Транспортирующий наполнитель, содержащий один или более ди и/или моно-(электронный передающий агент) фосфатных производных или их соединений

Транспортирующий наполнитель, содержащий один или более ди и/или моно-(электронный передающий агент) фосфатных производных или их соединений

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Данное изобретение относится к транспортирующему наполнителю, применяемому при введении биологически активных соединений, и к фармацевтическим составам, содержащим биологически активные соединения и транспортирующий наполнитель. Транспортирующий наполнитель способствует повышению эффективности транспорта и доставки биологически активных соединений, в частности фармацевтических средств, в том числе косметических.

Предпосылки создания изобретения.

В данном описании, когда упоминаются или обсуждаются документ, акт или предмет знания, такое упоминание или обсуждение не могут рассматриваться как допущение, что данный документ, акт или предмет знания, или любая их комбинация существовали на дату приоритета, являются общеизвестными или же, как известно, связаны с попыткой решить какую-либо задачу, связанную с данным описанием изобретения.

Основная цель доставки лекарства состоит в том, чтобы получить соответствующий биологический эффект в желаемом месте действия. Выбор состава лекарства может быть критически важным для его эффективности, поскольку биоактивность лекарства будет ниже оптимальной, если оно не обладает необходимыми физиолого-химическими свойствами для того, чтобы лекарство выделилось из состава в желаемом месте его действия.

Энтеральная доставка предполагает введение лекарства через желудочно-кишечный тракт, где лекарство поглощается и доносится кровотоком к целевому месту действия. Например, лекарства, вводимые орально, поглощаются через кишечник.

Химическая среда желудочно-кишечного тракта также имеет большое значение для доставки лекарства. Лекарство должно иметь форму, стабильную при различных pH различных частей желудочно-кишечного тракта. Если лекарство образует неабсорбируемый комплекс или же химически или ферментативно разрушается, это уменьшает всасывание. Кроме того, для того чтобы всасываться, лекарство должно растворяться в жидкостях желудочно-кишечного тракта. При осаждении лекарства оно образует твердые частицы и тем самым выводится из раствора. Адсорбция на люминальные твердые частицы приводит к тому, что твердые частицы адсорбируют лекарство, то есть выводят его из раствора. Как осаждение, так и адсорбция уменьшают всасывание лекарства. Во многих случаях разрушения и образования комплексов можно избежать или, по крайней мере, свести его к минимуму химическим способом или подбором оптимального состава лекарства так, чтобы он не ограничивал усвояемость лекарства.

Кроме того, если лекарство всасывается через стенку кишечника или желудка, оно затем должно пройти через печень. Печень служит для того, чтобы выводить инородные соединения из организма. В результате значительная часть лекарства (например, 40-50%) может включиться в обмен веществ и быть выведена из организма до того, как она достигнет кровотока. Воздействие печени при энтеральном введении можно уменьшить, если лекарство будет поглощаться через оболочку ротовой полости (трансбуккальный/подъязычный прием) или оболочку прямой кишки (суппозитории), однако эти пути доставки не всегда целесообразны.

Попытки увеличить биодоступность вводимых энтерально биологически активных соединений сводились либо к формированию пролекарств, например морфина сульфата, либо к использованию наполнителей, улучшающих всасывание.

Местная доставка предполагает нанесение лекарств на какую-либо оболочку организма, где лекарство абсорбируется и распределяется. Например, лекарства, доставляемые чрескожно, доставляются через кожу.

Кожа является самым большим органом человека; ее функция состоит в защите внутренних органов от внешних химических, физических и патологических опасностей. Нормальная кожа подразделяется на три слоя: эпидермис, дермис и подкожная ткань. Внешний ороговевший слой эпидермиса (stratum corneum) обладает свойствами прочности, гибкости, высокого электрического сопротивления и сухости, что задерживает проникновение и распространение микроорганизмов. Ороговевший слой является также основным барьером для чрескожного поглощения лекарств. Имеется также слой кожного сала, который считается барьером для всех фармацевтических составов на водной основе.

При прохождении через кожу диффундирующая молекула лекарства имеет три возможных пути поступления к более глубоким слоям кожи: межклеточный путь, трансклеточный путь и трансдериватный путь. Хотя боковая диффузия электролитов и больших молекул через дериваты может быть существенной, относительно малая площадь, доступная для транспортировки (0,1% поверхности кожи) означает, что этот путь вносит пренебрежимо малый вклад в поток поступления лекарства. Основным путем проникновения молекул, по общепринятому мнению, является межклеточный путь, поэтому многие методики усиления усвоения лекарств направлены на разрушение прочной конструкции, типа "кирпич с раствором", ороговевшего слоя. Существующие в настоящее время теории сводят вопрос пути переноса лекарств к двум возможным механизмам: (i) пассивный трансклеточный и (ii) внутриклеточный эпидермальный транспорт.

Местное нанесение лекарств на кожу осуществляется целым рядом способов, включая мази, накладки, растворы, подкожные депо, припарки, пластыри и устройства чрескожной доставки.

Интерес к чрескожной доставке лекарств возрастает, но некоторые принципиальные ограничения препятствуют более широкому применению этой технологии. Основным ограничением для использования чрескожной доставки является скорость транспортировки лекарства через кожу.

Не всякое лекарство можно вводить чрескожно с достаточно высокой скоростью, чтобы его уровни в крови были терапевтически полезными для системного лечения. Например, препараты с одинаковым молекулярным весом и размером могут абсорбироваться через кожу с различной скоростью. Фентанил, например, проникает через кожу со скоростью 2 мг/см²/час, тогда как эфедрин со скоростью 200 мг/см²/час. Поэтому система чрескожной доставки для фентанила нецелесообразна ни практически, ни экономически, несмотря на преимущества этого пути введения.

Разработаны усилители и различные методы составления препаратов для улучшения абсорбции лекарств через кожу. Усилители включают такие соединения, как каприновая кислота, олеиновая кислота, азон, децилметилсульфоксид и гидроксициннаматы, функция которых обычно состоит в том, что они изменяют структуру, в частности, ороговевшего слоя, растворяя липидную оболочку, что улучшает проникновение лекарств. Например, абсорбция кожей прогестерона при делипидации ороговевшего слоя увеличивается на 143%. Это увеличение повышается до 843% при полном удалении ороговевшего слоя. Однако при многократном использовании таких агрессивных методов происходят очевидные неблагоприятные последствия, в том числе контактный дерматит, покраснение кожи, зуд и жжение, так что приходится снимать накладку или применять фармацевтические средства для предотвращения местного раздражения. Как сообщают, покраснение исчезает через несколько часов после снятия накладки. Однако возникла озабоченность в отношении долгосрочного риска и безопасности при использовании таких систем чрескожной доставки, в основном потому, что увеличение проникаемости лекарства достигается за счет повреждения чрезвычайно важного защитного слоя кожи.

Существует потребность в составах, которые бы еще более повысили биодоступность биологически активных соединений.

Сущность изобретения.

Установлено, что эффективность, транспортировку и доставку биологически активных соединений можно улучшить, если вводить их в наполнителе, содержащем один или более C₁-C₄ спиртов, их полиолов и полимеров, воду и одно или более ди- и/или монофосфатных производных агента электронного переноса или их комплексов.

Согласно первому аспекту изобретения предлагается транспортирующий наполнитель для введения биологически активных соединений, который содержит один или более C₁-C₄ спиртов, их полиолов и полимеров, воду и одно или более ди- и/или монофосфатных производных агента электронного переноса или их комплексов.

Данное изобретение предусматривает также использование одного или более C₁-C₄ спиртов, их полиолов и полимеров, воды и одного или более ди- и/или монофосфатных производных агента электронного переноса или их комплексов при изготовлении транспортирующего наполнителя для введения биологически активных соединений.

Предлагается также способ изготовления указанного выше транспортирующего наполнителя, содержащий следующие операции:

(a) объединение одного или более ди- и/или монофосфатных производных агента электронного переноса или их комплексов с одним или более C_1-4 спиртов, их полиолов или полимеров и

(b) добавление воды к комбинации, полученной при операции (a).

Следует понимать, что транспортирующий наполнитель может быть изготовлен из спирта, воды и фосфатных производных агента электронного переноса или их комплексов или являться продуктом их реакции. В этих условиях спирт, вода и фосфатные производные агента электронного переноса или их комплексы могут взаимодействовать и присутствовать в модифицированных формах.

Предпочтительно C₁-C₄ спиртом является этанол.

Транспортирующий наполнитель предпочтительно содержит одно или более дифосфатных производных агента электронного переноса или комбинацию одного или более дифосфатных производных агента электронного переноса и одного или более монофосфатных производных агента электронного переноса.

Следует понимать, что термин "одно или более ди- и/или монофосфатных производных агента электронного переноса" означает фосфатные эфиры агента электронного переноса, в которых фосфат может быть ортофосфатом или пирофосфатом ди- или монозамещенных агентов электронного переноса.

В одном варианте осуществления изобретения дифосфатное производное агента электронного переноса выбирается из группы, состоящей из дитокоферилфосфатных производных, дитокоферилдифосфатных производных, дитокотриенолфосфатных производных и их смесей. Предпочтительно дифосфатное производное агента электронного переноса является дитокоферилфосфатом.

Монофосфатное производное агента электронного переноса предпочтительно выбирается из группы, состоящей из монотокоферилфосфатных производных, монотокоферилдифосфатных производных, монотокотриенилфосфата и их смесей.

В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения состав приготавливается с использованием, по крайней мере, одного из следующих соединений: дитокоферилфосфат, дитокоферилдифосфат и дитокотриенолфосфат.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения состав приготавливается с использованием комбинации, по крайней мере, одного из монотокоферилфосфата, монотокоферилдифосфата и монотокотриенилфосфата с, по крайней мере, одним из дитокоферилфосфата, дитокоферилдифосфата и дитокотриенилфосфата.

Когда состав содержит комбинацию монотокоферилфосфата и дитокоферилфосфата, эти вещества могут присутствовать в одной или более из их альфа-, бета-, гамма- и дельта-форм, предпочтительно в альфа- и гамма-формах.

Отношение монотокоферилфосфата к дитокоферилфосфату предпочтительно составляет от 4:1 до 1:4, более предпочтительно 2:1.

Далее, настоящее изобретение предлагает фармацевтический состав, включающий биологически активное соединение и транспортирующий наполнитель, содержащий один или более C₁-C₄ спиртов, их полиолов и полимеров, воду и одно или более ди- и/или монофосфатных производных агента электронного переноса или их комплексов.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ приготовления указанного выше состава, содержащий операцию объединения биологически активного соединения с транспортирующим наполнителем, содержащим один или более C₁-C₄ спиртов, их полиолов и полимеров, воду и одно или более ди- и/или монофосфатных производных агента электронного переноса или их комплексов.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ введения биологически активных соединений, который включает операцию объединения биологически активного соединения с транспортирующим наполнителем, содержащим один или более C₁-C₄ спиртов, их полиолов и полимеров, воду и одно или более ди- и/или монофосфатных производных агента электронного переноса или их комплексов.

Транспортирующий наполнитель может иметь форму везикул. Биологически активное соединение может быть, по крайней мере, частично инкапсулировано везикулами. Не желая связывать себя теорией, мы, однако, полагаем, что формирование везикул с регулируемой деформируемостью позволяет составу пересекать межклеточные проходы и доставлять биологически активное соединение внутриклеточно к целевым клеткам или в большой круг кровообращения. Ди- и/или монофосфатные производные агента электронного переноса помогают противодействовать воспалению, вызываемому введением состава.

Подробное описание изобретения.

Транспортирующий наполнитель, соответствующий изобретению, содержит один или более C₁-C₄ спиртов, их полиолов и полимеров, воду и одно или более ди- и/или монофосфатных производных агента электронного переноса или их комплексов. Предпочтительно количество присутствующей воды составляет от 50 до 99%, более предпочтительно от 60 до 95%, наиболее предпочтительно от 70 до 90%.

Затем транспортирующий носитель объединяется с биологически активным соединением, так что образуется лекарственный состав.

Спирт

Термин “C₁-C₄ спирт” относится к спиртам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, таким как C_1-4 алканолы, например метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол. Полиолы и полимеры C_1-4 спиртов включают гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, например PEG 400. Можно использовать также комбинации спиртов. Предпочтительным спиртом является этанол.

Количество присутствующего C₁-C₄ спирта предпочтительно составляет от 0,5 до 50%, более предпочтительно от 5 до 40%, наиболее предпочтительно от 10 до 30%.

Фосфатное производное агента электронного переноса.

Термин “агент электронного переноса” в данном документе агент, который может быть фосфорилирован и который (в нефосфорилированном виде) может принимать электрон с образованием относительно стабильного молекулярного радикала или принимать два электрона, что позволяет агенту участвовать в обратимой окислительно-восстановительной системе. Среди примеров агентов электронного переноса, которые могут быть фосфорилированы, можно назвать гидроксихроманы, в том числе альфа-, бета-, гамма- и дельта-токолы в энантиомерной и рацемической формах; хинолы, которые являются восстановленными формами агента электронного переноса К1 и убихинона; гидроксикаратиноиды, в том числе ретинол, кальциферол и аскорбиновую кислоту. Предпочтительно агент электронного переноса выбирается из группы, состоящей из токолов, ретинола, хинолов, которые являются восстановленными формами агента электронного переноса витамина К1, и их смесей.

Более предпочтительно агент электронного переноса является токолом, таким как токоферол или токотриенол. Токолы включают все изомеры производных 6:гидрокси-2:метилхромана, имеющие приведенную ниже формулу (I), в том числе α-5:7:8-триметила, β-5:8-диметила, γ-7:8-диметила и δ-8-метила.

где R₁, R₂ и R₃ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и C_1-4 алкила, предпочтительно метила.

У токоферолов R₄ замещен 4:8:12-триметилтридеканом, а позиции 2, 4 и 8 (см. *) могут быть заняты стереоизомерами с R или S активностью или рацемическими. У токотриенолов R₄ замещен 4:8:12-триметилтридека-3:7:11-триеновой группой, а позиция 2 может быть стереоактивной, например она может быть занята стереоизомерами R или S, или рацемической. Наиболее предпочтительным агентом электронного переноса является α-токоферол или токотриенол.

Термин “фосфатное производное” используется здесь для обозначения кислотных форм фосфорилированных агентов электронного переноса, солей фосфатов, в том числе солей металлов, таких как щелочные или щелочноземельные металлы, например, натриевые, магниевые, калийные и кальциевые соли, а также любых других производных, в которых протон фосфата заменен на другие заместители, такие как C_1-4 алкильные группы или фосфатидильные группы.

В некоторых ситуациях возникает необходимость использовать такое фосфатное производное, как фосфатид. Фосфатидильные производные являются аминоалкильными производными органических фосфатов. Эти производные можно получить из аминов, имеющих структуру R₅R₆N(CH₂)_nOH, где n - целое число от 1 до 6, а R₅ и R₆ независимо выбираются из H и C_1-4 алкила. Фосфатидильные производные получают путем замещения гидроксильного протона агента электронного переноса фосфатом, который затем реагирует с амином, таким как этаноламин или N,N'-диметиламин. В одном из методов получения фосфатидильных производных используется основный растворитель, такой как пиридин или триэтиламин, с хлорокисью фосфора, для получения промежуточного соединения, которое затем реагирует с гидроксигруппой амина с образованием соответствующего фосфатидильного производного, такого как Р-холил-Р-токоферилдигидрофосфат.

Термин “C_1-4 спирт” обозначает углеводородные группы с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью или циклические, имеющие от 1 до 4 атомов углерода. В качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропил и циклобутил.

В особенности предпочтительными фосфатными производными агента электронного переноса являются дитокоферилфосфатные производные, дитокоферилдифосфатные производные, монотокоферилфосфатные производные, монотокоферилдифосфатные производные и монотокотриенилфосфатные производные; наиболее предпочтительна комбинация монотокоферилфосфатных производных и дитокоферилфосфатных производных.

Установлено, что стабильность транспортирующего наполнителя возрастает с увеличением концентрации агента электронного переноса, такого как моно-α-токоферилфосфат.Если используется комбинация моно-α-токоферилфосфата и дитокоферилфосфата, их соотношение предпочтительно составляет от 4:1 до 1:4, более предпочтительно 2:1.

Количество присутствующего фосфатного производного агента электронного переноса предпочтительно составляет до 11%, более предпочтительно от 1 до 11%, наиболее предпочтительно от 1 до 3%.

Комплекс фосфатного производного агента электронного переноса.

В некоторых ситуациях, если требуются дополнительные свойства, такие как повышенная стабильность или улучшенная доставка, могут использоваться также комплексы фосфатных производных агента электронного переноса. Комплекс представляет собой продукт реакции одного или более фосфатных производных агентов электронного переноса с одним или несколькими комплексообразующими агентами, выбранными из группы, включающей амфотерные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, аминокислоты с азотными функциональными группами, а также белки, богатые такими аминокислотами, например, описанные в международной патентной публикации №WO 02/40034, включенной в данный документ путем отсылки.

Предпочтительные комплексообразующие агенты выбираются из группы, состоящей из аминокислот, таких как аргинин и лизин, и третично замещенных аминов, таких как амины формулы (II)

где R₇ выбирается из группы, состоящей из C_6-22 алкила, который может прерываться карбонилом, и

R₈ и R₉ независимо выбираются из группы, состоящей из H, CH₂COOX, CH₂CHOHCH₂SO₃X, CH₂CHOHCH₂OPO₃X, CH₂CH₂COOX, CH₂COOX, CH₂CH₂CHOHCH₂SO₃X или CH₂CH₂CHOHCH₂OPO₃X, где X представляет собой H, Na, K или алканоламин,

при условии, что R₈ и R₉ оба не являются H, и когда R⁷ представляет собой RCO, тогда R⁸ является NCH₃, а R⁹ является (CH₂CH₂)N(C₂H₄OH)-H₂CHOPO₃, или R⁸ и R⁹ вместе образуют N(CH₂)₂N(C₂H₄OH)CH₂COO.

Предпочтительные комплексообразующие агенты включают аргинин, лизин или лаурилиминодипропионовую кислоту, где комплексообразование происходит между основным центром на азоте и сложным эфиром фосфорной кислоты с образованием стабильного комплекса.

Термин “C_6-22 алкил” обозначает углеводородные группы с неразветвленной цепью, с разветвленной цепью или циклические, имеющие от 6 до 22 атомов углерода. В качестве примеров можно назвать гексил, циклогексил, децил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил и октадецил.

Биологически активное соединение.

Термин “биологически активное соединение” означает соединения, оказывающие биологическое действие на людей или животных при медицинском, ветеринарном или косметическом использовании. Биологически активные соединения включают лекарственные средства или их производные, в частности фосфатные производные. Лекарственные средства включают витамины, фитохимические средства, косметические агенты, нутрацевтики, пептиды, полипептиды, протеины или аминокислоты. Следует понимать, что некоторые из биологически активных соединений могут входить в более чем один из этих классов.

Примеры биологически активных соединений включают, но не ограничительно, наркотические анальгетики, такие как морфин, оксикодон и леворфанол; умеренные агонисты опиоидов, такие как кодеин и пропоксифен; смешанные агонисты опиоидов, такие как бупренорфин и пентазоцин; антагонисты опиоидов, такие как налоксон и налтрексон; неопиоидные анальгетики, такие ацетаминофен и фенацетин; кортикостероиды, такие как кортизон; ингаляционные анестетики, такие как галотан, энфлюран; внутривенные анестетики, барбитураты, бензодиазепины, опиоиды, нейролептики (например, дроперидол с фентанилом), кетамин и пропофол; местные анестетики, такие как прокаин и лигнокаин; противорвотные средства, такие как скополамин; симпатомиметические средства, такие как адреналин и допамин; агонисты адренергиков, такие как агонисты прямого действия (например, добутомин и эпинефрин), агонисты косвенного действия (например, амфетамин и тирамин) и агонисты прямого и косвенного (смешанного) действия (например, эфедрин и метараминол), антагонисты адренергиков, такие как альфа-блокаторы (например, празосин и фентоламин), бета-блокаторы (например, атенолол, тимолол и пиндолол), а также лекарства, влияющие на усвоение и вывод нейромедиаторов (например, кокаин, резерпин и гуанетидин); антихолинергические средства, такие как антимускариновые агенты (например, атропин и атропинфосфат), ганглиоблокаторы (например, никотин и мекамиламин), нервно-мышечные блокаторы (например, атракуриум и тубокурарин); агонисты холинергиков прямого действия, такие как пилокарпин; агонисты холинергиков косвенного действия (обратимые и необратимые), такие как неостигмин и эхотиопат; средства против болезни Паркинсона, такие как амантадин, леводопа, толкапон, ропинирол, селегилин и бромокриптин; гормоны и их фрагменты, такие как половые гормоны, паратиреоидный гормон человека (ПТГ), гормон роста и инсулин; антидиабетические средства, такие как инсулин, глюкагонподобные пептиды и гипогликемические агенты, такие как сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы α-глюкозидазы и тайазолидинедионы; антистенокардические средства, такие как органические нитраты (например, изосорбид и нитроглицерин), ранолазин, b-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, нифедипин и верапамил); противотревожные и снотворные средства, такие как бензодиазепины (например, алпразолам и диазепам), буспирон, гидроксизин, золпидем, барбитураты (например, фенобарбитал) и небарбитуратные седативные средства (например, антигистамины и хлоралгидрат); психомоторные стимуляторы, такие как амфетамин, кофеин, кокаин, теофиллин и никотин; антидепрессанты, такие как трициклические/полициклические антидепрессанты (например, амитриптилин), избирательные ингибиторы повторного усвоения серотонина (например, флюоксетин), ингибиторы моноаминоксидазы (например, фенелзин), нейролептические средства, такие как типичные антипсихотики (например, фенотиазины и бутирофеноны, такие как хлорпромазин и галоперидол) и атипичные антипсихотики (например, бензисоксазолы, дибензодиазепины и тиенобензодиазепины, такие как рисперидон, клозапин и оланзапин); антиэпилептические средства, такие как карбамазепин, бензодиазепины, гапапентин, тиагабин, топирамат, вигабатрин, ламотригин, этосуксимид, валпройная кислота, барбитураты и фенитоин; средства против застойной сердечной недостаточности, такие как сосудорасширяющие, диуретики и инотропные агенты (например, сердечные глюкозиды, агонисты бета-адренергиков и ингибиторы фосфодиэстеразы); сосудорасширяющие средства, такие как ингибиторы АПФ (например, эналаприл), гидралазин, изосорбид и моноксидил; диуретики, такие как тиазидные диуретики (например, гидрохлортиазид), петлевые диуретики (например, фрусемид), калийсберегающие диуретики (например, амилорид) и ингибиторы угольной ангидразы (например, ацетазоламид); сердечные глюкозиды, такие как дигоксин; агонисты β-адренергиков, такие как добутамин; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как амринон и милринон; противоаритмические средства, такие как блокаторы натриевого канала (например, дизопирамид, флеканид, лиюокаин), β-адреноблокаторы (например, метопролол, эсмолол и пропранолол), блокаторы калиевого канала (например, амиодарон и соталол), блокаторы кальциевого канала (например, дилтиазем и верапамил), аденосин и дигоксин; противогипертензивные агенты, такие как диуретики (например, тиазиды, петлевые диуретики и калийсберегающие диуретики), бета-блокаторы (например, атенолол), ингибиторы ПТФ (например, эналаприл и рамиприл), антагонисты ангиотензина II (например, лозартан), блокаторы кальциевого канала (например, амлодипин, нифедипин и верапамил), альфа-блокаторы (например, доксасозин, прасозин и терасозин) и другие, такие как клонидин, диазоксид и гидралазин; ингибиторы тромбоцитов, такие как абциксимаб, аспирин, клопидрогел и тирофибан; антикоагулянты, такие как эноксаприн, гепарин и варфарин; тромболитические агенты, такие как альтеплаза, стрептокиназа и урокиназа; средства, применяемые при кровотечении, такие как аминокапроновая кислота, транэкзаминовая кислота и витамин K; средства, применяемые при анемии, такие как эритропоетин, железо, фолиевая кислота и цианокобаламин; ингибиторы тромбина, такие как лепирудин; противомикробные средства, такие как средства, действующие против одного или более анаэробных организмов, грамположительных организмов и грамотрицательных организмов; пртивомикробные средства широкого спектра действия (например, тетрациклин и хлорамфеникал), узкого спектра действия (например, изониазид) и расширенного спектра действия (например, ампициллин); противомикробные средства, ингибирующие метаболизм (например, сульфонамиды и триметоприм), ингибирующие синтез стенок клетки (например, (β-лактамы и ванкомицин), ингибирующие синтез белка (например, тетрациклины, аминогликозиды, макролиды, клиндамицин и хлорамфеникол) и ингибирующие функцию или синтез нуклеиновой кислоты (например, фторохинолоны и рифампицин); противомикробные средства, используемые для лечения туберкулеза и лепры; противогрибковые средства, такие как амфотерицин B, флюконазол, флюцитозин, итраконозол, кетоконазол, клотримазол, эконазол, гризеофульвин, миконазол и нистатин; средства, применяемые против простейших, хлорохин, метронидазол, мефлохин, пириметамин, хинакрин и хинидин; противоглистные средства, такие как празиквантель и мебендазол; противовирусные средства для лечения респираторных инфекций (например, амантадин, рибавирин и ремантадин), для лечения герпеса и цитомегаловирусных инфекций (например, ацикловир, цидофовир, пенцикловир, фамцикловир, ганцикловир и видарабин), для лечения инфицированных вирусом иммунодефицита человека (например, абакавир, адефовир, апмренавир, делавиридин, диданозин, ставудин, зальцитабин и зидовудин) и для лечения гепатита, лейкемии и саркомы Капоши (например, интерферон); противораковые средства, такие как антиметаболиты (например, цитарабин, флюдарабин, 5-фтороурацил, 6-меркаптопурин, метотрексат и 6-тиогуанин) и антибиотики (например, блеомицин, доксорубицин, даунорубицин и пликамицин), алкилирующие средства (например, кармустин, ломустин, циклофосфамид, ифосфамид, стрептозотацин и мехлорэтамин), ингибиторы микроканальцев (например, навелбин, паклитаксел, винбластин и винкристин), стероидные гормоны и их антагонисты (например, аминоглютетимиды, эстрогены, флютамид, госерелин, лейпролид, преднизон и тамоксифен), а также другие, такие как аспарагиназа, цисплатин, этопосид, интерфероны и прокарбазин; противовоспалительные средства, такие как нестероидные противовоспалительные лекарства (например, аспирин, диклофенак, ибупрофен, напроксен, сулиндак, пироксикам, феилбутазон, толметин, индометацин и кетопрофен), ингибиторы циклооксигеназы 2 (например, целекоксиб и рофекоксиб), противоартритные средства (например, хлорохин, соли золота, метотрексат и D-пеницилламин) и средства для лечения подагры (например, аллопуринол, колхицин, пробенецид и сульфинпиразон); физиологически активные вещества и их антагонисты, такие как простагландины (например, карбопост, мисопростол и динопрост), H1-антигистамины (например, кликлизин, меклизин, дименгидринат, дифенгидрамин, фексофенадин, цетиризин и лоратадин), H2-антигистамины (например, циметидин, фамотидин, низатадин и ранитидин) и средства, используемые для лечения мигрени (например, β-блокаторы, дигидроэрготамин, эрготамин, метисергид и суматриптан); средства против астмы, такие как агонисты бета-адренергиков, кортикостероиды, профилактические противовоспалительные средства (например, кромолин и недокромил) и антагонисты холинергиков (например, ипратропиум); средства, воздействующие на респираторную систему, например, нацеленные на образование или функцию лейкотриенов (например, монтелукаст, зилейтон и зафирлукаст); средства против аллергического ринита, такие как антигистамины, агонисты альфа-адренергиков, кортикостероиды и профилактические противовоспалительные средства, такие как кромолин; средства против хронических обтурационных легочных заболеваний, такие как бронходилататоры (например, агонисты бета-адренергиков и антагонисты холинергиков, ингибиторы ксантин-оксидазы, такие как теофиллин) и глюкокортикоиды; стероидные гормоны и их антагонисты, такие как эстрогены (например, эстрадиол, местранол и хинестрол), селективные модуляторы эстрогена (например, ралоксифен), прогестины (например, гидроксипрогестерон, норгестрел, норетиндрон и медроксипрогестерон), антипрогрестины (например, мифепристон), андрогены (например, даназол, нандролон, станозолол, тестостерон, тестостерона ципионат и флюоксиместерон), антиандрогены (например, ципротерон, финастерид и флютамид), кортикостероиды (например, беклометазон, кортизон, дексаметазон, флюдрокортизон, преднизолон и триамцинолон), и ингибиторы биосинтеза адренокортикоидов (например, аминоглютетимид, кетоконазол, метирапон, мифепристон и спиронолактон); средства для лечения остеопороза, такие как бифосфонаты (например, алендронат, памидронат и риседронат), кальцитонин, кальций и эстрогены; средства против ожирения, такие как ингибиторы липазы (например, орлистад), применяемые против ожирения пептиды (например, гормон роста и его фрагменты) и симпатомиметические средства; средства лечения язв и воспаления желудка, такие как ингибиторы протонного насоса (например, омепразол и лансопразол), противомикробные средства, простагландины (например, мисопростол) и H2-антигистамины (например, ранитидин); антитела; средства, применяемые при заболеваниях щитовидной железы, такие как тироксин; пептидные, белковые и полипептидные средства, такие как нуклеиновые кислоты, олигонуклеотиды, ферменты, цитокины (например, фактор некроза опухолей), аналоги цитокинов, агонисты цитокинов, антагонисты цитокинов, гормоны (например, кальцитонин и паратиреоидный гормон), фрагменты гормонов (например, терипаратид), аналоги гормонов (например, агонисты гормона роста, антагонисты гормона роста, такие как октреотид, и аналоги высвобождающего гонадотропин гормона, такие как лейпролид), инсулин, фрагменты инсулина, аналоги инсулина (например, рекомбинанттные аналоги инсулина человека, лиспро, гларгин, аспарт и детемир), глюкагоноподобный пептид, фрагменты глюкагоноподобного пептида, аналоги глюкагоноподобного пептида (например, экзенатид), иммуноглобулины, антитела, вакцины, средства генной терапии, липопротеины, эритропоетин, энфувиртид и эптифибатид; гормональные, белковые, полипептидные, нуклеинокислотные и олигонуклеотидные терапевтические средства, которые являются прямыми или косвенными агонистами, антагонистами, модуляторами, стимуляторами или ингибиторами натуральных гормонов, белков, пептидов, полипептидов, нуклеиновых кислот и олигонуклеотидов; мелкомолекулярные или крупномолекулярные терапевтические белки, пептиды, полипептиды, нуклеиновые кислоты и олигонуклеотиды, полученные путем синтеза, рекомбинантными методами или химической модификацией натурального продукта; полученные синтетическим или натуральным путем мелкомолекулярные или крупномолекулярные терапевтические белки, пептиды, полипептиды, нуклеиновые кислоты и олигонуклеотиды; мелкомолекулярные терапевтические пептиды, такие как факторы роста, гормоны, цитокины и хемокины; аналоги, фрагменты и варианты натуральных белков, пептидов, полипептидов, олигонуклеотидов и нуклеиновых кислот и аналогичные соединения (например, гематид - вариант эритропоетина и октреотид - аналог соматостатина); гормоны, белки, пептиды, полипептиды, олигонуклеотиды и нуклеиновые кислоты для лечения или профилактики заболеваний человека и животных, таких как аллергия/астма, артрит, рак, диабет, недостаточность роста, сердечно-сосудистые заболевания, воспаления, иммунологические расстройства, облысение, боль, офтальмологические болезни, эпилепсия, гинекологические расстройства, заболевания центральной нервной системы, вирусные инфекции, бактериальные инфекции, болезни желудочно-кишечного тракта, ожирение и гематологические болезни; фитохимические средства, такие как α-бисаболол, эвгенол, силибин, изофлавоны сои, фитостеролы и иридоид-гликозиды, например, аукубин и каталпол; сесквитерпен-лактоны, такие как псевдогваянолид, получаемый из арники Шамиссо; терпены, такие как розмариновая кислота и розманол, фенолгликозиды, такие как салицилаты, например салицин, салигенин и салициловая кислота, тритерпены, такие как таксастерол, α-лактуцерол и тараксакозид; производные гидрохинона, такие как арбутин; фенилалканоны, такие как гингеролы и шогаолы; гиперцин; антидислипидемические средства, такие как ингибиторы HMGCoA редуктазы (например, симвастатин, аторватстатин и правастатин), фибраты (например, клофибрат и гемфиброзил), ниацин, пробукол, ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб), антагонисты трансферазы эфира холестерина (например, торцетрапиб), средства, повышающие холестерин с липидами высокой плотности (например, торцетрапиб); средства снижения триглицеридов (например, фибраты), V-протекторы (например, AGI-1067), варианты аполипопротеина человека (например, ETC-216); ацилфлороглюциды, такие как ксантогумол, лупулон, гумулон и 2-метилбут-3-ен-2-ол; нутрацевтики, такие как оздоровительные и другие добавки, витамины, например кофермент Q и ретинол (витамин A), питательные вещества, молекулы-прекурсоры для образования гормонов, белки, например эластин, коллаген и инсулин, аминокислоты, экстракты растений, такие как экстракт семян винограда, эфедрин, дегидроэпиандрост