Новые полициклические соединения

Новые полициклические соединения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам модуляции in vitro и in vivo процессов, опосредуемых молекулами адгезии клеток. Описанные низкомолекулярные соединения включают диметокси- и дигидроксифенильные субъединицы и эффективно модулируют функции, опосредуемые молекулами адгезии клеток.

Опосредуемые молекулами адгезии клеток функции являются частью комплексного каскада, приводящего к миграции циркулирующих белых кровяных клеток (лейкоцитов) из кровотока в окружающую ткань (трансмиграция). Физиологически, трансмиграция лейкоцитов является критически важной для гомеостаза и иммунологической регуляции или контроля в живых организмах, включая людей. Лимфоциты, например, констуитивно направляют кровоток в лимфатические ткани для контроля вредных антигенов. Однако при патологических случаях, например локальном или системном воспалении и/или повреждении васкулярной системы, регуляция этого фундаментального процесса нарушается, по меньшей мере, частично вследствие повышенной поверхностной экспрессии Е- и Р-селектина. Следовательно, чрезмерная трансмиграция лейкоцитов приводит к патологическому клеточному инфильтрату с последующим повреждением ткани при некоторых клинически релевантных условиях. Патологические состояния, такие как острое повреждение легких (ALI), острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), бронхиальная астма (астма), хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), псориаз, ревматоидный артрит и сепсис, все связаны с воспалением ткани, индуцированным и поддерживаемым патологически активированными лейкоцитами, инфильтрующими соответствующую ткань. Кроме того, инфильтрация эксагрегированных лейкоцитов способствует патогенезу ишемического-реперфузионного повреждения (IRI), связанного с трансплантацией органа, экстракорпоральным кровообращением или подкожной внутрипросветной ангиопластикой.

Для трансмиграции лейкоциты должны связываться со стенкой сосудистого эндотелия, чтобы диффундировать через клеточную оболочку капилляра в окружающую ткань. Следовательно, лейкоциты должны катиться по клеточной оболочке и затем прилипать к клеточной оболочке эндотелия (начальный процесс прокатывания или «связывания»). Это основное событие в трансмиграции опосредуется молекулами адгезии клеток семейства селектинов. Помимо непосредственного связывания с эндотелием лейкоциты могут прилипать к другим лейкоцитам, частицам-лейкоцитам, тромбоцитам или образованным из тромбоцитов частицам, которые уже прилипли к эндотелию.

Семейство селектиновых молекул адгезии состоит из трех структурно родственных, кальций-зависимых, связывающих углеводы белков клеточной поверхности, селектинов Е, P и L. Е-селектин экспрессируется только на воспаленном эндотелии, Р-селектин экспрессируется на воспаленном эндотелии, а также на тромбоцитах и L-селектин экспрессируется на лейкоцитах. Селектины состоят из аминоконцевого лектинового домена, домена, подобного эпидермальному фактору роста (EGF), вариабельного числа повторов, относящихся к рецептору комплемента, гидрофобного трансмембранного домена и С-концевого цитоплазматического домена. Предполагается, что связывающие взаимодействия, приводящие к адгезии лейкоцитов, опосредуются контактированием лектинового домена селектинов и различных углеводных лигандов на поверхности лейкоцитов. Все три селектина могут связываться с низкой аффинностью с углеводом сиалил-Lewis^x (sLe^x), гликозильной частью, присутствующей на поверхности большинства лейкоцитов. Структурно родственную гликозильную часть, сиалил-Lewis^a (sLe^a), преимущественно обнаруживают на поверхности раковых клеток [K. Okazaki et al., J Surg. Res., 1998, 78(1). 78-84; R.P. McEver et al., Glycoconjugate Journal, 1997, 14(5), 585-591]. В случае Р-селектина описан гликопротеиновый лиганд с явной высокой аффинностью [R.P. McEver, R.D. Cummings, J. Clin. Invest., 1997, 100, 485-492], так называемый гликопротеиновый лиганд-1 Р-селектина (PSGL-1), который способствует связыванию селектина с высокой аффинностью посредством его sLe^x-части, а также посредством частей его пептидных компонентов, в особенности остатков сульфатированного тирозина [R.P. McEver, Ernst Schering Res. Found. Workshop, 2004, 44, 137-147]. PSGL-I является одним из наиболее важных лигандов селектинов, связывающихся с самой высокой аффинностью с Р-селектином, но он связывается также с Е- и L-селектином [G. Constantin; Drug News Perspect; 2004; 17(9); 579-586]. Он является гомодимерным сиаломуцином, преимущественно экспрессируемым на лейкоцитах.

При воспалительных заболеваниях разрегулированная трансмиграция, по меньшей мере, частично опосредуется повышенной экспрессией Е- и Р-селектина на поверхности клеток. В противоположность их низкой базальной экспрессии экспрессия Е- и Р-селектина во время воспаления регулируется возрастающим образом, что приводит к значительному привлечению лейкоцитов в воспаленную ткань. Хотя для борьбы с инфекцией требуется опосредуемая селектином адгезия клеток, имеют место различные ситуации, в которых такая адгезия клеток является нежелательной или избыточной и приводит к серьезному повреждению ткани вместо заживления. В случае многих острых, а также хронических воспалительных расстройств [например, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), псориаза и т.д.] показана связь между инфильтрацией активированных лейкоцитов в ткань одновременно с заметным повышением экспрессии в ткани соответствующих молекул адгезии, конкретно Е- и Р-селектина [Muller et al., J. Pathol., 2002, 198(2), 270-275; Di Stefano et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1994, 149(3) 803-810; Terajima et al., Arch. Dermatol. Res., 1998, 290, 246-252].

Инфильтрация лейкоцитов может также играть роль в симптомах воспаления во время трансплантации и отторжения трансплантата. Кроме того, процесс свертывания крови дополнительно стимулируется связыванием лейкоцит-лейкоцит и лейкоцит-тромбоцит, которое имеет место, поскольку лейкоциты имеют как L-селектин, так и его соответствующий лиганд PSGL-1, и поэтому они могут взаимодействовать друг с другом через PSGL-1 и могут также связываться с тромбоцитами, которые содержат Р-селектин.

Следовательно, модуляция опосредуемой селектином адгезии клеток и других опосредуемых селектином функций, например активация лейкоцитов, предоставляет перспективную возможность препятствовать каскаду воспаления и останавливать его на очень ранней стадии. Являющиеся антагонистами селектина низкомолекулярные соединения должны модулировать все три селектина одновременно как антагонисты пан-селектина, чтобы преодолеть различия между этими селектинами [M. Sperandio et al., Vascular Disease Prevention, 2004, 1, 185-195].

Помимо sLe^x/sLe^a природный, имеющий высокую аффинность лиганд PSGL-1 является другой матричной структурой для разработки низкомолекулярных антагонистов селектинов. По сравнению с sLe^x/sLe^a PSGL-1 проявляет высокую аффинность для всех трех селектинов. Поэтому для поиска и выявления новых низкомолекулярных лекарственных средств, которые конкурируют с PSGL-1 и подобными PSGL-1 лигандами, перспективной стратегией является разработка нового класса эффективных антагонистов пан-селектина для лечения воспалительных расстройств. Антагонисты селектина можно разработать с применением селектинов, а также с применением лиганда, подобного PSGL-1, в качестве матричной структуры, поскольку предполагается, что они модулируют связывание между селектинами и PSGL-1 или другими лигандами с одинаковыми механизмами связывания.

Новые низкомолекулярные антагонисты селектинов должны удовлетворять определенным требованиям для того, чтобы быть подобными лекарственным средствам и иметь потенциальную пероральную биологическую доступность. Термин подобие лекарственному средству описан в литературе [Lipinski; Adv. Drug Dev. Rev., 1997, 23, 3-25]. Предполагается, что помимо других молекулярных свойств, пассивно транспортируемые молекулы имеют среднюю относительную молекулярную массу меньше чем 500, чтобы быть подобным лекарственному средству. Согласно этим правилам обычно соединения с относительной молекулярной массой меньше 500 или немного выше 500 считают низкомолекулярными соединениями. Маловероятно, что соединения с относительной молекулярной массой выше 500 являются перорально биологически доступными. Присутствие имеющих высокую полярность углеводных частей или пептидного компонента также не соответствует концепции подобия лекарственным средствам [H. Ulbrich et al., Trends Pharmacol. Sci, 2003, 24(12), 640-647; D. Slee et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 2094-2107]. То же самое является причиной невозможности разработки лекарственных средств на основе антител, поскольку они являются полипептидами и поэтому пероральное введение их является проблематичным. Кроме того, требуемые соединения должны быть стабильными во время прохождения через желудочно-кишечный тракт, так чтобы они могли усваиваться/абсорбироваться позднее клетками тонкой кишки. Это не имеет место в случае большинства гликозидных молекул и пептидных структур.

Были проведены различные исследования для разработки имеющих низкую молекулярную массу соединений с модулирующим действием на опосредуемые селектинами процессы. Эти соединения включают дисалицилаты и С-гликозиды на основе дисалицилатов [WO 99/29706], бензиламиносульфоновые кислоты [WO 03/097658], дигликозилированные 1,2-диолы [WO 97/01569], замещенные 5-членные гетероциклы [WO 00/33836], маннопиранозилоксифенилбензойные кислоты [EP 0758243 В1], соединения на основе пиперазина (US 6432957В1], пептиды, являющиеся производными галловой кислоты [WO 2004/018502], производные галловой кислоты [C.C.M. Appeldoorn et al., Circulation 2005, 111, 106-112; EP 1481669A1] и хинной кислоты [N. Kaila et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4346-4357]. Однако ни одно из этих антагонизирующих селектины соединений до сих пор не прошло успешно клинические испытания [S.J. Romano, Treat. Respir Med 2005, 4(2), 85-94; M. P. Schön, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005, 1(3), 201-208]. Это является результатом того факта, что многие из этих структур были разработаны на основе матрицы sLe^x с низкой эффективностью. Возможно, что поэтому sLe^x-имитирующие структуры обнаруживают низкую эффективность. Другие соединения проявляют специфичность против разных членов семейства селектинов, но проявляя антагонизм только для выбранных селектинов, могут не проявлять антагонизм для других селектинов [M.P. Schön, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005, 1(3), 201-208]. Кроме того, большинство соединений, разработанных до настоящего времени, имеют высокие молекулярные массы и часто содержат углеводы и/или пептиды, что придает им склонность к деградации и модификации под действием пептидаз и/или гликозидаз. Содержащие углеводы структуры имеют дополнительные недостатки, такие как высокая степень хиральности, аномерности и низкая вероятность переноса через липидные бислои. Подобные недостатки известны для содержащих пептиды соединений. Некоторые другие соединения, разработанные для создания антагонизма для опосредуемых селектинами процессов, содержат структуры пирогаллола и катехина. Эти структуры имеют склонность к процессам окисления [Kumamoto M. et al., Biosci. Biotechnol. Biochem., 2001, 65(1), 126-132], что затрудняет фармацевтическую разработку этих соединений. Кроме того, известно, что соединения со структурами пирогаллола, такие как галловая кислота, являются цитотоксическими [E. Sergediene et al., FEBS Letters, 1999, 462, 392-396] и индуцируют апоптоз [K. Satoh et al., Anticancer Research, 1997, 17, 2487-2490; N. Sakaguchi et al., Biochemical Pharmacology, 1998, 55, 1973-1981]. Основным соединением в области антагонистов селектинов является бимосиамоза [S.J. Romano, Treat. Respir Med 2005, 4(2), 85-94]. В настоящее время бимосиамоза [D. Bock et al., New Drugs, 2003, D04, 28, p.28; EP 0840606 Bl] является наиболее продвинутым соединением в клинических исследованиях. Последние исследования подтверждают гипотезу, что бимосиамозу можно рассматривать как миметик PSGL-1 [E. Aydt, G. Wolff; Pathobiology; 2002-2003; 70; 297-301]. Это отличает бимосиамозу от других антагонистов селектинов. Однако она является высокомолекулярным соединением с углеводной структурой. По-видимому, у антагониста пан-селектина бимосиамозы отсутствует пероральная биологическая доступность. Некоторые наблюдения указывают на то, что бимосиамоза проявляет хорошую аффинность для Р-селектина и умеренную аффинность для Е- и L-селектина.

Имеется острая лекарственная потребность в новых, очень сильнодействующих пан-селектиновых антагонистах, которые модулируют опосредуемую селектином функцию, например селектинзависимую адгезию клеток, и в разработке способов, применяющих такие соединения для модуляции состояний, связанных с взаимодействием селектин-лиганд. Большинство из доступных противовоспалительных фармацевтических средств, которые являются доступными на рынке, включают главным образом кортикостероиды или NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), имеющие несколько серьезных отрицательных/побочных действий и имеющие в качестве мишени различные стадии воспалительного каскада. В отличие от этого модуляция функции селектина является терапевтической концепцией, вмешивающейся в воспалительный каскад на очень ранней стадии. Почти все перспективные антагонисты селектинов до сих пор не стали продаваемыми лекарственными средствами, главным образом вследствие низкой эффективности и/или высокой молекулярной массы, которая вызывает проблемы в системе абсорбция-распределение-метаболизм-экскреция (ADME) и тем самым в пероральной биологической доступности, требуемой для лечения большинства воспалительных нарушений, подобных ревматоидному артриту, септическому шоку, атеросклерозу, повреждениям при реперфузии и многим другим.

Задачей изобретения является предоставление новых низкомолекулярных соединений, особенно негликозилированных/негликозидных и непептидных соединений, которые способны эффективно создавать антагонизм опосредуемым селектинами процессам и которые имеют меньше отрицательных побочных действий во время их применения, чем соединения известного уровня техники.

В отличие от большинства sLe^X-имитирующих соединений, разработанных в данной области, соединения данного изобретения не восприимчивы к действию гликозидаз или пептидаз. Большинство из антагонистов селектина, разработанных до сих пор, структурно и биологически основаны на свойствах sLe^x или sLe^a. Поэтому эти полученные соединения проявляли низкую биологическую активность, подобную их матричным структурам. Данное изобретение, однако, предоставляет новые, сильнодействующие, низкомолекулярные и подобные лекарственным средствам пан-селектиновые антагонисты, которые изобретены на основе биологических анализов in vitro, имитирующих PSGL-1 и подобные PSGL-1 лиганды или любые лиганды, имеющие sLe^x или sLe^a и тирозинсульфатные мотивы [N.V. Bovin; Biochem Soc Symp.; 2002; (69): 143-60. N.V. Bovin; Glycoconj. J; 1998; 15(5); 431-46. T.V. Pochechueva et al.; Bioorg Med Chem Lett; 2003; 13(10); 1709-12. G. Weitz-Schmidt et al.; Anal. Biochem.; 1996; 238; 184-190].

Настоящее изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие, по меньшей мере, одно соединение, имеющее общую структуру формулы (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb), и фармацевтически приемлемый носитель, который является пригодным в терапии.

где символы и заместители имеют нижеследующие значения:

-Х- представляет собой

(а)

где m равно 0, 1; n равно целому числу от 1 до 3;

(b)

где «кольцо» представляет собой

где R¹ представляет собой Н, NO₂, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, CH₃, NH₂, NHалкил, NHарил, NНацил и k равно 0, 1;

(с)

где Т представляет собой О, S или [H,H]; р равно 0, 1, 2;

(d)

где двойная связь имеет Е- или Z-конфигурацию;

(е)

(f)

где -Е- представляет собой -(СН₂-)_qNH- и q равно 0, 1, 2, 3;

-Y представляет собой

(а)

где s равно 0 или 1,

R² представляет собой CO₂H, CO₂алкил, CO₂арил, CO₂NH₂, CO₂аралкил, SO₃H, SO₂NH₂, PO(OH)₂, 1-H-тетразолил-, CHO, COCH₃, CH₂OH, NH₂, NHалкил, N(алкил)алкил', OCH₃, CH₂OCH₃, SH, F, Cl, Br, I, CH₃, CH₂CH₃, CN, CF₃;

R³ независимо от R² представляет собой H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, NO₂ и

R⁴ независимо от R² и R³ представляет собой H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, R²,

R⁵ представляет собой H, NO₂, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, CH₃, OCH₃, SH, NH₂

и -W- представляет собой -(CH₂-)_V, цис-СН=СН- или транс-СН=СН-, где v равно 0, 1, 2;

в случае, когда -W- представляет собой цис-CH=CH- или транс-CH=CH-, R² не может быть NH₂ или SH;

(b)

где R⁶ независимо от R² представляет собой Н, F, Cl, Me, трет-Bu, CN, NH₂;

(c)

(d)

(е)

где t равно 0, 1, 2;

(f)

(g)

-Z представляет собой

(i)

R⁷ независимо от R² представляет собой H, NO₂, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, CH₃, OCH₃, SH, NH_2,

(ii)

R⁸ независимо от R² представляет собой H, F, Cl, Me, трет-Bu, CN, NH₂,

(iii)

(iv)

где K представляет собой NH, NMe, O, S,

(v)

(vi)

(vii)

-W-R²,

или фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды и пролекарства вышеуказанных соединений формулы (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb).

В следующем варианте осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, одно соединение формулы (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb) и фармацевтически приемлемый носитель, который является пригодным в терапии,

где символы и заместители имеют нижеследующие значения:

-Х- представляет собой

(а)

где m равно 0, 1; n равно целому числу от 1 до 3;

(b)

где «кольцо» представляет собой

где R¹ представляет собой Н, NO₂, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, CH₃, NH₂, NHалкил, NHарил, NНацил и k равно 0, 1;

(с)

где Т представляет собой О, S или [H,H]; р равно 0, 1, 2;

(d)

где двойная связь имеет либо Е-, либо Z-конфигурацию;

-Y представляет собой

(а)

где s равно 0 или 1,

R² представляет собой CO₂H, CO₂алкил, CO₂арил, CO₂NH₂, CO₂аралкил, SO₃H, SO₂NH₂, PO(OH)₂, 1-H-тетразолил-, CHO, COCH₃, CH₂OH, NH₂, NHалкил, N(алкил)алкил', OCH₃, CH₂OCH₃, SH, F, Cl, Br, I, CH₃, CH₂CH₃, CN, CF₃,

R³ независимо от R² представляет собой H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, NO₂ и

R⁴ независимо от R² и R³ представляет собой H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, NO₂, R²,

R⁵ представляет собой H, NO₂, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, CH₃, OCH₃, SH, NH₂

и -W- представляет собой -(CH₂-)_V, цис-СН=СН- или транс-СН=СН- и v равно 0, 1, 2,

в случае, когда -W- представляет собой цис-CH=CH- или транс-CH=CH-, R² не может быть NH₂ или SH;

(е)

где t равно 0, 1, 2;

(f)

(g)

-Z представляет собой

(i)

где R⁷ независимо от R² представляет собой H, NO₂, CF₃, F, Cl, Br, I, CN, CH₃, OCH₃, SH, NH₂;

(iv)

где K представляет собой NH, NMe, O, S;

(v)

или фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или амиды и пролекарства вышеуказанных соединений формул (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb).

Предпочтительные фармацевтические композиции включают соединения формулы (IIIa), или (IIIb), или (IVa), или (IVb)

где -Y имеет значения, указанные выше, и где -Х'- представляет собой Х(а), Х(b), Х(c) и Х(d), которые имеют значения, указанные выше. Предпочтительно -Х'- представляет собой Х(а), Х(b) и Х(с).

Следующие предпочтительные фармацевтические композиции включают соединения формулы (А1), (А2), (В1), (В2), (С1), (С2), (D1) или (D2)

где -Х'- и -Y имеют значения, указанные выше, и где -X”- представляет собой

и где -Y' представляет собой

где все индексы, символы и заместители имеют значения, указанные выше.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, где соединения имеют формулу (А1), или (А2), или (В1), или (В2), или (С1), или (С2), или (D1), или (D2)

где -Х'- и -Y имеют значения, указанные выше, и где -X”- представляет собой

и где -Y' представляет собой

где все индексы, символы и заместители имеют значения, указанные выше.

Особенно предпочтительные фармацевтические композиции включают соединения формулы (Е1), (Е2), (F1) или (F2)

где -X”- и -Y' имеют значения, указанные выше.

Самые предпочтительные фармацевтические композиции включают соединения формулы (G1), (G2), (H1) или (H2)

где -Х”- имеет значения, указанные выше, и -Y” представляет собой

где R⁹ представляет собой CO₂H, CO₂алкил, CO₂арил, CO₂NH₂, CO₂аралкил, CH₂SO₃H, CH₂SO₂NH₂, CH₂PO(OH)₂, 1-H-тетразолил, CHO, COCH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, СН₂NHалкил, CH₂N(алкил)алкил', CH₂OCH₃, CH₂SH.

Следующим аспектом изобретения являются фармацевтические композиции, где соединения имеют формулу (G1), или (G2), или (Н1), или (Н2)

где -Х”- имеет значения, указанные выше, и -Y” представляет собой

где R⁹ представляет собой CO₂H, CO₂алкил, CO₂арил, CO₂NH₂, CO₂аралкил, CH₂SO₃H, CH₂SO₂NH₂, CH₂PO(OH)₂, 1-H-тетразолил, CHO, COCH₃, CH₂OH, CH₂NH₂, СН₂NHалкил, CH₂N(алкил)алкил', CH₂OCH₃, CH₂SH,

где все индексы, символы и заместители имеют значения, указанные выше.

Эти химические соединения (Е1), (Е2), (F1), (F2), (G1), (G2), (H1) и (Н2) также сами являются новыми соединениями.

Все соединения, описываемые выше, обладают способностью модулировать адгезию клеток и модулируют связывание, опосредуемое селектином, а также PSFL-1-подобным лигандом. Соединения обладают способностью модулировать взаимодействие селектинов с sLe^x/sLe^a, а также взаимодействие между селектинами и тирозинсульфатными остатками. Поэтому они являются полезными для лечения острых и хронических воспалительных расстройств, а также других патологических состояний, в которых играют роль опосредуемые селектином процессы.

Термин «фармацевтический» включает также диагностические применения.

Термин «фармацевтический» включает также профилактические применения для предупреждения патологических состояний, в которых играют роль опосредуемые селектином процессы.

Термин «фармацевтический» включает также применения, в которых соединения настоящего изобретения можно применять в качестве наполнителей для доставки лекарственного средства в орган-мишень для диагностических или терапевтических целей.

В следующем предпочтительном варианте изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, одно соединение формулы (А1), (А2), (В1), (В2), (С1), (С2), (D1), (D2), (E1), (E2), (F1), (F2), (G1), (G2), (H1) или (Н2).

Изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие соединения формулы (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb) и в предпочтительном варианте формулы (IIIa), или (IIIb), или (IVa), или (IVb).

В следующем предпочтительном варианте изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие, по меньшей мере, одно соединение формулы (А1), (А2), (В1), (В2), (С1), (С2), (D1) или (D2).

В особенно предпочтительном варианте изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие, по меньшей мере, одно соединение формулы (E1), (E2), (F1) или (F2).

В самом особенно предпочтительном варианте изобретение предоставляет фармацевтические композиции, включающие, по меньшей мере, одно соединение формулы (G1), (G2), (H1) или (Н2).

Настоящее изобретение далее предоставляет способ модуляции связывания Р-селектина, L-селектина или Е-селектина с sLe^x или sLe^a и тирозинсульфатными остатками, включающий стадию введения пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения, имеющего структуру формулы (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb), для модуляции связывания Р-, Е- или L-селектина с sLe^x или sLe^a и тирозинсульфатом. Обнаружено, что соединения, имеющие формулу (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb), показанную выше, действуют как модуляторы связывания Е-, Р- или L-селектина.

Применяемые здесь термины «алкил» будут означать одновалентную группу с неразветвленной цепью или разветвленной цепью из 1, или 2, или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 8, или 9, или 10, или 11, или 12 атомов углерода, включающую, но не ограничивающуюся перечисленным, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и тому подобное. «Алкилы» не зависят друг от друга и могут быть разными или идентичными.

Термин «арил» будет означать карбоциклические и гетероциклические ароматические группы, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, флуоренил, (1,2)-дигидронафтил, инденил, инданил, тиенил, бензотиенил, тиенопиридил и тому подобное.

Термин «аралкил» (называемый также арилалкил) будет означать арильную группу, присоединенную к алкильной группе, и включает, но не ограничивается перечисленным, бензил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, фторбензил, хлорбензил, бромбензил, иодбензил, алкоксибензил (где «алкокси» означает метокси, этокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное), гидроксибензил, аминобензил, нитробензил, гуанидинобензил, флуоренилметил, фенилметил(бензил), 1-фенилэтил, 2-фенилэтил, 1-нафтилэтил и тому подобное.

Термин «ацил» будет означать -(СНО), или -(С=О)-алкил, или -(С=О)-арил, или -(С=О)-аралкил и включает, но не ограничивается перечисленным, формил, ацетил, н-пропионил, изопропионил, н-бутирил, изобутирил, пивалоил, бензоил, 4-нитробензоил и тому подобное.

Применяемый здесь термин «фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства» относится к таким карбоксилатным солям, аддитивным солям аминокислот, сложным эфирам, амидам и пролекарствам соединений настоящего изобретения, которые в пределах объема исследовательской лекарственной оценки являются подходящими для применения в контакте с тканями пациентов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобное, имеют приемлемое отношение польза/риск и являются эффективными для их предназначенного применения, а также, когда возможно, цвиттерионным формам соединений настоящего изобретения. Термин «соли» относится к относительно нетоксичным аддитивным солям соединений настоящего изобретения и неорганических и органических кислот. Эти соли можно получить in situ во время последнего выделения и очистки соединений или отдельно реакцией очищенных соединений в их свободной форме с подходящей неорганической или органической кислотой или основанием и выделением, таким образом, образованных солей. Репрезентативные соли соединений настоящего изобретения включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, бисульфатные, нитратные, ацетатные, оксалатные, валератные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, боратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептонатные, лактиобионатные, лаурилсульфонатные соли и тому подобное. Они могут включать катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, катионы аммония, тетраметиламмония, тетраэтиламмония, метиламина, диметиламина, триметиламина, триэтиламина, этиламина и тому подобное.

Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных сложных эфиров соединений данного изобретения включают С₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅- и С₆-алкиловые сложные эфиры, где алкильная группа имеет неразветвленную или разветвленную цепь. Приемлемые сложные эфиры включают также С₅-, С₆- и С₇-циклоалкиловые эфиры, а также арилалкиловые эфиры, такие как, но без ограничения указанным, бензиловый эфир. С₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅- и С₆-алкиловые сложные эфиры являются предпочтительными. Сложные эфиры соединений настоящего изобретения можно получить согласно общепринятым методам.

Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных амидов соединений данного изобретения включают амиды, полученные из аммиака, первичных С₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅- и С₆-алкиламинов и вторичных С₁-, С₂-, С₃-, С₄-, С₅- и С₆-диалкиламинов, где алкильные группы имеют неразветвленные или разветвленные цепи. В случае вторичных аминов амин может быть также в форме 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего один атом азота. Предпочтительными являются амиды, полученные из аммиака, первичных С₁-, С₂- и С₃-алкиламидов и вторичных С₁-С₂-диалкиламидов. Амиды соединений настоящего изобретения можно получить согласно общепринятым методам.

Термин «пролекарство» относится к одному или нескольким соединениям, которые быстро превращаются in vitro и превращаются из неактивного в активное состояние in vivo с образованием «исходного» соединения указанной выше формулы (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb), например, гидролизом в крови или метаболизмом in vivo.

Предполагается также, что фармацевтически активные композиции могут содержать соединение настоящего изобретения или другие соединения, которые модулируют связывание Е-селектина, или Р-селектина, или L-селектина или конкурируют с таким связыванием.

Фармацевтически активные композиции настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb), в результате чего фармацевтически приемлемым носителем может быть также лекарственно подходящая наночастица, дендример, липосома, микропузырек или полиэтиленгликоль (ПЭГ). Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут включать одно или несколько соединений, имеющих указанную выше структуру (Ia), или (Ib), или (IIa), или (IIb), в сочетании с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями, адъювантами или наполнителями, которые в целом называют здесь носителями, для парентеральной инъекции, для перорального введения в твердой или жидкой форме, для ректального или местного введения и тому подобное.

Композиции можно вводить людям и животным либо перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно, внутрикожно или подкожно), внутриполостным путем, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (порошки, мази или капли) либо трансбуккально или ингаляцией (распылением или назальным спреем).

Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут включать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты (например, аскорбиновую кислоту, сульфит натрия, гидросульфит натрия, бензиловый спирт, EDTA), дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для пересоздания в стерильный инъецируемый раствор или дисперсию. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиол (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло или масло канолы) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, применением покрытия, такого как лецитин, поддерживанием требуемого размера частиц в случае дисперсий и применением поверхностно-активных веществ.

Эти композиции могут содержать также адъюванты, такие как консервирующие, увлажняющие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение действий микроорганизмов можно гарантировать различными антибактериальными и антигрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и тому подобное. Может быть также желательно включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и тому подобное. Пролонгированную абсорбцию инъецируемой фармацевтической формы можно достичь применением агентов, задерживающих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

При желании и для более эффективного распределения соединения можно включать в системы для замедленного или регулируемого по времени высвобождения или для доставки к органу-мишени, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы. Их можно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр или введением стерилизующих агентов в форме стерильной воды или некоторых других стерильных инъецируемых сред непосредственно перед применением.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение или пролекарство смешивают, по меньшей мере, с одним инертным обычным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или (i) наполнителями или разбавителями, такими как, например, крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, (ii) связывающими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, (iii) увлажнителями, такими как, например, глицерин, (iv) дезинтегрирующими агентами, такими как, например, агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые комплексные силикаты и карбонат натрия, (v) замедлители растворения, такие как, например, парафин, (vi) ускорители абсорбции, такие как, например, соединения четвертичного аммония, (vii) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, (viii) адсорбенты, такие как, например, каолин и бентонит, и (ix) смазывающие вещества, такие как, например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут включать также буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых наполняемых желатиновых капсулах с применением эксципиентов, таких как лакто