С-фенил-1-тиоглюцитолы

С-фенил-1-тиоглюцитолы

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к С-фенил-1-тиоглюцитолам, которые обладают ингибирующим действием на активность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), участвующего в абсорбции глюкозы и других сахаров в эпителии тонкого кишечника, или, альтернативно, которые обладают не только таким ингибирующим действием на активность SGLT1, но также ингибирующим действием на активность натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), участвующего в реабсорбции глюкозы в почках.

Когда люди страдают от диабета, у них уровни глюкозы в крови натощак достигают 126 мг/дл или выше. Даже если уровни глюкозы в крови натощак попадают в нормальный интервал, у некоторых людей обнаруживаются такие высокие уровни глюкозы в крови, возникающие после приема пищи, как 140-200 мг/дл, и им ставят диагноз ухудшенной толерантности к глюкозе (далее в настоящем описании IGT). Считается, что опасность сердечно-сосудистых заболеваний можно уменьшить, задерживая наступление диабета из-за IGT, и получены некоторые данные, подтверждающие такое положение. Например, в работе Da Qing IGT and Diabetes Study, выполненной в Китае в 1997, сообщается, что развитие IGT в диабет типа II, по существу, подавляется питанием и физическими упражнениями (см. непатентный документ 1). Как о случае, когда лекарственное лечение эффективно, сообщается, что ингибитор α-глюкозидазы акарбоза, которая ингибирует гидролазы сахаров, задерживая абсорбцию сахаров из тонкого кишечника, подавляет развитие диабета типа II из IGT, а также существенно подавляет наступление гипертензии (см. непатентный документ 2).

С учетом вышеизложенного, для того чтобы подавить наступления диабета, важно регулировать IGT лечебным питанием, лечебной физкультурой и лекарственным лечением.

Тем не менее, когда люди страдают от диабета, становится необходимым постоянное регулирование у них уровня глюкозы в крови. Диабет в основном лечат лечебным питанием и лечебной физкультурой; однако, когда такими методами не получают достаточного эффекта, следует выбрать лекарственное лечение.

В эпителии тонкого кишечника млекопитающих с высокой частотой экспрессируется натрийзависимый переносчик глюкозы 1 (SGLT1). Известно, что SGLT1 действует в зависимости от натрия и играет роль в активном переносе глюкозы или галактозы в тонком кишечнике. Следовательно, если можно подавить поступление глюкозы из пищи, IGT можно предотвратить или лечить. На основании такой концепции сообщается о производных пиразола, ингибирующих SGLT1 (см. патентные документы 1-6).

Кроме того, в почках с высокой частотой экспрессируется натрийзависимый переносчик глюкозы 2 (SGLT2). Глюкоза, отфильтрованная клубочками, реабсорбируется с помощью SGLT2 (см. непатентный документ 3). Когда ингибитор SGLT2 вводят крысам с диабетом, выведение сахаров в мочу облегчается с индукцией гипогликемического действия. Из таких данных SGLT2-специфический ингибитор рассматривают как целевую молекулу, служащую в качестве нового лекарственного средства против диабета (см. непатентный документ 4). В таких обстоятельствах проведены исследования ингибиторов SGLT2 и предложены различные типы О-арилгликозидных производных (см. патентные документы 7 и 8).

Соответственно, если активности SGLT1 и SGLT2 можно ингибировать одновременно, можно получить новый тип лекарственного средства против диабета, которое обладает не только подавляющим действием на гипергликемию, возникающую после приема пищи, которое приписывают ингибированию SGLT1, но также развивающимся гипогликемическим действием, которое приписывают ингибированию SGLT2.

На настоящее время имеются сообщения о производных С-фенилглюцитола с селективной ингибирующей активностью против SGLT2 (см. патентный документ 9); однако, пока не имеется сообщений о производных С-фенил-1-тиоглюцитола, в существенной мере ингибирующих как SGLT1, так и SGLT2.

Патентный документ 1: международная публикация № WO2002/098893.

Патентный документ 2: международная публикация № WO2004/014932.

Патентный документ 3: международная публикация № WO2004/018491.

Патентный документ 4: международная публикация № WO2004/019958.

Патентный документ 5: международная публикация № WO2005/121161.

Патентный документ 6: международная публикация № WO2004/050122.

Патентный документ 7: европейская публикация № 0850948.

Патентный документ 8: международная публикация № WO2001/068660.

Патентный документ 9: международная публикация № WO2001/027128.

Непатентный документ 1: Pan X.R. et al., Diabets Care, vol.20, p.534, 1997.

Непатентный документ 2: J.-L. Chiasson et al., Lancet, vol.359, p.2072, 2002.

Непатентный документ 3: E.M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., vol.280, p.F10, 2001.

Непатентный документ 4: G. Toggenburger et al., Biochem. Biophys. Acta, vol.688, p.557, 1982.

Настоящее изобретение относится к С-фенил-1-тиоглюцитолам, которые предупреждают диабет или подавляют гипергликемию, возникающую после приема пищи, при диабете через ингибирование активности SGLT1, что подавляет абсорбцию глюкозы и других сахаров. Настоящее изобретение также относится к С-фенил-1-тиоглюцитолам, которые, как предполагается, служат в качестве профилактических и/или лечебных средств против диабета, которые обладают не только подавляющим действием на абсорбцию глюкозы и других сахаров, но также выводящим действием на сахар в моче через ингибирование активностей как SGLT1, так и SGLT2.

В результате широких и интенсивных усилий, предпринятых для преодоления проблем, указанных выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что С-фенил-1-тиоглюцитолы с определенной боковой цепью на конце агликоновой группы (называемые далее в данном описании «соединениями по настоящему изобретению») обладают превосходным ингибирующим действием на активность SGLT1 или, альтернативно, ингибирующим действием на активность как SGLT1, так и SGLT2. Такое открытие привело к завершению настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение относится к С-фенил-1-тиоглюцитолу формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату,

[Формула I]

,

где Х представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу,

Y представляет собой С_1-6алкиленовую группу или -О-(СН₂)_n- (где n равен целому числу от 1 до 5), и

Z представляет собой -CONHR^A или -NHCONHR^B (при условии, что когда Z представляет собой -NHCONHR^B, n не равен 1),

где R^A представляет собой С_1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH₂, и

R^B представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH₂.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к такому С-фенил-1-тиоглюцитолу или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату, где Y представляет собой С_1-6алкиленовую группу, и R^B представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, замещенную гидроксильной(ыми) группой(ами).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), который в качестве активного ингредиента содержит указанный выше С-фенил-1-тиоглюцитол или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору как активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), так и активности натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), который в качестве активного ингредиента содержит указанный выше С-фенил-1-тиоглюцитол или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к профилактическому или лечебному средству против диабета, которое в качестве активного ингредиента содержит указанный выше С-фенил-1-тиоглюцитол или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

Настоящее изобретение дает возможность получить С-фенил-1-тиоглюцитолы, которые обладают не только таким ингибирующим действием на активность SGLT1, но также и ингибирующим действием на активность SGLT2.

Термины и выражения, используемые в данном описании, имеют значения, указанные ниже.

Термин «С_1-6алкильная группа» предназначен для обозначения линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу и н-гексильную группу.

Термин «С_1-6алкиленовая группа» предназначен для обозначения двухвалентной группы, образованной удалением одного атома водорода от атома углерода С_1-6алкильной группы. Примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу, пропан-1,2-диильную группу и бутан-1,2-диильную группу.

Выражение «С_1-6алкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH₂» предназначено для обозначения С_1-6алкильной группы, атомы водорода которой заменены 1-3 заместителями, выбранными по меньшей мере из одной гидроксильной группы и -CONH₂. Примеры включают гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ильную группу, 1,3-дигидрокси-2-гидроксиметилпропан-2-ильную группу, карбамоилметильную группу и 2-карбамоилэтильную группу.

Кроме того, термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения, например, соли с щелочным металлом, с щелочноземельным металлом, аммонием или алкиламмонием, или соли с минеральной кислотой или органической кислотой. Примеры включают натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, аммониевую соль, соль алюминия, соль триэтиламмония, соли ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глутамат, адипат, соль с цистеином, соль с N-ацетилцистеином, соли гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидроиодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль с полиакрилатом и соль с карбоксивиниловым полимером.

Термин «гидрат» предназначен для обозначения фармацевтически приемлемого гидрата любого соединения по настоящему изобретению или его соли. Находясь на воздухе или при перекристаллизации, соединения по настоящему изобретению или их соли могут поглощать влагу и удерживать абсорбированную влагу или образовывать гидраты. Такие гидраты также входят в объем настоящего изобретения.

Так как некоторые соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению имеют хиральные центры, они могут существовать в форме диастереомеров или энантиомеров. Некоторые соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению также могут находиться, например, в виде кето-енольных таутомеров. Более того, некоторые соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению могут находиться в виде геометрических изомеров (Е-форма, Z-форма). Таким образом, соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению включают все вышеуказанные отдельные изомеры и их смеси.

Предпочтительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению будут приведены ниже.

Предпочтительным вариантом осуществления Х является атом водорода.

Предпочтительным вариантом осуществления Y является С_1-6алкиленовая группа, и более предпочтительной является С_2-4алкиленовая группа.

Когда Z представляет собой -CONHR^A, предпочтительным вариантом осуществления R^A является С_1-4алкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH₂. Подобным образом, когда Z представляет собой -NHCONHR^B, предпочтительным вариантом осуществления R^B является С_1-4алкильная группа, замещенная 1-3 гидроксильными группами, и более предпочтительно, С_1-4алкильная группа, замещенная гидроксильной группой.

Теперь ниже с помощью примеров получение соединения (I) по настоящему изобретению будет поясняться более подробно, но, не ограничиваясь проиллюстрированными ниже частными случаями.

Методика получения 1

Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, Y представляет собой С_2-6алкиленовую группу, и Z представляет собой -CONHR^A, можно синтезировать способом, описанным ниже.

На схеме, показанной ниже, Y¹ представляет собой простую связь или С_1-4алкиленовую группу, R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или С_1-4алкильную группу, А представляет собой атом хлора или атом брома, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 2]

(1) Стадия 1 (реакция Хека)

Соединение (II) и олефиновую карбоновую кислоту (III) можно подвергнуть реакции Хека в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и соответствующего основания, чтобы синтезировать соединение (IV). Примеры палладиевого катализатора, используемого для такой цели, включают ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дибензилиденацетонпалладий, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия, дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия и палладий на активированном углероде. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин и трис(2-метилфенил)фосфин. Подобным образом, примеры основания, приемлемого для использования, включают триэтиламин, N-этил-N,N-диизопропиламин, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и трет-бутоксид калия. Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают ацетонитрил, толуол и тетрагидрофуран. Температура взаимодействия колеблется от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, или вместо этого можно использовать микроволновое излучение.

(2) Стадия 2 (конверсия в амид)

Соединение (IV) можно конденсировать с амином (R^ANH₂) через дегидратацию и получить соединение (V). Примеры растворителя, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают хлороформ, дихлорметан и N,N-диметилформамид. Примеры конденсирующего агента дегидратации, предпочтительного для такой цели, включают N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимида (WSC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) и смесь WSC/моногидрат 1-гидроксибензотриазола. Температура взаимодействия в данном случае колеблется от 0°С до 60°С.

(3) Стадия 3 (восстановление и удаление защитной группы)

Соединение (V), полученное выше, можно каталитически гидрировать с использованием катализатора (например, палладия на активированном углероде, гидроксида палладия или платины-палладия на активированном углероде) в атмосфере водорода, добиваясь восстановления олефина и в то же время дебензилирования, причем при этом получают соединение (I) по настоящему изобретению. Из перечисленного выше в качестве катализатора предпочтителен палладий на активированном углероде или гидроксид палладия. Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, уксусную кислоту и смеси указанных растворителей. Температура взаимодействия колеблется от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, причем предпочтительна комнатная температура.

Во время дебензилирования также возможно использовать кислоту, такую как BCl₃, BCl₃.Me₂S, BBr₃, AlCl₃, CF₃COOH или TfOH. Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфид и анизол. Из перечисленного выше предпочтительно использовать CF₃COOH, TfOH и этандитиол в диметилсульфиде. Температура взаимодействия колеблется желательно от -78°С до 40°С.

Методика получения 2

Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, Y представляет собой С_2-6алкиленовую группу, и Z представляет собой -NHCONHR^B, можно синтезировать способом, описанным ниже.

На схеме, показанной ниже, символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 3]

(4) Стадия 4 (реакция Хека)

Соединение (II) и производное алкениленмочевины (VI) можно преобразовать в соединение (VII) реакцией Хека, как показано на схеме 1.

(5) Стадия 5 (восстановление и удаление защитной группы)

Из соединения (VII), полученного выше, можно удалить защитную группу через каталитическое гидрирование или с помощью кислоты Льюиса, как показано на стадии 3, и получить соединение (I) по настоящему изобретению.

Методика получения 3

Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, Y представляет собой -О-(СН₂)_n, и Z представляет собой -CONHR^A, можно синтезировать способом, описанным ниже.

На схеме, показанной ниже, R³ представляет собой С_1-6алкильную группу, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 4]

(6) Стадия 6 (сочетание)

Арилгалогенид можно обработать металлоорганическим реагентом (например, н-бутиллитием, втор-бутиллитием, трет-бутиллитием) и получить ариллитиевый реагент (IX). К полученному реагенту можно добавить промежуточное соединение (VIII) и получить соединение (Х). Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С. Альтернативно, можно использовать 1 эквивалент металлического магния для получения реактива Гриньяра (IX). Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и диглим.

(7) Стадия 7 (восстановление и удаление защитной группы)

Соединение (Х), полученное выше, и Et₃SiH, изо-Pr₂SiH, трет-BuMe₂SiH или Ph₂SiHCl можно подвергнуть взаимодействию в присутствии кислоты Льюиса и получить соединение (XI). Примеры кислоты Льюиса, приемлемой для использования при таком взаимодействии, включают BF₃.Et₂O, CF₃COOH и InCl₃. Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или смеси указанных растворителей, и предпочтительными являются смешанные растворители с ацетонитрилом, такие как ацетонитрил-хлороформ, ацетонитрил-дихлорметан и т.д. Температура взаимодействия в данном случае колеблется от -60°С до 25°С, предпочтительно, от -30°С до 25°С.

(8) Стадия 8 (алкилирование)

Соединение (XI) и реагент (XII) можно подвергнуть взаимодействию в щелочной среде и получить соединение (XIII). Примеры основания, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Температура взаимодействия колеблется предпочтительно от 20°С до 100°С.

(9) Стадия 9 (гидролиз и амидирование)

Соединение (XIII) можно преобразовать в соответствующую карбоновую кислоту гидролизом эфирной группы в щелочной среде. Примеры основания, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и триэтиламин. Примеры растворителя включают метанол, этанол, этилацетат или их смеси с водой. Температура взаимодействия колеблется предпочтительно от 20°С до 100°С.

Карбоновую кислоту, полученную таким образом, можно преобразовать в соединение (XIV) путем конденсации с R^ANH₂, как показано на стадии 2.

(10) Стадия 10 (удаление защитной группы)

Соединение (XIV) можно преобразовать в указанное соединение (I), как показано на стадии 3.

Методика получения 4

Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С_1-6алкильную группу, Y представляет собой -О-(СН₂)_n, и Z представляет собой -NHCONHR^B, можно синтезировать способом, описанным ниже.

На схеме, показанной ниже, Y² представляет собой С_2-5алкиленовую группу, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 5]

(11) Стадия 11 (сочетание)

Исходя из соединения (XV) (которое можно получить согласно международной публикации № WO06/073197) и соединения (XVI), можно повторить аналогичную методику, как показано на стадии 6, и синтезировать соединение (XVII).

(12) Стадия 12 (восстановление и удаление защитной группы)

Соединение (XVII) можно обработать аналогичным способом, как показано на стадии 7, для восстановления гидроксильной группы и удаления защитной группы и синтезировать таким образом соединение (XI). Соединение (XI) также можно синтезировать на стадии 7, показанной выше.

(13) Стадия 13 (реакция замещения)

Соединение (XI) и реагент (XVIII) можно подвергнуть взаимодействию в щелочной среде и получить соединение (XIX). Примеры основания, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Температура взаимодействия колеблется предпочтительно от 20°С до 100°С.

(14) Стадия 14 (удаление защитной группы фталимида)

Соединение (XIX) и гидразингидрат или метилгидразин можно подвергнуть взаимодействию в соответствующем растворителе и получить амин (ХХ). Примеры растворителя, предпочтительного для такой цели, включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду и смеси указанных растворителей. Температура взаимодействия колеблется от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно, от комнатной температуры до 60°С.

(15) Стадия 15 (конверсия в мочевину)

Соединение (ХХ) можно обработать реагентом карбонилирования и NH₂R^B и синтезировать соединение (XXI). Примеры реагента карбонилирования, используемого для такой цели, включают 1,1'-карбонилдиимидазол, п-нитрофенилхлорформиат и трифосген. При данном взаимодействии желательно использовать основание, такое как триэтиламин, пиридин или N-метилморфолин. Примеры растворителя, используемого для такой цели, включают хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, или, альтернативно, также можно использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительными смешанными растворителями являются хлороформ/N,N-диметилформамид, хлороформ/диметилсульфоксид и тетрагидрофуран/N,N-диметилформамид. Температура взаимодействия колеблется от комнатной температуры до 80°С. Когда взаимодействие происходит медленно, можно использовать более высокую температуру.

(16) Стадия 16 (удаление защитной группы)

Защитную группу из соединения (XXI) можно удалить аналогичным способом, как показано на стадии 3, и синтезировать указанное соединение (I).

Методика получения 5

Методика получения промежуточного соединения (II)

Ниже будет проиллюстрировано, как получить промежуточные соединения (II) и (VIII), которые требуются для получения соединения (I) по настоящему изобретению. На приведенной ниже схеме D¹ представляет собой Li или MgBr, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 6]

(17) Стадия 17 (сочетание)

Промежуточное соединение (XXII) можно обработать металлорганическим реагентом (например, н-бутиллитием, втор-бутиллитием, трет-бутиллитием) и получить ариллитиевый реагент. К полученному реагенту можно добавить тиолактон (XVI) и получить соединение (XXIII). Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С.

(18) Стадия 18 (кислотный гидролиз)

Ацетальную группу в соединении (XXIII) можно подвергнуть гидролизу с хлористоводородной кислотой, моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты или подобной кислотой и получить соединение (VIII). Примеры растворителя, предпочтительного для такой цели, включают тетрагидрофуран, этанол, метанол, воду или смеси указанных растворителей. Температура взаимодействия колеблется от 4°С до комнатной температуры, причем предпочтительной является комнатная температура. Время взаимодействия будет изменяться в зависимости от температуры реакции, но колеблется от 1 до 24 часов.

(19) Стадия 19 (сочетание)

Производное 4-галогенбромбензола можно обработать 1 эквивалентом н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития или подобного соединения и получить монолитиевое соединение (XXIV). Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С. Время взаимодействия, предпочтительно, колеблется от 5 до 30 минут. Альтернативно, можно использовать 1 эквивалент металлического магния и получить реактив Гриньяра (XXIV). Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и диглим. Затем промежуточное соединение (VIII) можно добавить к соединению (XXIV) и получить соединение (XXV). Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С.

(20) Стадия 20 (восстановление гидроксильных групп)

Соединение (XXV), полученное выше, можно подвергнуть взаимодействию в условиях, показанных на стадии 7, и получить указанное соединение (II).

Методика получения 6

Методика получения тиолактона

Соединение (XVI) можно синтезировать, как описано Yuasa H. et al., в J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, page 2763, 1990. Альтернативно, соединение (XVI) можно синтезировать согласно схеме, приведенной ниже.

[Формула 7]

(21) Стадия 21 (защита гидроксильной группы)

Гидроксильную группу в положении 1 соединения (XVIa) (которое можно получить согласно международной публикации № WO04/106352) защищают защитной группой, которая сопротивляется щелочной среде, и которую можно удалить в нейтральной или кислой среде. Например, гидроксильную группу защищают тетрагидропиранильной группой с использованием 3,4-дигидро-2Н-пирана (3,4-DHP) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты или пиридинийтолуолсульфоновой кислоты (PPTS) для синтеза соединения (XVIb). Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, хлороформ, дихлорметан и толуол.

(22) Стадия 22 (удаление защитной группы и введение защитной группы)

Затем удаляют ацетильные группы. Для удаления ацетильных групп можно использовать основание, такое как метоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, карбонат калия, карбонат цезия или триэтиламин, и можно использовать растворитель, такой как метанол, этанол или водный метанол. За удалением ацетильных групп может последовать обработка бензилбромидом или бензилхлоридом с использованием соответствующего основания, с образованием соединения (XVIc). Примеры основания включают триэтиламин, N-этил-N,N-диизопропиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия и трет-BuOK, причем предпочтительны карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и гидрид натрия. Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Температура реакции колеблется от -20°С до 25°С.

(23) Стадия 23 (удаление защитной группы)

Затем удаляют защитную группу в положении 1 и получают соединение (XVId). Например, соединение (XVIc) можно обработать в метаноле или этаноле моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты или PPTS и удалить защитную группу ТНР.

(24) Стадия 24 (окисление)

На конечной стадии соединение (XVId) можно обработать соответствующим окислителем и получить тиолактон (XVI). Примеры окислителя, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают смесь диметилсульфоксид-уксусный ангидрид, периодинан Десса-Мартина и IBX. Температура реакции колеблется от 0°С до 40°С.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность SGLT1, подавляя абсорбцию глюкозы из пищеварительного тракта. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению ингибируют активности как SGLT1, так и SGLT2, улучшая IGT не только за счет подавления абсорбции глюкозы, но также выведения сахаров мочи, таким образом предупреждая диабет или оказывая лечебное действие при диабете.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве активных ингредиентов в ингибиторах SGLT1 и SGLT2 или в профилактических или лечебных средствах против диабета, заболеваний, связанных с диабетом, и диабетических осложнений.

Используемый в данном описании термин «диабет» охватывает диабет типа I, диабет типа II и другие типы диабета со специфической этиологией.

Используемый в данном описании термин «заболевания, связанные с диабетом» включает ожирение, гиперинсулинемию, абнормальный углеводный обмен, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперглицеридемию, абнормальный липидный обмен, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, отек, гиперурикемию и подагру.

Используемый в данном описании термин «диабетические осложнения» можно подразделить на острые осложнения и хронические осложнения.

«Острые осложнения» включают гипергликемию (например, кетоацидоз), инфекционные заболевания (например, инфекционные заболевания кожи, мягких тканей, билиарной системы, дыхательной системы и мочевых путей) и т.д.

«Хронические осложнения» включают микроангиопатию (например, нефропатию, ретинопатию), артериосклероз (например, атеросклероз, инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, окклюзию артерии нижних конечностей), невропатию (например, чувствительных нервов, двигательных нервов, автономных нервов), гангрену стоп и т.д.

Основными осложнениями являются диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и диабетическая невропатия.

С целью усиления их действия или уменьшения дозировки соединения по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с любым лекарственным средством (далее называемым для краткости средством-партнером), которое зависит от другого механизма действия, отличающегося от ингибирования активности SGLT1 или SGLT2, таким как лекарственное средство против диабета, лекарственное средство против диабетических осложнений, противолипидемическое средство, гипотензивное средство, средство против ожирения, диуретик и/или антитромботическое средство. В таком случае не существует ограничения по времени введения соединения по настоящему изобретению и его средства-партнера (средств-партнеров). Их можно вводить в мишень или одновременно или с любым(и) временным(и) интервалом(ами). Соединения по настоящему изобретению и его средство(а)-партнер(ы) можно вводить в виде двух отдельных композиций, содержащих соответствующие активные ингредиенты, или можно вводить в виде единой композиции, содержащей оба активных ингредиента. Дозировку средств-партнеров можно выбирать как соответствующую на основании их клинически используемых доз. Подобным образом соотношение между соединением по настоящему изобретению и его средством-партнером (средствами-партнерами) можно выбрать как соответствующее мишени, в которую его вводят, способу введения, заболеванию или симптому, от которого лечат, комбинации лекарственных средств и т.д. Например, когда мишенью для его введения является человек, средство-партнер (средства-партнеры) можно использовать в количестве 0,01-100 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения по настоящему изобретению.

Примеры лекарственных средств против диабета включают инсулиновые препараты (например, препараты с животным инсулином, экстрагированным из поджелудочной железы коровы и свиньи; препараты с инсулином человека, синтезированным методами генной инженерии с использованием клеток E. coli или дрожжей; инсулин-цинк; протамин-инсулин-цинк; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1), пероральные препараты инсулина), средства, улучшающие инсулинорезистентность (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно, гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно, малеат), ривоглитазон (CS-011) (R-119702), сипоглитазар (ТАК-654), метаглидазен (МВХ-102), навеглитазар (LY-519818), MX-6054, балаглитазон (NN-2344), T-131 (AMG131), агонисты PPARγ, антагонисты PPARγ, двойные агонисты PPARγ, ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимуляторы секреции инсулина (сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, сенаглинид, натеглинид, митиглинид или гидраты их кальциевых солей), агонисты GPR40, антагонисты GPR40, агонисты рецепторов GLP-1 (например, GLP-1, GLP-IMR, лираглутид (NN-2211), экзенатид (АС-2993) (экзендин-4), экзенатид LAR, BIM51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, AVE0010, GSK-716155), агонисты амилина (например, проамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, соединения, описанные в WO02/038541), NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, вилдаглиптин (LAF-237), P93/01, ситаглиптин (МК-431), саксаглиптин (BMS-477118), SYR-322, MP-513, T-6666, GRC-8200), агонисты β3 (например, AJ-9677, AZ40140), ингибиторы глюконогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы), ингибиторы SGLT (натриевого сопереносчика глюкозы) (например, соединения, описанные в WO04/014931, WO04/089967 и WO06/073197, Т-1095, серглифлозин (GSK-869682), GSK-189075, KGT-1251, KGT-1681, KGA-2727, BMS-512148, AVE2268, SAR7226), ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, соединения, описанные в WO06/051662, BVT-3498, INCB13739), агонисты GRP119 (например, PSN-632408, APD-668), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), активаторы АМРК, средства, улучшающие лептинорезистентность, агонисты рецепторов соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Ro-28-1675), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, ATL-962) и ингибиторы DGAT-1.

Примеры лекарственного средства против диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112), нейротрофические факторы и их усилители (например, NGF, NT-3, BDNF, стимуляторы продуцирования/секреции нейротрофина), стимуляторы регенерации нервной ткани (например, Y-128), ингибиторы РКС (например, мезилат рибоксистаурина; LY-333531)), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ALT-711, EXO-226, пиридорин, пиридоксамин), активные поглотители кислорода (например, тиоуксусную кислоту), церебральные вазодилататоры (например, тиаприд, мексилетин), агонисты соматостатиновых рецепторов (например, BIM23190) и ингибиторы регулирующей сигналы апоптоза киназы-1 (ASK-1).

Примеры антигиперлипидемических средств включают статины (например, пра