Таблетки с высвобождением активного ингредиента, происходящим в определенном месте и в определенное время

Таблетки с высвобождением активного ингредиента, происходящим в определенном месте и в определенное время

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение описывает фармацевтическую лекарственную форму с высвобождением активного ингредиента, происходящим в определенном месте и в определенное время.

Уровень техники

Высвобождение нестероидных противовоспалительных лекарственных соединений в желудке часто вызывает образование язв слизистой оболочки желудка. По этой причине в настоящее время применяются почти исключительно таблетки с покрытием, устойчивым по отношению к желудочному соку. Их недостатком часто является очень быстрое высвобождение активного ингредиента при попадании таблетки в кишечник. Таким образом, с применением этой технологии можно достичь контроля лишь со стороны места, но не времени высвобождения активного ингредиента.

Всасывание некоторых активных ингредиентов возможно только в определенных участках желудочно-кишечного тракта (окно всасывания). Вход/перенос активного ингредиента в плазму крови часто желателен только лишь тогда, когда патологическое состояние ярко проявляется в определенные периоды дня (циркадный ритм). В случае астмы или ишемии это, например, раннее утро, при боли в суставах - утро и т.д. С другой стороны, эффект некоторых медикаментов часто желателен только локально в желудочно-кишечном тракте, как в случае воспалений (например, при язвенном колите или болезни Крона) или инфекций желудочно-кишечного тракта.

Часто описывались таблетки с покрытием, особенно с целью замедленного высвобождения активного ингредиента, для которых после начальной фазы без высвобождения активного ингредиента (лаг-фаза) следует фаза, когда активный ингредиент выходит из таблетки.

Таким образом, WO 02/072033 раскрывает, что лаг-фазу определяет количество наносимого на таблетку материала покрытия. Покрытие состоит из набухающего материала, через поры которого затем высвобождается активный ингредиент. В этом случае диффузия через набухающий матрикс покрытия становится фактором, определяющим высвобождение. Однако после желаемой лаг-фазы высвобождение через поры часто не происходит спонтанно; напротив, сначала происходит более или менее быстрое высвобождение. Кроме того, очень важно влияние пищи на набухание и разрушение покрытия.

US 5464633 описывает таблетку с замедленным высвобождением активного вещества. Таблетка состоит из ядра, которое включает активный ингредиент и полимер, и включающего полимер покрытия.

ЕР 0463877 описывает фармацевтический препарат для контролируемого высвобождения активного ингредиента, который включает ядро и покрывающий его слой, причем покрывающий слой включает водоотталкивающую соль и сополимер.

Фармацевтический препарат, состоящий из ядра и многослойного покрытия для высвобождения активного ингредиента в нижней части желудочно-кишечного тракта (толстый кишечник), известен, например, из патента ЕР 0366621. Однако пленочные покрытия, которые разрушаются только в толстом кишечнике бактериями, представленными в нем, не подходят для высвобождения активного ингредиента в верхних отделах кишечника.

WO 01/80824 (Eurand) описывает фармацевтическую форму, имеющую ядро, которое кроме активного ингредиента включает также гидрофильный набухающий полимер, и имеющую наружное покрытие, состоящее, по меньшей мере, из одного нерастворимого в воде полимера.

ЕР 0939623 В1 и US 6183780 (Duphar) описывает пероральную лекарственную форму с замедленным высвобождением, состоящую из ядра и покрытия, причем покрытие включает один или более полимеров, водорастворимый пластификатор и вещество, которое увеличивает уязвимость покрытия. Недостатком этой формы является, в частности, то, что возможно воздействие пищи.

ЕР 1067910 (Bar-Shalom) описывает пероральную лекарственную форму, имеющую, по меньшей мере, одну разрушающуюся поверхность. ЕР 1275381 (Yamanouchi) также описывает таблетку с ядром и покрытием, последнее состоит из набухающего гидрофильного полимера. Воздействие пищи в этом случае также велико.

Введение дилтиазема в форме биологически инертных шариков с множеством слоев описано в патенте US 6620439 (Elite Labs). В этом случае активный ингредиент для лечения артериальных окклюзий высвобождается через несколько часов после поглощения утром.

Патент US 5792476 описывает фармацевтическую композицию для перорального введения с целью лечения ревматоидного артрита, которая включает глюкокортикоид в качестве активного ингредиента и которая приводит к его высвобождению в тонком кишечнике. Композиция является гранулятом, у которого имеется внутренний слой, устойчивый при рН 6,8, и наружный слой, который устойчив к рН 1,0.

Патент US 6488960 описывает фармацевтическую лекарственную форму для контролируемого высвобождения кортикоидов, ссылка сделана на композиции, описанные в патенте US 5792476.

WO 01/08421 описывает таблетку, имеющую ядро, которое покрыто, по меньшей мере, двумя слоями, один из которых полностью включен внутрь другого. Покрывающие слои могут быть получены путем покрытия распылением и/или прессованием.

WO 01/68056 описывает фармацевтический препарат, имеющий профиль высвобождения с временной задержкой, включающий ядро и, по меньшей мере, одно гидрофильное или липофильное покрытие, окружающее ядро, причем покрытие медленно набухает, растворяется, разрушается или изменяет свою структуру другим путем благодаря воде, присутствующей в среде, куда происходит высвобождение, так что ядро или часть ядра становятся доступными для среды высвобождения. Покрытие может быть получено, например, как прессованное покрытие.

WO 02/072034 раскрывает фармацевтическую лекарственную форму для замедленного высвобождения, имеющую ядро, которое включает в качестве активного ингредиента глюкокортикоид и материал, который вызывает замедленное высвобождение, и включает, по меньшей мере, одну природную или синтетическую смолу.

WO 2004/093843, содержание которого включено сюда путем отсылки, раскрывает таблетку со специфической геометрией ядра для высвобождения активного ингредиента специфическим замедленным способом высвобождения.

Раскрытие изобретения

Проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, заключается в обеспечении фармацевтической лекарственной формы с высвобождением активного ингредиента, происходящим в определенном месте и времени, которое делает возможным воспроизводимое высвобождение in vivo, в частности, в желаемых отделах кишечника независимо от поглощения пищи пациентом. Дополнительно также планируется, чтобы сам процесс активного высвобождения ингредиента контролировался настолько оптимально, как это возможно в зависимости от медицинского показания.

Эта проблема решается путем создания фармацевтической лекарственной формы с высвобождением активного ингредиента, происходящим в определенном месте и времени, включающей

(а) ядро, имеющее, по меньшей мере, один активный ингредиент и имеющее, по меньшей мере, один набухающий адъювант, такой, что активный ингредиент быстро высвобождается из лекарственной формы, когда ядро контактирует с желудочно-кишечными жидкостями; и

(б) инертное покрытие, нанесенное на ядро путем прессования, причем названное покрытие способно предотвращать значительное высвобождение активного ингредиента в течение определенного периода времени после поглощения лекарственной формы.

В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения пациента, нуждающегося в терапии активным ингредиентом в виде лекарственной формы с высвобождением, происходящим в определенном месте и времени, причем названный способ включает введение названному пациенту фармацевтической лекарственной формы, описанной здесь.

В другом аспекте настоящее изобретение направлено на набор, включающий, по меньшей мере, одну единичную дозу лекарственной формы, описанной здесь, с высвобождением активного ингредиента, происходящим в определенном месте и времени. Набор необязательно включает инструкцию для применения единичной лекарственной формы.

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения таблетки, которая высвобождает активный ингредиент кортикостероид в предопределенном вариабельном месте желудочно-кишечного тракта, причем названный способ включает:

определение места желудочно-кишечного тракта, в которое желательно доставить кортикостероид;

формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, включающее кортикостероид и набухающий адъювант, и инертное наружное покрытие; и

прессование покрытия названной таблетки при давлении, выбранном так, чтобы приводить к высвобождению кортикостероида в названном предопределенном месте.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к таблетке с покрытием, имеющей ядро из активного ингредиента кортикостероида, и покрытие, способной высвобождать кортикостероид в предопределенном вариабельном месте желудочно-кишечного тракта, причем покрытие спрессовано до такой степени, что приводит к высвобождению кортикостероида в предопределенном месте.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения таблетки, которая высвобождает активный ингредиент кортикостероид в предопределенном вариабельном месте желудочно-кишечного тракта, причем названный способ включает:

определение места в желудочно-кишечном тракте, в которое желательно доставить кортикостероид;

формирование таблетки с покрытием, имеющей ядро, включающее кортикостероид и набухающий адъювант, и инертное наружное покрытие;

прессование покрытия названной таблетки при выбранном давлении так, чтобы приводить к высвобождению кортикостероида в названном предопределенном месте; и

тестирование характеристик высвобождения in vitro в устройстве для растворения для того, чтобы подтвердить высвобождение активного ингредиента через специфический лаг-период.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения локального расстройства в нижних отделах кишечника, который включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, таблетки с покрытием, имеющей ядро из кортикостероидного активного ингредиента и покрытие, которое спрессовано до степени, которая приводит к высвобождению кортикостероида в нижних отделах кишечника.

Краткий перечень чертежей

Фигура 1 показывает высвобождение in vitro новой таблетки, включающей 5 мг преднизона («Prednisone TR»), с лаг-периодом примерно 4 ч (500 мл воды, перемешивание лопастями, USP).

Фигура 2 показывает уровень преднизона в плазме крови in vivo после введения

A) стандартной таблетки «Prednisone IR» (= немедленное высвобождение) (прием в 2 ч до полудня) с 5 мг преднизона,

Б) новой таблетки «Prednisone TR» «в полусытом состоянии» (прием в 8 ч вечера) с 5 мг преднизона,

B) новой таблетки «Prednisone TR» в сытом состоянии (прием в 8 ч вечера) с 5 мг преднизона.

Фигура 3 показывает уровень преднизона в плазме крови in vivo после введения

A) стандартной таблетки «Prednisone IR» (= немедленное высвобождение) (прием в 2 ч до полудня) с 5 мг преднизона,

Б) новой таблетки «Prednisone TR «в полусытом состоянии» (прием в 8 ч вечера) с 5 мг преднизона,

B) новой таблетки «Prednisone TR» в сытом состоянии (прием в 8 ч вечера) с 5 мг преднизона.

Фигура 4 показывает высвобождение in vitro таблетки «Prednisone TR», включающей 5 мг преднизона с лаг-периодом 6 ч (500 мл воды, перемешивание лопастями, USP).

Фигура 5 профиль уровня преднизона в плазме крови in vivo после введения таблеток преднизона

1) Стандартная таблетка «Prednisone IR» (прием в 8 ч утра),

2) Стандартная таблетка «Prednisone TR» (прием в 2 ч до полудня),

3) Новая таблетка «Prednisone TR» с 6 ч лаг-фазой («в полусытом состоянии») (прием в 8 ч вечера),

4) Новая таблетка «Prednisone TR» с 6 ч лаг-фазой (сытое состояние) (прием в 8 ч вечера).

Осуществление изобретения

Для высвобождения лекарства в желудочно-кишечном тракте, происходящего в определенном месте и в определенное время, можно выделить два предпочтительных воплощения:

1) Высвобождение в верхних отделах кишечника со следующими целями:

- устранение нестабильности активного ингредиента при контакте с желудочным соком;

- устранение побочных эффектов, таких как язвы, при высвобождении активного ингредиента в желудке;

- оптимальное место и время всасывания активного ингредиента и его вход в плазму после высвобождения активного ингредиента в верхнем отделе тонкого кишечника;

- достижение системного эффекта в идеальное время;

- проявление локального эффекта в верхних отделах кишечника.

2) Высвобождение в нижних отделах кишечника со следующими целями:

- локальное и направленное активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте;

- устранение побочных эффектов активного ингредиента после того, как происходит (нежелательное) всасывание.

Для обоих воплощений характерно значительное увеличение эффективности лекарства и снижение его побочных эффектов.

Таким образом, первое предпочтительное воплощение обеспечивает лекарственную фармацевтическую форму с высвобождением активного ингредиента в верхних отделах кишечника в течение периода 2-6 часов. Второе предпочтительное воплощение обеспечивает фармацевтическую лекарственную форму с высвобождением активного ингредиента в определенном месте и в определенное время в нижних отделах кишечника в течение 6-10 ч после приема.

Изобретение, описанное здесь, относится к новой, высвобождаемой во времени («TR») лекарственной форме, которая высвобождает активный ингредиент в зависимости от композиции, геометрии и условий производства, в определенном участке и/или в определенное время, и таким образом гарантирует оптимальный эффект с уменьшением побочных эффектов.

Таким образом, уже проведены эксперименты с преднизоном в качестве модельной субстанции («Prednosone TR») и можно также применять к другим активным ингредиентам, например к кортикостероидам, поскольку их свойства похожи.

Новая лекарственная форма «TR», описанная здесь, отличается от препаратов прототипов. Неожиданно эта форма со специфической геометрией прессованного покрытия с инертными адъювантами и точно доведенными параметрами процесса показывает воспроизводимую лаг-фазу и последующее быстрое высвобождение (фаза высвобождения лекарственного средства) активного ингредиента или комбинацию активных ингредиентов.

Инертное покрытие сначала предотвращает высвобождение активного ингредиента или комбинации активных ингредиентов в пределах точно определенного периода, так что не может происходить всасывания. Вода, присутствующая в желудочно-кишечном тракте, медленно проникает через покрытие и после времени, фиксированного давлением прессования, достигает ядра. Ингредиенты покрытия не набухают, а также не происходит эрозии частей покрытия. Когда вода достигает ядра, она быстро всасывается гидрофильными ингредиентами коры, так что объем коры быстро увеличивается, вследствие чего покрытие полностью вскрывается и активный ингредиент и комбинация активных ингредиентов очень быстро высвобождаются.

Особенно преимущественным воплощением этой покрытой прессованием «TR» таблетки достигается, когда предварительно спрессованное ядро таблетки последовательно спрессовывается прессом для многослойной таблетки в таблетку с прессованным покрытием.

Чтобы достичь замедленного профиля высвобождения, покрытие таблетки обычно состоит из следующих материалов:

- полимера или сополимера акриловой кислоты, метакриловой кислоты и т.п. (например, эудражиты или карбопол),

- производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы,

- поливиниловый спирт,

- полиэтиленгликоль,

- соли высших жирных кислот, сложные эфиры одноатомных или полиатомных спиртов с коротко-, средне- или длинноцепочечными насыщенными или ненасыщенными жирными кислотами. В частности, применяются триглицериды стеариновой кислоты (например, динерсан) или бегенат глицерина (например, компритол).

Кроме того, к этим материалам должны быть также добавлены дополнительные адъюванты, чтобы можно было спрессовать покрытие таблетки. Обычно здесь применяются такие наполнители, как лактоза, различные крахмалы, целлюлозы и не полностью замещенный фосфат кальция. Обеспечивающим скольжения веществом обычно является стеарат магния, и в исключительных случаях также тальк и бегенат глицерина. К материалам покрытия часто добавляют пластификаторы, предпочтительно из группы полиэтиленгликоля, дибутилфталата, диэтилцитрата или триацетина.

Для того чтобы добиться оптимального профиля высвобождения, ядро таблетки должно также соответствовать определенным задачам и демонстрировать определенные свойства. Таким образом, после того как истекает время лаг-фазы, достигается быстрое высвобождение, если к внутреннему ядру добавлены типичные дезинтеграторы, которые относятся, например, к группе следующих веществ: производные целлюлозы, производные крахмала, поперечно сшитый поливинилпирролидон. Применение вспенивающих агентов, например возникающих при контакте слабой кислоты и карбоната или бикарбоната, также может облегчить быстрое высвобождение. Ядро таблетки обычно дополнительно состоит из матрикса или наполняющих ингредиентов (например, лактозы, производных целлюлозы, не полностью замещенный фосфат кальция или другие вещества, известные из литературы) и смазочного вещества или вещества, обеспечивающего скольжение (обычно стеарат магния, в исключительных случаях также тальк и бегенат глицерина).

Размер ядра таблетки предпочтительно не должен превышать 6 мм (предпочтительно 5 мм) в диаметре, поскольку в противном случае таблетки с прессованным покрытием становятся слишком большими для удобного проглатывания. В результате дозировки активного ингредиента находятся в ряду 0,1-50 мг, более предпочтительно - между 1 и 20 мг.

Профиль высвобождения «TR» лекарственной формы в соответствии с изобретением in vitro предпочтительно такой, что менее чем 5% активного ингредиента высвобождается во время лаг-фазы. После того как началась фаза высвобождения, предпочтительно ≥80%, особенно предпочтительно ≥90%, активного ингредиента высвобождается в течение одного часа. Высвобождение in vitro определяется предпочтительно с применением модели растворения в воде с лопастями согласно Фармакопее США (USP).

Применяемые активные ингредиенты предпочтительно происходят из группы глюкокортикоидов, все они демонстрируют сравнимые физико-химические свойства. Эта группа включает кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, флудрокортизон, фторокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон и соответствующие соли и сложные эфиры этих соединений. Это применяется, в частности, к преднизону, преднизолону, метилпреднизолону, будесониду, дексаметазону, флудрокортизону, фторокортолону, клопреднолу и дефлазакорту и соответствующим солям и сложным эфирам этих соединений.

В настоящем случае «TR» таблетки было доказано, что следующая комбинация материала ядра и покрывающих материалов является особенно подходящей для достижения высвобождения, контролируемого временем и местом, с исключением влияния рН и пищи:

Покрытие предпочтительно включает:

- гидрофобные воскоподобные вещества со значением гидрофильно-лиофильного баланса (HLB) менее чем 5, предпочтительно около 2. Предпочтительно для этого применяются карнубский воск, парафины, цетиловые эфиры восков. Было доказано, что бегенат глицерина является особенно предпочтительным. Доказано, что применение в покрытии примерно 20-60%, в частности примерно 30-50%, является наиболее благоприятным;

- нежирные, гидрофобные наполняющие материалы, такие как соли фосфата кальция, например двухосновный фосфат кальция. Доказано, что применение примерно 25-75% этих наполняющих материалов в покрытии, в частности примерно 40-60%, является наиболее благоприятным;

- кроме того, покрытие таблетки предпочтительно состоит также из связующих компонентов, например поливинилпирролидона (PVP), обычно в концентрациях примерно 4-12%, особенно примерно 7-10%, и вещества, обеспечивающего скольжение, такого как стерат магния, в концентрациях примерно 0,1-2%, в специфическом случае примерно 0,5-1,5%. В качестве регулятора текучести может быть применена, например, коллоидная двуокись кремния, обычно в концентрациях примерно 0,25-1%. Кроме того, для обеспечения различий между различными дозировками к покрытию таблетки может быть добавлено красящее вещество, предпочтительно пигмент оксида железа в концентрациях примерно 0,001-1%.

Ядро таблетки предпочтительно включает:

- активный ингредиент или комбинацию активных ингредиентов из группы глюкокортикоидов, предпочтительно преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, будесонид, дексаметазон, флудрокортизон, фторокортолон, клопреднол, дефлазакорт и триамцинолон, и соответствующие соли и сложные эфиров этих соединений. Дозы активных ингредиентов находятся в ряду примерно 0,1-50 мг, особенно между примерно 1 и 20 мг;

- кроме того, ядро таблетки предпочтительно включает наполнитель, такой как, например, лактоза, производные крахмала или производные целлюлозы. Предпочтительно применяется лактоза. Типично наполнитель представлен в концентрациях примерно 50-90%, особенно примерно 60-80%. Дополнительно представлен дезинтегрант, и типично это поперечно сшитый PVP или натрий карбоксиметилцеллюлоза, типично в концентрациях примерно 10-20%. Дополнительно возможно присутствие связующего агента, например PVP, типично в концентрациях примерно 2-10%, особенно в концентрациях примерно 5,5-9%, а также смазочный материал, такой как стеарат магния, в концентрациях примерно 0,1-2%, в специальном случае примерно 0,5-1,5%. В качестве регулятора текучести обычно применяется коллоидная двуокись кремния, обычно в концентрациях примерно 0,25-1%. Дополнительно для обеспечения визуальных различий между ядром и покрытием возможно добавление красящего вещества, предпочтительно пигмента оксида железа в концентрациях примерно 0,01-1%.

Фармацевтическая лекарственная форма в соответствии с изобретением предпочтительно различается высвобождением in vitro и высвобождением in vivo (при пероральном приеме) активного ингредиента, не различаясь более чем примерно на 1 час, в частности предпочтительно не более чем примерно на 30 минут. Дополнительно для высвобождения in vitro предпочтительно являться по существу независимым от рН среды, в которой происходит высвобождение, и/или добавок к среде высвобождения, которые имитируют пищу с низким и высоким содержанием жиров, то есть варьировать предпочтительно не более чем примерно на ±20%. Дополнительно предпочтительно для высвобождения in vivo быть по существу независимым от поглощения пищи со временем достижения максимальной концентрации в плазме (t_max), изменяющимся не более чем примерно на ±20%. Уровень в плазме, достигаемый высвобождением in vivo, предпочтительно не зависит от желудочно-кишечного рН и поглощения пищи.

При высвобождении in vivo в верхних отделах кишечника предпочтительно достигаются эквивалентные параметры, в частности достигнутый максимальный уровень в плазме (C_max) и/или достигнутая площадь под кривой в плазме (AUC), как и для лекарственной формы с быстрым высвобождением. Для C_max особенно предпочтительно, если достигается, по меньшей мере, примерно 70%, предпочтительно, по меньшей мере, примерно 80% от C_max быстро высвобождаемой лекарственной формы, и AUC, которое не изменяется более чем примерно на ±25%. При высвобождении в нижних отделах кишечника достигнутые уровни в плазме in vivo значительно ниже, это также по существу не зависит от рН в желудочно-кишечном тракте и поглощения пищи. Последнее воплощение изобретения является, таким образом, особенно предпочтительным для лечения локальных воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона или язвенный колит, где нежелателен системный эффект. Упомянутое первым воплощение, при котором происходит всасывание в верхних отделах кишечника, напротив, подходит, в частности, для лечения воспалительных заболеваний суставов, таких как ревматоидный артрит, аллергии и тяжелых ночных приступов астмы, где желателен системный эффект.

Процесс производства таблеток происходит в обычных условиях фармацевтической промышленности. Таким образом, применяются стандартные технологии производства таблеток с ядром, такие как взвешивание, просеивание, смешивание, водная грануляция в высокоскоростном миксере, сушка гранул из псевдосжиженного слоя, смешивание и прессование. Сравнимые способы применяются и для производства покрытий, а именно: взвешивание, просеивание, смешивание, водная грануляция в высокоскоростном миксере, сушка гранул из псевдосжиженного слоя, смешивание и прессование для получения таблеток со спрессованным покрытием.

Геометрия таблеток со спрессованным покрытием имеет, в дополнение к композиции, очень большое значение. Это может быть достигнуто только путем применения машины для производства таблеток со спрессованным покрытием, покрытие распылением не подходит.

Соотношение толщины прессованного покрытия на краях таблетки к верхней или нижней стороне предпочтительно составляет примерно 2,2-2,6 мм (для боковых краев): примерно 1,2-1,6 мм для верхней стороны таблетки и примерно 1,0-1,4 мм (для нижней стороны таблетки), особенно предпочтительно примерно 2,35-2,45 мм: примерно 1,35-1,45 мм (верхняя сторона таблетки) и примерно 1,15-1,25 мм (нижняя сторона). Эта геометрия обеспечивает сохранение достаточно маленькой таблетки для устранения проблем с проглатыванием.

Таким образом, получены таблетки с твердостью примерно 60-90 Н, определенной, как указано в Европейской фармакопее 4, 2.9.8.

Высвобождение во времени («TR») активного ингредиента может контролироваться за счет установки сил сжатия во время наложения покрытия на ядро таблетки. Таким образом, силы сжатия, применяемые для высвобождения в верхних отделах кишечника, предпочтительно составляют примерно до 600 кг, особенно предпочтительно примерно 250-600 кг, в то время как сила сжатия, применяемая для высвобождения активного ингредиента в нижних отделах кишечника, предпочтительно более примерно 600 кг, в частности предпочтительно примерно 600-800 кг.

Фармацевтическая лекарственная форма является особенно предпочтительной в виде таблетки, но возможно также производство таких лекарственных форм, как капсула.

Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется следующими примерами.

Примеры

Пример 1: Рецептуры

Ядро таблетки состоит из:

Кортикостероид1	1 мг
Лактоза	42,80 мг
Повидон	4 мг
Карбоксиметилцеллюлоза, Na	11 мг
Окись железа, красная	0,3 мг
Стеарат магния	0,6 мг
Двуокись кремния	0,3 мг

или

Кортикостероид1	5 мг
Лактоза	38,80 мг
Повидон	4 мг
Карбоксиметилцеллюлоза, Na	11 мг
Окись железа, красная	0,3 мг
Стеарат магния	0,6 мг
Двуокись кремния	0,3 мг

или

Кортикостероид1	10 мг
Лактоза	33,80 мг
Повидон	4 мг
Карбоксиметилцеллюлоза, Na	11 мг
Окись железа, красная	0,3 мг
Стеарат магния	0,6 мг
Двуокись кремния	0,3 мг

Покрытие состоит из:

Фосфат кальция	50%
Бегенат глицерина	40%
Повидон	8,4%
Окись железа, красная	0,1%
Стеарат магния	1,0%
Двуокись кремния	0,5%

¹Кортикостероид из группы веществ, включающей кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, булесонид, дексаметазон, флудрокортизон, фторокортолон, клопреднол, дефлазакорт, триамцинолон и соответствующие соли, и сложные эфиры этих соединений.

Композиция таблеток гарантирует, что воздействие пищи, рН и подвижности желудочно-кишечного тракта не будут иметь значения, и активный ингредиент очень быстро покинет таблетку после окончания лаг-фазы.

Пример 2. Процесс производства и высвобождение in vitro

С фиксированной геометрией таблетки лаг-фаза высвобождения активного ингредиента определяется исключительно переменной регулируемой силой сжатия. В этом случае в качестве активного ингредиента был применен преднизон.

Таким образом, среднее давление 400 кг для прессования приводит, например, к лаг-фазе 4 ч. Таблица 1 суммирует данные о лаг-фазах как функции силы сжатия:

Таблица 1
Зависимость лаг-фазы [ч] от средней силы сжатия [кг]
Сила сжатия [кг]	Лаг-фаза [ч]
300	3
340	3,5
400	3,9
460	4,5
580	5

Лаг-фаза определяется посредством модели растворения с перемешиванием лопастями согласно USP при 100 об/мин в воде при температуре 37°С. Фигура 1 показывает типичное поведение при высвобождении (партия G360).

Неожиданно лаг-фазы и фазы высвобождения в часах сравнимы в различных средах высвобождения для этой рецептуры с фиксированной геометрией и идентичной силой сжатия. Это очевидно из таблицы 2 (партия: G360)

Таблица 2
Лаг-фазы и фазы высвобождения лекарства [ч] новой таблетки «Преднизон TR» с активным ингредиентом преднизоном в различных средах высвобождения, высвобождение при растворении in vitro, 500 мл, лопасти, USP.
Среда	Средняя длительность лаг-фазы [ч]	Средняя длительность фазы высвобождения [ч]
Вода	4,1	0,7
pH 1,2	3,6	0,8
pH 4,5	3,8	0,9
рН 6,8	4,0	0,9
FaSSIF	4,2	0,8
FeSSIF	4,1	0,9

Эти неожиданные данные очень важны, поскольку цель, которую преследовали, заключалась в достижении контролируемого временем и местом высвобождения без влияния пищи.

Были предприняты дополнительные эксперименты для установления корреляции между силой сжатия и лаг-фазой в отношении таблеток, содержащих в качестве активного ингредиента 1 и 5 мг преднизона. Результаты суммированы ниже:

Сила сжатия	Средняя длительность лаг-фазы (таблетка с 1 мг преднизона)	Средняя длительность лаг-фазы (таблетка с 5 мг преднизона)
150 кг	2,2	2,2
200 кг	2,4	2,7
400 кг	3,4	3,9
600 кг	4,2	5,1
800 кг	4,8	5,6
1200 кг	6,0

Неожиданно существуют определенные различия в требуемых силах сжатия между TR таблетками с различной нагрузкой. Следовательно, тестирование характеристик in vitro для каждой партии в аппарате для растворения является предпочтительным для подтверждения высвобождения активного ингредиента со специфической лаг-фазой. Это можно легко проследить за счет изменения окраски среды растворения. Краска высвобождается из окрашенного ядра таблеток.

Пример 3. Высвобождение in vivo

Неожиданно оказалось возможным подтвердить in vivo в точности ту же задержку высвобождения преднизона, которая определена in vitro.

Можно показать в фармакокинетическом исследовании, что активный ингредиент высвобождается in vitro с задержкой в 4 часа и что задержка in vivo такая же и что за этим происходит очень быстрое повышение уровня лекарства. Полученные уровни преднизона в плазме после введения новой таблетки «Преднизон TR» описаны на фигуре 2. В терминах времени они хорошо согласуются с профилем высвобождения in vitro. Кроме того, было обнаружено, что одновременный прием пищи, очевидно, также не оказывает влияния in vivo и в «полусытом» состоянии были обнаружены сравнимые уровни лекарства в плазме. Это удивительно, поскольку пища обычно воздействует на подвижность желудочно-кишечного тракта, рН, метаболизм в его просвете и обычно взаимодействует с лекарственными формами. Руководство для промышленности «Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies» Департамента продовольствия и лекарственных средств США (US FDA) от декабря 2002 упоминает, что различия в достижении t_max не должны иметь клинической значимости.

Таким образом, очень благоприятно, что лаг-фаза настоящей таблетки «Преднизон TR» in vitro составляет 4 часа, и такая же лаг-фаза обнаружена in vivo с и без пищи. Кроме того, пища, по-видимому, не оказывает влияния на достигнутый максимальный уровень в плазме (C_max) и достигнутой области под кривой в плазме (AUC). Время, в течение которого достигается максимальная концентрация в плазме (t_max), также не зависит от поглощения пищи.

Различия в t_max между таблеткой в полусытом состоянии по сравнению с одновременным приемом пищи составляет максимально ±20%, и, таким образом, различия клинически незначительны.

Для демонстрации влияния пищи на высвобождение активного ингредиента из новой лекарственной формы «Преднизон TR» заявитель провел фармакокинетическое исследование на 27 субъектах. Сравнивали три ветви: введение вечером (20:00 ч) новой таблетки «Преднизон TR» со стандартным ужином (сытое состояние), введение вечером (в 8 ч вечера) новой таблетки «Преднизон TR» с легким ужином в 17:30 (полусытое состояние) и введение стандартной таблетки преднизона с немедленным высвобождением (Decortin, Merck, Германия) ночью (02:00 ч). Исследование было рандомизированным с перекрестным дизайном с введением единственной дозы и, таким образом, было выполнено в соответствии с обычными требованиями, регулирующими такие эксперименты.

Цель кинетических исследований заключалась в достижении сравнимых профилей уровня в плазме в отношении C_max и AUC для новой таблетки «Преднизон TR» в полусытом состоянии по сравнению с «сытым состоянием» в отношении стандартной таблетки «Преднизон IR» (с быстрым высвобождением активного ингредиента). Новая таблетка, описанная здесь с активным ингредиентом преднизоном, показала, что могут быть достигнуты сравнимые профили уровня в плазме.

Образцы плазмы были взяты с интервалами 0,5 и позднее 1 час. Обнаруженные уровни преднизона в плазме графически описаны на фигуре 2, а основные фармакокинетические характеристики суммированы в таблице 3.

Таблица 3
Фармакокинетические параметры для преднизона после введения единичной дозы 5 мг преднизона в виде таблетки «Преднизон IR» или «Преднизон TR» 27 здоровым добровольцам-мужчинам.
Параметр	Преднизон IR в 2 ч ночи	Преднизон TR; полусытое состояние, в 8 ч вечера	Преднизон TR; сытое состояние, в 8 ч вечера	р*
Cmax (нг/мл)	20,9 (19,2-22,7)	20,3 (18,6-22,1)	22,0 (20,1-23,9)	0,54
tmax (ч)	2(1,0-4,0)	6,0 (4,5-10,0)	6,5 (4,5-9,0)	<0,0001
tlag (ч)	0,0	3,5 (2,0-5,5)	4,0 (3,5-5,0)	<0,0001
AUC0-t (ч. нг/мл)	107 (98,8-116)	108 (99,1-117)	121 (111-132)	0,16
AUC0-∞ (ч. нг/мл)	109 (101-118)	110 (102-119)	123 (114-134)	0,15
t1/2 (ч)	2,57 (2,51-2,63)	2,41 (2,36-2,47)	2,41 (2,36-2,47)	0,002
Значения tmax и tlag являются средними (в ряду). Другие значения являются средними геометрическими (90% CI), полученными с помощью ANOVA.
*: вероятность, связанная с гипотезой, что не имеется различий в рецептурах (ANOVA, исключая tmax и tlag: тест Фридмана).

Оказалось возможным также подтвердить эти результаты для преднизолона, метаболита преднизона, после введения новой таблетки «Преднизон TR».

Таким образом, оказалось возможным показать для преднизолона сравнимость между C_max и AUC новой таблетки «Преднизон TR» в полусытом состоянии и в сытом состоянии. Таким образом, профиль уровня в плазме метаболита преднизолона также не зависит от приема пищи.

Образцы плазмы для определения преднизолона были взяты с интервалами времени 0,5 и позднее 1 ч.

Уровни в плазме, обнаруженные для преднизолона, графически описаны на фигуре 3, и основные фармакокинетические характеристики суммированы в таблице 4.

Таблица 4

Фармакокинетические параметры для преднизолона после введения единичной дозы 5 мг преднизона в виде таблетки «Преднизон I» и «Преднизон TR» 27 здоровым добровольцам-мужчинам