Способ получения сложного эфира 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2, 3-дигидро-1, 2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа

Способ получения сложного эфира 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2, 3-дигидро-1, 2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил]пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу получения сложного эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты и промежуточного продукта для данного способа.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

3-{5-[4-(Циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовая кислота (далее называемая как T-5224) обладает превосходным противоартритным действием и остеокластподавляющим действием и, кроме того, в высокой степени безопасна, обладает превосходной фармакокинетикой и полезна в качестве противоревматического средства (Непатентный документ 1).

T-5224 получают деблокированием сложного эфира 3-{5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-оксо-2-замещенный-2,3-дигидро-1,2-бензизоксазол-6-ил)метокси]фенил}пропионовой кислоты (далее называемого как промежуточный продукт для получения T-5224) (Патентный документ 1).

Промежуточный продукт для получения T-5224 получают осуществлением взаимодействия 6-(бромметил)-2-(метоксиметил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она (далее называемого как промежуточный продукт 1-1) или 6-(бромметил)-3-(метоксиметокси)-1,2-бензизоксазола (далее называемого как промежуточный продукт 1-2) со сложным метиловым эфиром 3-{5-[4-циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-гидроксифенил}пропионовой кислоты (далее называемым как промежуточный продукт 2) (Патентный документ 1).

Однако, как промежуточный продукт 1-1, так и промежуточный продукт 1-2 имеют недостатки, заключающиеся в том, что они оба (a) являются маслянистыми веществами и (b) имеют низкие чистоту и устойчивость.

Способы получения промежуточного продукта 1-1 и промежуточного продукта 1-2 имеют недостатки, заключающиеся в том, что они (c) требуют сложных процедур, таких как хроматография на колонке с силикагелем, (d) имеют низкий выход и (e) и требуют применения исходных веществ, которые опасны и имеют высокую токсичность (хлорметилметиловый эфир).

Способ получения промежуточного продукта 2 имеет недостатки, заключающиеся в том, что он требует (f) сложных процедур, таких как дистилляция и колоночная хроматография, и (g) применения очень дорогих, горючих и самореагирующих реагентов (азодикарбонильные соединения, такие как диэтилазодикарбоксилат и диизопропилазодикарбоксилат), и что (h) образуется большое количество содержащего хлорид алюминия отработанного раствора, который требует сложных обработок.

Промежуточные продукты для получения T-5224, получаемые осуществлением взаимодействия промежуточного продукта 1-1 или промежуточного продукта 1-2 с промежуточным продуктом 2, имеют недостатки, заключающиеся в том, что (i) все они являются маслянистыми веществами и что (j) для их выделения требуются сложные процедуры, такие как хроматография на колонке с силикагелем.

Способ получения промежуточного продукта для получения T-5224, осуществляемый с использованием промежуточного продукта 1-1, промежуточного продукта 1-2 и промежуточного продукта 2, не является удовлетворительным.

Промежуточный продукт 2 может быть получен из 2-оксо-2H-хроменкарбоновой кислоты или ее соли. Примеры способа получения 2-оксо-2H-хроменкарбоновой кислоты или ее соли включают, например, (A) способ, в котором после бромирования 6-метил-2H-хромен-2-она и осуществления взаимодействия с гексаметилентетрамином проводят гидролиз и окисление (Патентный документ 2); (B) способ замыкания цикла сложного эфира коричной кислоты, получаемого различными способами из п-гидроксибензойной кислоты или ее сложного эфира (Непатентный документ 2); (C) способ замыкания цикла п-гидроксибензойной кислоты или ее сложного эфира (Непатентный документ 3); (D) способ, в котором после проведения конденсации по Кневенагелю 3-формил-4-гидроксибензойной кислоты и малеиновой кислоты осуществляют нагревание и декарбоксилирование (Непатентный документ 4).

Однако способ получения (A) имеет недостатки, заключающиеся в том, что он (k) требует сложных процедур, (l) требует много видов реагентов, которые дороги.

Способ получения (B) имеет недостатки, заключающиеся в том, что (m) реакцию замыкания цикла осуществляют при высоких температурах, (n) имеется много стадий и (o) имеется много видов реагентов, и они дороги.

Способ получения (C) имеет недостатки, заключающиеся в том, что (p) он дает низкий выход.

Способ получения (D) имеет недостатки, заключающиеся в том, что (q) исходное вещество дорого, и (r) реакцию декарбоксилирования осуществляют при высоких температурах.

Способы промышленного получения 2-оксо-2H-хроменкарбоновой кислоты или ее соли не были удовлетворительными.

Патентный документ 1: описание международной публикации WO03/042150.

Патентный документ 2: описание международной публикации WO2004/050082.

Непатентный документ 1: Arthritis Rheum, 2006 Vol. 54 (9), S232.

Непатентный документ 2: Chem. Pharm. Bull., 1994, Vol. 42, p.2170-2173.

Непатентный документ 3: J. Org. Chem. 1951, Vol. 16, p. 253-261.

Непатентный документ 4: Annali di Chimica (Rome) 1966 Vol. 56 (6), p. 700-716.

Существует большая потребность в способе получения, который обеспечивает возможность легко осуществлять массовое производство T-5224 с применением недорогого сырья и который безопасен для людей и не оказывает большого влияния на окружающую среду.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В описанных обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили, что:

(1) производное бензофенона, представленное общей формулой [1]:

[Формула 1]

,

где R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой алкоксигруппу, или R¹ и R², взятые вместе, представляют собой связь; R³ представляет собой циклоалкильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, или R³ и R⁴ являются одинаковыми и каждый из них представляет собой атом водорода или алкильную группу, при условии, что, когда R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой алкоксигруппу, R³ представляет собой циклоалкильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, или его соль является важным промежуточным продуктом в получении промежуточного продукта 2;

(2) производное бензофенона, представленное общей формулой [2]:

[Формула 6]

,

где R^2a представляет собой алкоксигруппу и R^3b представляет собой циклоалкильную группу, или его соль может быть легко получен(а) осуществлением реакции деалкилирования производного бензофенона, представленного общей формулой [1a]:

[Формула 2]

,

где R^3a и R^4a представляют собой алкильную группу, с получением производного бензофенона, представленного формулой [1b]:

[Формула 3]

,

или его соли, затем осуществлением реакции алкилирования полученного производного бензофенона или его соли в присутствии основания с получением производного бензофенона, представленного общей формулой [1c]:

[Формула 4]

,

где R^3b - такой, как определено выше, или его соли, затем осуществлением реакции размыкания цикла полученного производного бензофенона или его соли в присутствии основания с получением производного бензофенона, представленного общей формулой [1d]:

[Формула 5]

,

где R^2a и R^3b - такие, как определено выше, или его соли и затем осуществлением реакции восстановления полученного производного бензофенона или его соли;

(3) производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она, представленное общей формулой [3]:

[Формула 7]

где R⁵ представляет собой метильную группу, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами, или необязательно замещенную кислородсодержащую гетероциклическую группу; и X представляет собой атом галогена, полезно в качестве промежуточного продукта для получения T-5224, и, в частности, соединение, в котором R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную или тетрагидро-2H-пиран-2-ильную группу, (a) является твердым веществом, с которым можно легко обращаться, (b) имеет высокие чистоту и устойчивость, (c) получается без применения сложных процедур, таких как хроматография на колонке с силикагелем, (d) получается с высоким выходом, (e) безопасно для людей, (g) не оказывает большого влияния на окружающую среду, (h) может быть получено в массовом производстве с применением недорогих исходных веществ и превосходит известные промежуточный продукт 1-1 и промежуточный продукт 1-2;

(4) производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она, представленное общей формулой [3]:

[Формула 9]

,

где R⁵ и X - такие, как определено выше, может быть легко получено защитой 2 положения 6-метил-1,2-бензизоксазол-3-ола метильной группой, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами, или необязательно замещенной кислородсодержащей гетероциклической группой с получением производного 6-метил-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она, представленного общей формулой [4]:

[Формула 8]

,

где R⁵ - такой, как определено выше, и затем галогенированием;

(5) производное 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3(2H)-она, представленное общей формулой [3]

[Формула 13]

,

где R⁵ и X - такие, как определено выше, может быть легко получено осуществлением взаимодействия производного сложного эфира (гидроксиметил)бензойной кислоты, представленного общей формулой [5]:

[Формула 10]

,

где R⁶ представляет собой алкильную группу, или его соли с гидроксиламином или его солью с получением производного (гидроксиметил)бензгидроксамовой кислоты, представленного формулой [6]:

[Формула 11]

,

или его соли, затем осуществлением взаимодействия производного (гидроксиметил)бензгидроксамовой кислоты или его соли с тионилгалогенидом, затем осуществлением реакции внутримолекулярной циклизации полученного соединения или его соли в присутствии основания с получением производного 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3-ола, представленного общей формулой [7]:

[Формула 12]

,

где X - такой, как определено выше, или его соли и затем защитой 2 положения производного 6-(галогенметил)-1,2-бензизоксазол-3-ола или его соли метильной группой, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами, или необязательно замещенной кислородсодержащей гетероциклической группой;

(6) промежуточный продукт для получения T-5224, полученный из соединения общей формулы [2] или его соли и соединения общей формулы [3], является твердым веществом, с которым легко обращаться;

(7) 2-оксо-2H-хроменкарбоновая кислота, представленная общей формулой [10]:

[Формула 16]

,

или ее соль может быть легко получена окислением метил-2H-хромен-2-она, представленного общей формулой [8]:

[Формула 14]

,

диоксидом марганца с получением 2-оксо-2H-хроменкарбальдегида, представленного общей формулой [9]:

[Формула 15]

,

и затем окислением полученного соединения солью галогенистой кислоты, в частности, окислением соединения общей формулы [8] диоксидом марганца в присутствии серной кислоты и воды, причем соединение общей формулы [9] получают с высоким выходом, и поскольку марганец, являющийся побочным продуктом, растворяется растворителем для данной реакции, то специальной процедуры для удаления марганца не требуется, и, кроме того, соединение общей формулы [10] или его соль высокой чистоты получают простой процедурой без выделения соединения общей формулы [9],

в результате чего и было создано настоящее изобретение.

Используя соединение по настоящему изобретению и способ получения по настоящему изобретению, легко получают T-5224 в промышленном масштабе.

Способ получения по настоящему изобретению отличается тем, что (1) сложные процедуры очистки, такие как дистилляция и колоночная хроматография, не являются необходимыми, (2) реагенты, которые опасны и токсичны (азодикарбонильные соединения, такие как диэтилазодикарбоксилат и диизопропилазодикарбоксилат; простой хлорметилметиловый эфир), не используются, (3) реакционные процессы просты и тому подобное. Другими словами, способ получения по настоящему изобретению безопасен для людей и оказывает незначительное воздействие на окружающую среду и полезен в качестве простого способа получения для массового производства T-5224.

Соединение по настоящему изобретению (1) является твердым веществом, с которым легко обращаться, (2) имеет высокие чистоту и устойчивость, (3) получается без необходимости применения сложных процедур, таких как хроматография на колонке с силикагелем, (4) получается с высоким выходом, (5) безопасно для людей, оказывает незначительное воздействие на окружающую среду и позволяет осуществлять его массовое производство с применением недорогих сырьевых материалов.

Используя соединение по настоящему изобретению, можно легко получать T-5224.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение описано более подробно.

При использовании в данном описании, если не указано иное, атом галогена означает атом хлора, атом брома и атом йода; алкильная группа означает неразветвленную или разветвленную C_1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и пентил; циклоалкильная группа означает C_3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; алкоксигруппа означает неразветвленную или разветвленную C_1-6 алкилоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и изопентилокси; алкилсульфонилоксигруппа означает C_1-6 алкилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси и этилсульфонилокси; арилсульфонилоксигруппа означает, например, бензолсульфонилокси и толуолсульфонилоксигруппу.

Примеры уходящей группы включают атом галогена, алкилсульфонилоксигруппу и арилсульфонилоксигруппу.

"Метильная группа, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами" R⁵ представляет собой бензильную, дифенилметильную и трифенилметильную группы, где фенильная группа может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, нитрогруппы, алкильной группы, алкоксигруппы и тому подобного.

"Необязательно замещенная кислородсодержащая гетероциклическая группа" R⁵ представляет собой гетероциклическую группу, которая содержит атом кислорода в качестве гетероатома в составе цикла, такую как тетрагидро-2H-пиран-2-ил и тетрагидро-2H-фуран-2-ил, которая может быть необязательно замещенной одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы и алкоксигруппы, и тому подобное.

Что касается соединения, представленного общей формулой [1], или его соли, то примерами предпочтительных соединений являются следующие соединения.

Соединения, в которых R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, а также соединения, в которых R¹ и R², взятые вместе, образуют связь, являются предпочтительными. Соединения, в которых R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой метоксигруппу, и соединения, в которых R¹ и R², взятые вместе, образуют связь, являются более предпочтительными.

Соединения, в которых R³ и R⁴ являются одинаковыми и каждое из них представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу, а также соединения, в которых R³ представляет собой циклоалкильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, являются предпочтительными. Соединения, в которых R³ и R⁴ являются одинаковыми и каждое из них представляет собой атом водорода или метильную группу, и соединения, в которых R³ представляет собой циклопентильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, являются более предпочтительными.

Когда R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой алкоксигруппу, соединения, в которых R³ представляет собой циклоалкильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, являются предпочтительными. Когда R¹ представляет собой атом водорода и R² представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, соединения, в которых R³ представляет собой циклопентильную группу и R⁴ представляет собой атом водорода, являются более предпочтительными.

Что касается соединения, представленного общей формулой [1], или его соли, то предпочтительные соли включают соли натрия.

Примеры предпочтительного способа получения соединения общей формулы [2] или его соли включают следующие способы.

В предпочтительном способе получения R^3a и R^4a соединения общей формулы [1a] являются одинаковыми, и каждый из них представляет собой алкильную группу; R^3b соединений общей формулы [1c] и [1d] представляет собой циклоалкильную группу; R^2a соединения общей формулы [1d] представляет собой алкоксигруппу.

В более предпочтительном способе получения R^3a и R^4a соединения общей формулы [1a] являются одинаковыми, и каждый из них представляет собой метильную группу или этильную группу; R^3b соединений общей формулы [1c] и [1d] представляет собой циклопентильную группу; R^2a соединения общей формулы [1d] представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу.

В более предпочтительном способе получения R^3a и R^4a соединения общей формулы [1a] являются одинаковыми, и каждый из них представляет собой метильную группу; R^3b соединений общей формулы [1c] и [1d] представляет собой циклопентильную группу; R^2a соединения общей формулы [1d] представляет собой метоксигруппу.

Что касается соединения, представленного общей формулой [3], то предпочтительные соединения включают следующие примеры.

Соединение, в котором R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную или необязательно замещенную тетрагидро-2H-пиран-2-ильную группу, является предпочтительным. Соединение, в котором R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную группу, является более предпочтительным. Соединение, в котором R⁵ представляет собой трифенилметильную группу, которая может быть необязательно замещенной атомом галогена или метоксигруппой, является более предпочтительным. Соединение, в котором R⁵ представляет собой трифенилметильную группу, является еще более предпочтительным.

Соединение, в котором X представляет собой атом хлора или атом брома, является предпочтительным.

В отношении предпочтительного способа получения соединения общей формулы [3] приведены следующие примеры.

В предпочтительном способе получения используют соединение, в котором R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную или необязательно замещенную тетрагидро-2H-пиран-2-ильную группу. В более предпочтительном способе получения используют соединение, в котором R⁵ представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную группу. В еще более предпочтительном способе получения используют соединение, в котором R⁵ представляет собой трифенилметильную группу, которая может быть необязательно замещенной атомом галогена или метоксигруппой. В еще более предпочтительном способе получения используют соединение, в котором R⁵ представляет собой трифенилметильную группу. В предпочтительном способе получения используют соединение, в котором X представляет собой атом хлора или атом брома.

В отношении предпочтительного способа получения соединения общей формулы [10] или его соли приведены следующие примеры.

В предпочтительном способе получения соединение общей формулы [8] окисляют диоксидом марганца в присутствии серной кислоты и воды и, получив соединение общей формулы [9], его окисляют солью галогенистой кислоты.

Способ получения является предпочтительно способом, в котором используемым диоксидом марганца является активированный диоксид марганца.

Способ получения является предпочтительно способом, в котором концентрация серной кислоты относительно серной кислоты и воды составляет 10-99% (мас./мас.), более предпочтительно 35-75% (мас./мас.) и еще более предпочтительно 45-65% (мас./мас.).

Способ получения является предпочтительно способом, в котором соединение общей формулы [8] представляет собой 6-метил-2H-хромен-2-он или 7-метил-2H-хромен-2-он, и более предпочтительно способом, в котором соединение представляет собой 6-метил-2-оксо-2H-хромен.

Соединение общей формулы [9] может быть выделено и очищено, но предпочтительно его подают на стадию следующей реакции без выделения.

Что касается способа, в котором выделяют кристаллы соединения общей формулы [10] или его соли, то является предпочтительным способ кристаллизации из смешанного растворителя из кетонов, таких как метилизобутилкетон и тому подобное, и воды, смешанного растворителя из спиртов, таких как метанол и тому подобное, и воды или смешанного растворителя из сульфоксидов, таких как диметилсульфоксид и тому подобное, и воды. Способ кристаллизации из смешанного растворителя из метанола и воды или смешанного растворителя из диметилсульфоксида и воды является более предпочтительным.

В отношении предпочтительного способа получения промежуточного продукта для получения T-5224 приведены следующие примеры.

В предпочтительном способе получения R^2a соединения общей формулы [2] представляет собой алкоксигруппу, R^3b представляет собой циклоалкильную группу, R⁵ соединения общей формулы [3] представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную или тетрагидро-2H-пиран-2-ильную группу.

В более предпочтительном способе получения R^2a соединения общей формулы [2] представляет собой метоксигруппу или этоксигруппу, R^3b представляет собой циклопентильную группу, R⁵ общей формулы [3] представляет собой необязательно замещенную трифенилметильную группу.

В еще более предпочтительном способе получения R^2a соединения общей формулы [2] представляет собой метоксигруппу, R^3b представляет собой циклопентильную группу, R⁵ общей формулы [3] представляет собой трифенилметильную группу.

В предпочтительном способе получения X соединения общей формулы [3] представляет собой атом хлора или атом брома.

Далее описан способ получения по настоящему изобретению.

[Способ получения 1]

На данной схеме L представляет собой уходящую группу; и R^2a, R^3a, R^3b и R^4a - такие, как определено выше.

(1-1)

Соединение формулы [1b] или его соль получают проведением реакции деалкилирования соединения общей формулы [1a].

Указанную реакцию проводят, например, способом, описанным в Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. 1999, third edition, p. 249-276, или способом, соответствующим указанному способу.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают алифатические углеводороды, такие как гексан и циклогексан; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; амиды, такие как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол, и нитрилы, такие как ацетонитрил. Указанные растворители могут быть использованы в отдельности, или два или более растворителей могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают смешанные растворители из амидов и ароматических углеводородов. Смешанный растворитель из 1-метил-2-пирролидона и толуола является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [1a].

Примеры деалкилирующего агента, используемого для данной реакции, включают соль минеральной кислоты и органического основания. Примеры минеральной кислоты включают хлороводородную кислоту, бромоводородную кислоту и йодоводородную кислоту. Примеры органического основания включают диметиламинопиридин, триэтиламин и пиридин. Предпочтительные деалкилирующие агенты включают соли минеральной кислоты и пиридина, причем предпочтительной является соль из хлороводородной кислоты и пиридина. Соль используют в молярном отношении, 2-10-кратном, более предпочтительно 4-10-кратном относительно соединения общей формулы [1a].

Кроме того, соль из минеральной кислоты и органического основания может быть образована внутри реакционной системы. Минеральную кислоту используют в молярном отношении, 2-10-кратном, более предпочтительно 4-10-кратном относительно соединения общей формулы [1a]. Органическое основание используют в молярном отношении, 2-10-кратном, а более предпочтительно 4-10-кратном относительно соединения общей формулы [1a].

Температура реакции составляет, но особо этим не ограничивается, 150-250°C, предпочтительно 180-220°C. Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

Соединение формулы [1b], полученное данным способом, или его соль можно использовать в следующей реакции без выделения.

(1-2)

Соединение общей формулы [1c] или его соль получают проведением реакции алкилирования соединения формулы [1b] или его соли соединением общей формулы [11] в присутствии основания.

В качестве соединения общей формулы [11] является коммерчески доступным, например, циклопентилбромид или тому подобное.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амиды, такие как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон, и галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол. Указанные растворители могут быть использованы в отдельности, или два или более растворителей могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают амиды, и более предпочтительным является N,N-диметилформамид. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения формулы [1b] или его соли.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают органическое основание, такое как диметиламинопиридин, триэтиламин и пиридин, гидрид щелочного металла, такой как гидрид натрия, и карбонат щелочного металла, такой как карбонат калия и карбонат натрия. Предпочтительные основания включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и карбонат натрия, причем карбонат калия является более предпочтительным. Основание используют в молярном отношении, 0,5-20-кратном, предпочтительно 0,5-5-кратном относительно соединения формулы [1b] или его соли.

Соединение общей формулы [11] используют для данной реакции в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения формулы [1b] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 120°C, предпочтительно от 50 до 120°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

Соединение общей формулы [1c], полученное данным способом, или его соль может быть выделено(а) и очищено(а), но предпочтительно используется в следующей реакции без выделения.

(1-3)

Соединение общей формулы [1d] или его соль получают проведением реакции размыкания цикла соединения общей формулы [1c] или его соли в присутствии основания.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил; амиды, такие как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол. Указанные растворители могут быть использованы в отдельности, или два или более растворителей могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают смешанные растворители из спиртов и ароматических углеводородов, причем более предпочтительным является смешанный растворитель из метанола и толуола. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [1c] или его соли.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают алкоксиды металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и трет-бутоксид натрия. Предпочтительные основания включают метоксид натрия и этоксид натрия, причем метоксид натрия является более предпочтительным. Основание используют в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения общей формулы [1c] или его соли. Основание может быть растворено в органическом растворителе и использовано. Если используемым основанием является метоксид натрия, его предпочтительно растворяют в метаноле и используют. Когда используемым основанием является этоксид натрия, его предпочтительно растворяют в этаноле и используют.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 30 до 80°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

Соединение общей формулы [1d], полученное данным способом, или его соль предпочтительно выделяют в виде натриевой соли, но можно использовать в следующей реакции без выделения.

(1-4)

Соединение общей формулы [2] или его соль получают проведением реакции восстановления соединения общей формулы [1d] или его соли.

Примеры реакции восстановления включают каталитическое гидрирование с использованием катализатора в присутствии источника водорода.

Примеры растворителя, используемого для данной реакции и особо не ограничиваемого, лишь бы он не влиял на реакцию, включают спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и 2-метил-2-пропанол; амиды, такие как 1-метил-2-пирролидон, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол и дихлорбензол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля и диметиловый эфир диэтиленгликоля; нитрилы, такие как ацетонитрил; кетоны, такие как ацетон и 2-бутанон; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, и воду. Указанные растворители могут быть использованы в отдельности, или два или более растворителей могут быть использованы в сочетании. Предпочтительные растворители включают смешанный растворитель из воды и одного или нескольких растворителей, выбранных из группы, состоящей из спиртов, кетонов и простых эфиров. Смешанный растворитель из 2-пропанола и воды является более предпочтительным. Используемое количество растворителя равно, но особо им не ограничивается, предпочтительно 1-50-кратному (об./мас.), более предпочтительно 1-15-кратному (об./мас.) количеству соединения общей формулы [1d] или его соли.

Примеры катализатора, используемого для данной реакции, включают палладиевые катализаторы, такие как палладий на углероде, хлорид палладия, ацетат палладия и палладиевая чернь; никелевые катализаторы, такие как никель Ренея, и оксид платины. Количество используемого катализатора равно 0,01-1-кратному (мас./мас.), предпочтительно 0,01-0,5-кратному (мас./мас.) количеству соединения общей формулы [1d] или его соли.

Примеры источника водорода, используемого для данной реакции, включают водород; муравьиную кислоту; формиаты, такие как формиат натрия и формиат аммония, и гипофосфит натрия. Водород, муравьиная кислота и формиаты являются предпочтительными источниками водорода. Муравьиная кислота и формиаты являются более предпочтительными. Муравьиная кислота, формиат натрия и формиат аммония являются еще более предпочтительными.

Когда в качестве источника водорода используют муравьиную кислоту или формиаты, муравьиную кислоту или формиаты используют в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения общей формулы [1d] или его соли.

Когда в качестве источника водорода используют водород, давление водорода составляет 1-30 атм, предпочтительно 1-10 атм.

Кроме того, кислоту предпочтительно добавляют в данную реакцию для того, чтобы подавить образование побочных продуктов. Примеры кислоты включают органические кислоты, такие как уксусная кислота и муравьиная кислота, и минеральные кислоты, такие как хлороводородная кислота и серная кислота. Кислоту используют в молярном отношении, 1-20-кратном, предпочтительно 1-5-кратном относительно соединения общей формулы [1d] или его соли.

Температура реакции особо не ограничивается и составляет от 0 до 100°C, предпочтительно от 30 до 80°C.

Время реакции особо не ограничивается и составляет от 10 минут до 50 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.

[Способ получения 2]

На данной схеме R⁵ и X - такие, как определено выше.

(2-1)

Соединение общей формулы [4] получают защитой 2 положения соединения формулы [12] или его соли метильной группой, которая является замещенной одной или несколькими необязательно замещенными фенильными группами, или необязательно замещенной кислородсодержащей гетероциклической группой.

Соединение формулы [12] или его соль получают способом, описанным, например, в описании международной публикации WO03/042150 или в публикации заявки №2005/0143434 на патент США. Кроме того, соединение формулы [12] или его соль может быть получено(а) способом получения A, описанным далее.

Когда R⁵ представляет собой трифенилметильную группу, которая может быть замещенной, соединение общей формулы [4] получают, например, способом, описанным в Protective Groups In Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999, third edition, p. 86-113, 573-586.

Говоря более конкретно, в присутствии основания соединение формулы [12] или его соль подвергают взаимодействию с трифенилметилгалогенидом.

Примеры основания, используемого для данной реакции, включают органичес