Тиофенильные и пирролильные азепины в качестве лигандов серотонинового 5-ht2c рецептора и их применение

Тиофенильные и пирролильные азепины в качестве лигандов серотонинового 5-ht2c рецептора и их применение

Иллюстрации

Показать все

Реферат

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение в целом относится к сериям соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим соединения, и к применению соединений и композиций в качестве терапевтических агентов. Более конкретно соединения по настоящему изобретению представляют собой тиофенильные и пирролильные азепиновые соединения. Эти соединения представляют собой лиганды серотонинового рецептора (5-HT_2c) и могут быть применены для лечения болезней, расстройств и состояний, при которых модуляция активности серотониновых рецепторов (5-HT_2c) является желательной (например, привыкание к наркотикам, беспокойство, депрессия, ожирение и другие).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Серотонин участвует в ряде заболеваний, расстройств и состояний, которые возникают в центральной нервной системе, включая болезни, расстройства и состояния, относящиеся, например, ко сну, еде, восприятию боли, контролю температуры тела, контролю кровяного давления, депрессии, беспокойству, привыканию к наркотикам и шизофрении. Серотонин также играет важную роль в периферических системах, таких как желудочно-кишечная система, где он, как было найдено, опосредует разнообразные сократительные, секреторные и электрофизиологические эффекты.

Ввиду широкого распространения серотонина в пределах организма существует необходимость в лекарствах, которые воздействуют на серотонинэргические системы. В частности, агонисты, частичные агонисты и антагонисты серотонинэргических систем представляют интерес для лечения широкого диапазона расстройств, включая беспокойство, депрессию, гипертонию, мигрень, ожирение, маниакальные расстройства, шизофрению, аутизм, нейродегенеративные расстройства (например, болезнь Альцгеймера, Паркинсонизм и хорею Хантигтона) и вызываемую химиотерапией рвоту.

Основные классы серотониновых рецепторов (5-HT_1-7) содержат от одного до семи отдельных рецепторов, которые были формально классифицированы. Смотри Glennon, et al., Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990,14, 35; и D. Hoyer, et al. Phannacol, Rev, 1994, 46, 157-203.

Например, семейство 5-HT₂ рецепторов содержит 5-HT_2a, 5-HT_2b и 5-HT_2c подтипы, которые были сгруппированы совместно на основании первичной структуры, системы вторичного мессенджера и профиля функционирования. Все три 5-HT₂ подтипа связаны с G-белком, активированной фосфолипазой C, в качестве основного механизма трансдукции, и имеют трансмембранную семидоменную структуру. Существуют различные отличия в распределении трех 5-HT₂ подтипов в млекопитающих. 5-HT_2b и 5-HT_2a рецепторы широко распространены в периферической нервной системе, 5-HT_2a также найден в мозге. 5-HT_2c рецептор был найден только в центральной нервной системе и высоко экспрессирован во многих сегментах мозга человека. Смотри G. Baxter, et al. Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110.

Подтип 5-HT_2a был ассоциирован с эффектами, включая сужение кровеносных сосудов, агрегацию тромбоцитов и бронхоконстрикцию, также как определенными эффектами в ЦНС, в то время как подтип 5-HT_2c был ассоциирован с заболеваниями, которые включают в себя депрессию, беспокойства, обсессивно-компульсивное расстройство, привыкание к наркотикам, панические расстройства, фобии, психиатрические синдромы и ожирение. Очень мало известно о фармакологической роли 5-HT_2b рецептора. F. Jenck, et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bos, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J.R, Martin, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S.M. Bromidge, et al., J. Med, Chem., 1998, 41, 1598-1612; G.A. Kennett, Drugs, 1998, 1, 4, 456-470; и A. Dekeyne, et al., Newophannacology, 1999, 38, 415-423.

WO 93/13105, патенты США №№5691330 и 5532240 впервые описывают производные тиофена; патент США №4414225 впервые описывает производные тиофена, фурана и пиррола; патент США №4575504 впервые описывает производные тиенотиазола; патент США №5258378 впервые описывает определенные пирролоазепиновые соединения; патенты США №№4414225 и 4904653 впервые описывают определенные азепиновые производные; WO 2005/019179 впервые описывает определенные бензазепины, WO 2005/003096, WO 2005/042490 и WO 2005/042491 впервые описывают производные бензазепина; WO 96/11201 впервые описывает производные фурана; WO2005/040169 впервые описывает определенные конденсированные пиррол- и пиразолсодержащие гетероциклические соединения, которые являются серотониновыми модуляторами; WO2004/024065 впервые описывает замещенные бициклические производные тиофена. Ни один из этих патентов или заявок на патент не описывает соединения по настоящему изобретению.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы:

,

где X представляет собой S или NR₁₁;

R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, галогена, C_1-8-алкила, C_2-8-алкенила, C_2-8-алкинила, пергалогеналкила, C_1-8-алкилпергалогеналкила, -CN, OR₈, SR₈, -SO₂R₁₀, -C(=O)R₁₀, -C(=O)NR₈R₉, -NR₈CO₂R₁₀, -SO₂NR₈R₉, -NR₈SO₂R₁₀, арила или гетероарила, C_1-8-алкиларила или гетероарила, C_1-8-алкил-O-C_1-8-алкила и C_1-8-алкил-O-арила или гетероарила;

R₁ и R₂, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный карбоцикл или гетероцикл, необязательно замещенный заместителями, вплоть до двух, выбранными из алкила, CF₃ и -OR₈;

R₃ выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-8-алкила, OR₈, арила и гетероарила;

R_3a представляет собой атом водорода или C_1-8-алкил; или R₃ и R_3a, взятые вместе, представляют собой -CH₂CH₂-;

R₂ и R₃, взятые вместе, образуют 5-7-членный карбоцикл или гетероцикл, необязательно замещенный заместителями, вплоть до двух, выбранными из алкила, CF₃ и -OR₈;

R₄ представляет собой атом водорода, C_1-8-алкил или OR₈;

R_4a представляет собой атом водорода, C_1-8-алкил; или R₄ и R_4a, взятые вместе, представляют собой -CH₂CH₂-;

R₅ выбран из группы, состоящей из атома водорода, C_1-8-алкила, -C_1-8-алкил-O-C_1-8-алкила, C_1-8-алкиларила или гетероарила и -C_1-8-алкил-O-арила или гетероарила;

R_5a представляет собой атом водорода или -C_1-8-алкил;

R₆ выбран из группы, состоящей из атома водорода; -C_1-8-алкила, C_1-8-алкил-O-C_1-8-алкила, C_1-9-алкиларила или гетероарила и -C_1-8-алкил-O-арила или гетероарила;

R_6a представляет собой атом водорода или -C_1-8-алкил;

R₇ выбран из группы, состоящей из атома водорода, -C_1-8-алкила и -C_1-8-алкиларила или гетероарила;

R₈, R₉ независимо выбраны из группы, состоящей из атома водорода, -C_1-8-алкила, -C_2-8-алкенила, -C_2-8-алкинила, арила или гетероарила, -C_1-8-алкиларила или гетероарила, -C_1-8-алкил-O-C_1-8-алкила и -C_1-8-алкил-O-арила или гетероарила;

R₈ и R₉, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероцикл;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из -C_1-8-алкила, -C_2-8-алкенила, -C_2-8-алкинила, арила или гетероарила, -C_1-8-алкиларила или гетероарила, -C_1-8-алкил-O-C_1-8-алкила и -C_1-8-алкил-O-арила или гетероарила;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из атома водорода, -C_1-8-алкила, -C_1-8-алкил-O-C_1-8-алкила, -SO₂R₁₀, -C(=O)R₁₀, -C(=O)OR₁₀, арила, гетероарила или C_1-8-алкиларила, или гетероарила;

R₁₁ и R₁, вместе с атомом, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, необязательно замещенный заместителями, вплоть до двух, выбранными из -C_1-8-алкила, CF₃ и -OR₈; и

R₁₁ и R₄, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать 5-7-членный гетероцикл, необязательно замещенный заместителями, вплоть до двух, выбранными из -C_1-8-алкила, CF₃ и -OR₈;

где арил и гетероарил необязательно замещены заместителями, вплоть до двух, выбранными из -C_1-8-алкила, галогена, CN, алкокси и их фармацевтически приемлемых солей.

Другой вариант осуществления по настоящему изобретению предоставляет фармацевтическую композицию, включающую в себя соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

Следующий вариант осуществления по настоящему изобретению предоставляет способ лечения болезни, расстройства и/или состояния у млекопитающего (например, животного или человека), которое опосредовано 5-HT_2c рецептором и желательна модуляция 5-HT_2C функции. Способ включает в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Следующий вариант осуществления по настоящему изобретению включает в себя способ модулирования функции 5-HT рецептора эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный вариант осуществления по настоящему изобретению предоставляет способ лечения или профилактики болезней, расстройств и/или состояний центральной нервной системы. Способ включает в себя введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Специфические заболевания, расстройства и/или состояния, по отношению к которым соединения формулы (I) могут обладать активностью, включают в себя ожирение, депрессию, шизофрению, беспокойство, обсессивно-компульсивное расстройство, привыкание к наркотикам, панические расстройства, расстройства сна, мигрень, диабет типа II, эпилепсия, фобии и психиатрические синдромы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Используют следующие определения, если явно не указано иного: применяемый здесь термин "алкил" включает в себя углеводородные группы с прямой и разветвленной цепью, содержащие указанное число атомов углерода, главным образом метил, этил, и прямые и разветвленные пропильные и бутильные группы. Термин "алкил" также включает в себя циклоалкил, то есть циклическую C₃-C₈-углеводородную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Ссылка на индивидуальную группу или фрагмент, такую как "пропил", включает в себя только группу или фрагмент с прямой цепью. Изомер с разветвленной цепью, такой как "изопропил", обозначается специально.

Применяемый здесь термин "алкенил", отдельно или в комбинации, относится к замещенному или незамещенному алкенильному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают в себя, без ограничения, этенил, E- и Z-пентенил, деценил и подобные.

Применяемый здесь термин "алкинил", отдельно или в комбинации, относится к замещенному или незамещенному алкинильному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 10 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают в себя, без ограничения, этинил, пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и подобные.

Применяемый здесь термин "алкокси", отдельно или в комбинации, относится к остатку алкильного простого эфира, где термин "алкил" определен выше. Примеры пригодных алкоксирадикалов включают в себя, без ограничения, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и подобные.

Определенный здесь термин "гало" включает в себя фтор, хлор, бром или йод. Аналогично определенный здесь термин "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод.

Термин "амино", отдельно или в комбинации, включает в себя группу -NH₂ или -NR_aR_b, где R_a и R_b независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкиларил или арил.

Термин "арил", отдельно или в комбинации, определяется здесь как моноциклическая или бициклическая ароматическая группа (например, фенил или нафтил), которая может являться незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими и, в частности, от одного до трех из следующих заместителей, выбранных из группы, состоящей из атома водорода, атом галогена, CN, NO₂, CF₃, N₃, C_1-6-алкила, OH, NR^aR^b, OC_1-6-алкила, OR^a, C(=O)NR^aR^b, C(=S)NR^aR^b, тетразолила, триазолила, амидинила, гуанидинила, тиогуанидинила, цианогуанадинила и арила, где R^a и R^b независимо представляют собой атом водорода, алкил, алкиларил или арил. В целом "арил" обозначает фенильную группу или орто-конденсированную бициклическую карбоциклическую группу, имеющую от девяти до десяти кольцевых атомов, из которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим (например, нафтил или тетрагидронафтил). Термин "арил" также сокращенно обозначается в различный химических структурах как "Ar."

Термин "гетероарил" определяется здесь как моноциклическая, бициклическая или трициклическая кольцевая система, содержащая один, два или три ароматических кольца и содержащая по меньшей мере один атом азота, кислорода или серы в ароматическом цикле, которая может являться незамещенной или замещенной, например, одним или несколькими, в частности от одного до трех, заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, галогеналкила, нитро, амино, алкиламино, ациламино, алкилтио, алкилсульфонила и алкилсульфонила. Примеры гетероарильных групп включают в себя, без ограничения, 2H-пирролил, 3H-индолил, 4H-хинолизинил, 4H-карбазолил, акридинил, бензо[b]тиенил, бензотиазолил, 13-карболинил, карбазолил, хроменил, циннолинил, дибензо[b,d]фуранил, фуразанил, фурил, имидазолил, имидизолил, индазолил, индолизинил, индолил, изобензофуранил, изоиндолил, изохинолил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, нафто[2,3-b], оксазолил, перимидинил, фенантридинил, фенантролинил, фенарсазинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолил, хиноксалинил, тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, триазолил и ксантенил. В одном варианте осуществления термин "гетероарил" обозначает моноциклический ароматический цикл, содержащий пять или шесть кольцевых атомов, содержащих углерод и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из непероксидного кислорода, серы и N(Z), где Z отсутствует или представляет собой атом водорода, O, C_1-4-алкил, фенил или бензил. В другом варианте осуществления гетероарил обозначает орто-конденсированный бициклический гетероцикл, имеющий от около восьми до десяти кольцевых атомов и произведенные от него, особенно бензопроизводное или система, полученная путем приконденсирования к гетероциклу пропиленового или тетраметиленового дирадикала.

Термин "гетеро" или "гетероцикл" в целом представляет собой гетероциклическую группу, насыщенную или частично ненасыщенную, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и необязательно замещенную C_1-6-алкилом или C(=O)OR⁶. Типично "гетероцикл" представляет собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. "Гетероциклическая" группа также может содержать оксо-группу (=O), присоединенную к циклу. Неограничивающие примеры гетероциклических групп включают в себя 1,3-дигидробензофуран, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксан, 1,4-дитиан, 2H-пиран, 2-пиразолин, 4H-пиран, хроманил, имидазолидинил, имидазолинил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, морфолин, пиперазинил, пиперидин, пиперидил, пиразолидин, пиразолидинил, пиразолинил, пирролидин, пирролин, хинуклидин и тиоморфолин.

В настоящее время предпочтительные соединения включают в себя:

2,2-Диметил-l-(3-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-2-ил)-пропан-1-он;

3-Бром-2-(2,2,2-трифторэтил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин;

2-Бензолсульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин;

(R,S)-2-(2,2,2-Трифтор-1-метил-этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин;

2-Этансульфонил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин;

(R,S)-1-Трифторметил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-9-тиа-6-аза-циклопента[a]азулен;

(R,S)-3,3-Диметил-1-трифторметил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-9-тиа-6-аза-циклопента[a]азулен;

2-(2,2,2-Трифтор-1,1-диметил-этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин;

3-Бром-4-метил-2-(2,2,2-трифтор-этил)-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин;

2-Этансульфонил-3,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин;

(R,S)-2,2-Диметил-l-(4-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-2-ил)-пропан-1-он;

1-(3-Бром-4-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-2-ил)-2,2-диметил-пропан-1-он;

(R,S)-2-(2,2,2-Трифтор-этил)-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-1-тиа-6-аза-циклопента[cd]азулен;

(R,S)-2-Бром-3,3-диметил-4,4a,5,6,7,8-гексагидро-3H-1-тиа-6-аза-циклопента[cd]азулен;

(R,S)-2-Бром-5-метил-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин;

4-Метил-1-трифторметил-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-9-тиа-6-аза-циклопента[a]азулен;

3,3,4-Триметил-1-трифторметил-l,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-9-тиа-6-азациклопента[a)азулен;

2,2-Диметил-1-(5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-2-ил)-пропан-1-он и

l-(3-Хлор-5,6,7,8-тетрагидро-4H-тиено[2,3-d]азепин-2-ил)-2,2-диметил-пропан-1-он.

Определенные соединения по изобретению могут существовать в различных изомерных формах (например, в виде энантиомеров и диастереомеров). Изобретение включает в себя все такие изомеры, как в чистой форме, так и в виде смесей, включая рацемические смеси. Также включены енольные формы.

Соединения по изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной формах, включая гидратированные формы, например полугидрат. В общем сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные, эквивалентны несольватированным формам для целей изобретения.

Определенные соединения по изобретению также образуют фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты. Например, атомы азота могут образовывать соли с кислотами. Примерами пригодных кислот для образования соли являются соляная, серная, фосфорная, уксусная, лимонная, щавелевая, малоновая, салициловая, яблочная, фумаровая, янтарная, аскорбиновая, малеиновая, метансульфоновая и другие минеральные карбоновые кислоты, хорошо известные специалистам в данной области техники. Соли приготовляются путем приведения в контакт формы свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Формы свободного основания могут быть регенерированы путем обработки соли пригодным разбавленным водным раствором основания, таким как разбавленный водный гидроксид калия, карбонат аммония и бикарбонат натрия. Формы свободного основания до некоторой степени отличаются от их соответствующих солевых форм в определенных физических свойствах, таких как растворимость в полярных растворителях, но соли с кислотой являются эквивалентными их соответствующим формам свободного основания для целей изобретения (смотри, например, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977), которая включена здесь посредством цитирования.

Применяемый здесь термин "композиция" предназначен для включения в себя продукта, содержащего определенные компоненты в определенных количествах, также как любой продукт, который возникает, прямо или непрямо, из комбинации определенных компонентов в определенных количествах.

Соединения по настоящему изобретению могут быть применены в форме фармацевтически приемлемых солей, произведенных из неорганических или органических кислот. Фраза "фармацевтически приемлемая соль" обозначает те соли, которые являются, в пределах объема тщательного медицинского обследования, пригодными для применения путем контакта с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического отклика и подобного, и соответствуют приемлемому отношению преимущество/риск. Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в технике. Например, S. M. Berge et al. детально описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences 1977, 66: 1 et seq. Соли могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений по изобретению или отдельно путем реакции свободной функции основания с пригодной органической кислотой. Репрезентативные соли присоединения кислоты включают в себя, без ограничения, ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы такими реагентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и йодиды; диалкил сульфаты, подобные диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфатам; высшими алкилгалогенидами, такими как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды; арилалкил галогенидами, такими как бензил и фенэтилбромиды, и другими. Таким образом приготовляются водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, включают в себя такие неорганические кислоты, как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.

Соли присоединения основания могут быть получены in situ во время конечного выделения и очистки соединений по этому изобретению путем реакции фрагмента, содержащего карбоновую кислоту с пригодным основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла или аммиака или органического первичного, вторичного или третичного амина. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя, без ограничения, катионы, основанные на щелочных металлах или щелочноземельных металлах, таких как соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и подобные, и нетоксичные четвертичные аммониевые и аминные катионы, включая, помимо прочих, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламмоний, диметиламмоний, триметиламмоний, триэтиламмоний, диэтиламмоний и этиламмоний. Другие репрезентативные органические амины, которые могут быть применены для получения солей присоединения основания, включают в себя этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и подобные.

Формы дозировки для местного введения соединения по этому изобретению включают в себя порошки, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение смешивается в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или газами-вытеснителями, которые могут являться необходимыми. Глазные рецептуры, глазные мази, порошки и растворы также включаются в пределы объема этого изобретения.

Действительные уровни дозировки активных компонентов в фармацевтических композициях по этому изобретению могут варьироваться для получения количества активного соединения(ий), которое является эффективным для достижения желаемого терапевтического отклика у отдельного пациента, композиции и режима введения. Выбранный уровень дозировки будет зависеть от активности конкретного соединения, пути введения, тяжести состояния, которое излечивается, состояния и предшествующей медицинской истории пациента, который находится на лечении. Однако в пределах квалификации специалиста в данной области, начинать с доз соединения при уровнях меньших, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не достигнут желаемый эффект.

При применении при вышеупомянутых или других лечениях терапевтически эффективное количество одного из соединений по настоящему изобретению может быть применено в чистом виде или, если такие формы существуют, в виде фармацевтически приемлемой соли, эфира или форме пролекарства. Альтернативно соединение может быть введено в виде фармацевтической композиции, содержащей интересующее соединение в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Фраза "терапевтически эффективное количество" соединения по изобретению обозначает количество соединения, достаточное для лечения расстройств, при приемлемом отношении преимущество/риск, применимом к любому медикаментозному лечению. Будет понятно, однако, что общая дневная частота использования соединений и композиций по настоящему изобретению будет решаться лечащим врачом в пределах объема тщательного медицинского обследования. Специфический терапевтически эффективный уровень дозы для любого отдельного пациента будет зависеть от разнообразных факторов, включая излечиваемое расстройство и тяжесть расстройства; активности специфического применяемого соединения; специфической применяемой композиции; возраста, массы тела, общего здоровья, пола и диеты пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения специфического применяемого соединения; продолжительности лечения; применяемых лекарств в комбинации или случайно одновременных со специфическим применяемым соединением и подобных факторов, хорошо известных в медицинской технике. Например, в пределах квалификации специалиста в данной области, начинать от доз соединения при уровнях меньших, чем требуется для достижения желаемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не достигнут желаемый эффект.

Общая дневная доза соединений по этому изобретению, вводимых человеку или низшему животному, может находиться в диапазоне от около 0,0001 до около 1000 мг/кг/день. Для целей орального введения более предпочтительные дозы могут находиться в диапазоне от около 0,001 до около 5 мг/кг/день. Если желательно, эффективная дневная доза может быть разделена на множество доз для целей введения; следовательно, композиции одиночной дозы могут содержать такие количества или их части для составления дневной дозы.

Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, которые включают в себя соединения по настоящему изобретению, рецептурированные совместно с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции могут быть специально рецептурированы для орального введения в твердой или жидкой форме для парентеральной инъекции или для ректального введения.

Фармацевтические композиции по этому изобретению могут быть введены людям и другим млекопитающим перорально, ректально, парентерально, внутрь полости, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), трансбуккально или в виде орального или назального спрея. Термин "парентерально", применяемый здесь, относится к способу введения, который включает в себя внутривенные, внутримышечные, внутрибрюшинные, в подложечную ямку, подкожные и внутрисуставные инъекции и инфузии.

В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, включающую в себя компонент по настоящему изобретению и физиологически приемлемый разбавитель. Настоящее изобретение включает в себя один или несколько соединений, как описано выше, рецептурированных в композициях совместно с одним или несколькими нетоксичными физиологически приемлемыми или пригодными разжижителями, носителями, адъювантами или разбавителями, которые обобщенно обозначаются здесь как разбавители, для, среди прочего, парентеральной инъекции, для внутриносового назначения, для орального введения в твердой или жидкой форме, для ректального или местного введения.

Композиции могут также высвобождаться через канал для локальной доставки в целевой ткани, путем внутрикоронарного стента (трубчатое устройство, составленное из тонкой проволочной сетки), или путем биоразлагаемого полимера. Соединения могут также образовывать комплекс с лигандами, такими как антитела, для направленной доставки.

Композиции, пригодные для парентеральной инъекции, могут включать в себя физиологически приемлемые, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления влагосодержания в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разжижителей, растворителей или разбавителей включают в себя воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и подобные), растительные масла (такие как оливковое масло), инъецируемые органические эфиры, такие как этил олеат, и их пригодные смеси.

Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например парабенами, хлорбутаном, фенолом, сорбиновой кислотой и подобными. Также может быть желательно включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и подобных. Продолжительная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может быть осуществлена путем применения агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Суспензии, в добавление к активным соединениям, могут содержать суспендирующие агенты, как например этоксилированные изостеариловые спирты, сорбит полиоксиэтилена и эфиры сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси этих веществ и подобное.

В некоторых случаях, для того чтобы пролонгировать эффект лекарства, желательна медленная абсорбция лекарства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Затем скорость абсорбции лекарство зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно продолжительная абсорбция парентерально введенной лекарственной формы достигается растворением или суспендированием лекарства в масляном носителе.

Инъецируемые формы типа депо приготовляются путем образования микрокапсульных матриц лекарства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарства к полимеру и природы конкретного применяемого полимера скорость высвобождения лекарства может контролироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают в себя поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые рецептуры типа депо также приготовляются путем захвата лекарства в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями организма.

Инъецируемые рецептуры могут быть стерилизованы, например, путем фильтрования через задерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.

Твердые формы дозировки для перорального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых формах дозировки активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или a) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующими, такими как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; c) гигроскопичными веществами, такими как глицерин; d) дезинтенгрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, помидорный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия; e) замедляющими растворение агентами, такими как парафин; f) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения; г) смачивающими агентами, такими как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; h) абсорбентами, такими как каолиновая и бентонитовая глина, и i) смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль форма дозировки также может включать в себя буферирующие агенты.

Твердые композиции подобного типа также могут применяться как наполнители в мягких и жестких желатиновых заполненных капсулах, с применением таких наполнителей, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.

Твердые формы дозировки таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в технике фармацевтического рецептурирования. Они могут необязательно содержать рентгеноконтрастные препараты и также могут представлять собой композицию, так что они высвобождают только активный компонент(ы) или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, с отсроченным высвобождением. Примеры имплантируемых композиций, которые могут быть применены, включают в себя полимерные вещества и воски.

Активные соединения могут также находиться в микроинкапсулированной форме, если необходимо, с одним или несколькими из упомянутых выше наполнителей.

Жидкие формы дозировки для орального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В добавление к активным соединениям жидкие формы дозировки могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в технике, такие как, например, вода или другие растворители, агенты, способствующие растворению, и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислотные эфиры сорбита и их смеси.

Кроме инертных разбавителей оральные композиции могут также включать в себя вспомогательные средства, такие как смачивающие агенты, эмульсифицирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки и отдушки.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, который могут быть получены путем смешения соединений по этому изобретению с пригодными нераздражающими наполнителями или носителями, такими как кокосовое масло, полиэтиленгликоль или суппозиторийный воск, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и, таким образом, расплавляются в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены в форме липосом. Как известно в технике, липосомы обычно производятся из фосфолипидов или других липидных веществ. Липосомы образуются моно- или многослойными гидратированными жидкими кристаллами, которые диспергированы в водной среде. Может быть использован любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный к образованию липосом. Настоящие композиции в липосомной форме могут содержать, в добавление к соединению по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, наполнители и подобное. Предпочтительные липиды представляют собой природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилированные холины (лецитины), применяемые отдельно или совместно.

Способы получения липосом известны в технике. Смотри, например, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, v. XIV, Academic Press, New York, N.Y. (