромбина составляет менее 50%;

[15] способ по пункту [14], приведенному выше, в котором указанным тромбомодулином является растворимый тромбомодулин;

[16] способ по пункту [14] или [15], приведенному выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, полученный из трансформированных клеток, полученных путем трансфекции клеток-хозяев ДНК, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9 или 11;

[16-2] способ по пункту [14] или [15], приведенному выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, полученный из трансформированных клеток, полученных путем трансфекции клеток-хозяев ДНК, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 1 или 3;

[16-3] способ по пункту [14] или [15], приведенному выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, полученный из трансформированных клеток, полученных путем трансфекции клеток-хозяев ДНК, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 5 или 7;

[16-4] способ по пункту [14] или [15], приведенному выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, полученный из трансформированных клеток, полученных путем трансфекции клеток-хозяев ДНК, кодирующей аминокислотную последовательность, приведенную в SEQ ID NO: 9 или 11;

[17] способ по любому из пунктов [14], [15] и [16-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3, пептид, имеющий гомологичную мутантную последовательность указанной последовательности и обладающий активностью тромбомодулина, или их смесь;

[17-2] способ по любому из пунктов с [14], [15] и [16-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3, пептид, имеющий гомологичную мутантную последовательность указанной последовательности и обладающий активностью тромбомодулина;

[17-3] способ по любому из пунктов с [14], [15] и [16-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3;

[17-4] способ по любому из пунктов с [14], [15] и [16-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 или в положениях с 17 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3, пептид, имеющий гомологичную мутантную последовательность указанной последовательности и обладающий активностью тромбомодулина, или их смесь;

[17-5] способ по любому из пунктов с [14], [15] и [16-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последовательность, состоящую из аминокислот в положениях с 19 по 132 или в положениях с 17 по 132 аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 1 или 3, или их смесь;

[17-6] способ по любому из пунктов с [14], [15] и [16-2], приведенных выше, в котором указанный тромбомодулин представляет собой пептид, имеющий последов