Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола

Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола

Реферат

Предпосылки создания изобретения

Данное изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола, который обработан с обеспечением программируемых характеристик высвобождения в желудочно-кишечном тракте.

Одним из важных аспектов лекарственной терапии является действие лекарственного вещества в течение продолжительного срока, и во многих случаях чем длиннее срок, тем более существенно благоприятное действие.

Применение ионообменных смол для образования комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола хорошо известно и описано, например, в патенте США № 2990332. В этом патенте описано применение ионообменной смолы для образования комплекса с ионными лекарственными веществами и тем самым замедления высвобождения из таких комплексов лекарственного вещества. Такое замедление высвобождения лекарственного вещества, как полагают, имеет относительно короткую продолжительность. Позднее были дополнительные публикации и патенты (например, патенты США №№ 3138525; 3499960; 3594470; бельгийский патент 729827; немецкий патент 2246037), в которых описано применение таких комплексов ионообменной смолы с водопроницаемыми диффузионными барьерными покрытиями комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола с покрытиями, наносимыми для того, чтобы изменить высвобождение лекарственных веществ из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола.

Известны и коммерчески доступны дозированные формы различных лекарственных средств с длительным или пролонгированным высвобождением. Однако имеются только несколько доступных продуктов, которые обеспечивают длительное высвобождение лекарственного вещества из очень тонко измельченных частиц покрытых комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола. В недавно опубликованной патентной заявке США 2005/0181050 А1, опубликованной 18 августа 2005 г., упоминается, что коммерчески доступны несколько жидких препаратов, содержащих частицы ионообменной смолы, нагруженной лекарственным веществом. Кроме того, установлено, что такие продукты требуют несколько трудоемких стадий и требуют применения потенциально опасной стадии нанесения покрытия из раствора на основе растворителя. Контролирующие органы требуют, чтобы такие растворители тщательно удалялись из фармацевтических продуктов перед приемом внутрь.

Raghunathan в патентах США №№ 4221778; 4847077 и Raghunathan et al. in J. Pharm. Sci. Vol. 70, pp. 379-384, April 1981, описывают обработку комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола водорастворимыми, гидрофильными, пропитывающими (сольватирующими) средствами, такими как полиэтиленгликоль и другие, так чтобы сделать возможным покрытие комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола водопроницаемой диффузионной барьерной оболочкой. Эти публикации показывают, что лекарственное вещество-ионообменная смола склонны набухать при контакте с водой, вызывая разрушение покрывающего слоя и преждевременное высвобождение лекарственного вещества, тем самым оказывая отрицательное влияние на цель покрытия (т.е. регулируемое высвобождение). Предпринимались попытки свести к минимуму такое разрушение покрывающего слоя, используя пропитывающие (сольватирующие) средства для борьбы с набуханием комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола. Другие патенты, в которых описаны разновидности этого типа продукта, приведены в опубликованной патентной заявке США 2003/0099711 А1, раздел 0006.

Кроме того, Kelleher et al. в патенте США № 4996047 описывают использование содержания лекарственного вещества выше предписываемого значения в комплексе лекарственное вещество-ионообменная смола, чтобы избежать набухания комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола и свести тем самым к минимуму разрушение покрытия. Umemoto et al. описывают в патенте США № 5368852, что несмотря на использование пропитывающих средств, некоторые консерванты, используемые в жидких препаратах, имеют тенденцию вызывать разрушение диффузионного барьерного покрытия комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола. Umemoto et al. сообщили о преодолении разрушения покрывающей оболочки путем использования консерванта, который не вызывает разрушения.

В другом патенте, патенте США № 6001392, поданном 14 декабря 1999 г., описаны некоторые полимеры на основе акрилата (например, полимерная система EUDRAGIT) и этилцеллюлозы (например, SURELEASE, AQUACOAT) для покрытия комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола с использованием покрытия или на основе растворителя, или на водной основе для достижения длительного высвобождения лекарственного вещества из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола. Не представлено значимых данных в отношении целостности покрывающей пленки. Кроме того, нет данных или свидетельств пролонгированного высвобождения лекарственного вещества из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола с нанесенным покрытием в течение свыше 12 часов. Совсем недавно опубликована патентная заявка US 2003/0099711 А1, в которой описано использование этилцеллюлозного полимера в покрывающей системе на водной основе. В этой публикации дополнительно описано использование энтеросолюбильного покрытия в качестве необязательного дополнительного покрытия для замедления высвобождения лекарственного вещества. В литературе сообщалось о недостатках использования водных дисперсий на основе этилцеллюлозы в качестве покрытий для комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола.

Аналогично, имели место недостатки, связанные с ранее используемыми водно-дисперсионными покрывающими системами на основе акрилатных и метакрилатных полимеров для нанесения покрытия на комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола. Среди этих наблюдаемых недостатков присутствует липкость при нанесении покрытия и во время отвердевания, которая осложняет процесс нанесения покрытия на комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола и/или требует добавления дополнительных компонентов, таких как вещество против липкости, для противодействия этому нежелательному свойству.

Краткое описание изобретения

Данное изобретение предусматривает фармацевтические препараты, содержащие лекарственное(ые) вещество(а), связанное(ые) с ионообменной смолой для получения комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола, смешивание такого комплекса с замедляющим высвобождение нерастворимым в воде полимером и нанесение в качестве покрытия на такую смесь высокоэластичной, по существу нелипкой, неионной, нерастворимой в воде, водопроницаемой диффузионной оболочки, которая предпочтительно имеет водную основу и обеспечивает покрывающую оболочку, которая сохраняет целостность своей пленки и дополнительно обеспечивает регулируемое модифицированное высвобождение активного(ых) фармацевтического(их) веществ(а) в желудочно-кишечном тракте на протяжении до примерно 24 часов.

В одном из аспектов данное изобретение представляет проглатываемые фармацевтические композиции, содержащие по существу нелипкие, неионные, водопроницаемые диффузионные барьерные покрытия для комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола, которые не требуют основы из органических растворителей для растворения покрывающей композиции, в которых не используют полимерные композиции на основе или этилцеллюлозы, или акрилата, или другие стандартные покрытия, используемые ранее для покрытия комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола, не требуют использования пропитывающих (сольватирующих) веществ, обеспечивают превосходные целостные пленочные покрытия и могут обеспечивать пролонгированное программируемое высвобождение лекарственных веществ из комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола в течение до примерно 24 часов.

В другом аспекте данное изобретение представляет фармацевтические композиции, содержащие водопроницаемые диффузионные барьерные покрытия для комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола, которые имеют водную основу, обеспечивают высокоэластичные покрытия, которые наносят в по существу нелипкой форме, что облегчает технологический процесс нанесения таких покрытий, в присутствии приемлемых уровней пластификаторов и сохраняют целостность покрывающей пленки и сводят к минимуму разрушение слоя покрытия даже после воздействия на покрытие сильного физического усилия, включая стадию прессования при операции таблетирования.

В еще одном аспекте данное изобретение представляет высокоэластичное покрытие, которое обладает большим преимуществом в снижении зависимости от наркотиков или лекарственных веществ, подлежащих учету. Эластичное покрытие может уменьшить возможность пациентов получать сразу «максимум», изготавливая его таким, чтобы труднее было разрушить барьерное покрытие разжевыванием или другими механическими средствами за счет повышенной резистентности такого эластичного покрытия к легкому разрушению.

В дополнительном аспекте данное изобретение представляет пероральные фармацевтические композиции, содержащие комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола, который не нуждается в энтеросолюбильном покрытии для обеспечения пролонгированного высвобождения в течение до примерно 24 часов.

В еще одном аспекте данное изобретение представляет пероральные фармацевтические композиции, содержащие комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола, который может быть составлен в лекарственную форму с получением удовлетворяющего требованиям, программируемого высвобождения одного или более лекарственных веществ из таких комплексов путем сочетания применения замедляющего высвобождение средства в комбинации с нанесением водопроницаемого диффузионного барьерного покрытия, которое имеет водную основу, и которые, как полагают, ранее не использовали в покрывающих пленках для комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола.

Дополнительное желательное преимущество, о котором сообщалось ранее в отношении использования ионообменных смол, состоит в снижении нежелательного вкуса, иногда связанного с принимаемым перорально препаратом, где непереносимый или плохой вкус активного лекарственного вещества может быть помехой рекомендованному режиму приема лекарственного средства.

Другой аспект данного изобретения состоит в предоставлении способа получения комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола, которые обеспечивают эластичность, более высокую эффективность связывания лекарственного вещества и благоприятное действие в отношении лекарственной нагрузки и технологической переработки при получении таких комплексов.

Наблюдалось, что использование ранее известных пленочных покрытий из полимерной системы на основе акрилата EUDRAGIT может приводить к агломерации частиц в процессе нанесения и/или отвердевания, в частности высокотемпературного отвердевания. Кроме того, такие полимерные системы на основе акрилата, как наблюдалось, вызывают агломерацию и перемещение цвета в присутствии красящих веществ в принимаемой перорально жидкой суспензии при ее хранении в течение более примерно одного месяца. Кроме того, наблюдали, что покрывающие системы на основе этилцеллюлозы вызывают флокуляцию в жидкой суспензии, создавая тем самым дефектную покрывающую систему.

Таким образом, данное изобретение относится как к общепризнанным в данной области, так и, как предполагают, к не рассмотренным проблемам, связанным с предыдущими комплексами лекарственное вещество-ионообменная смола. Эти и другие преимущества данного изобретения будут очевидны из следующего подробного описания изобретения.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение представляет композицию лекарственное вещество-ионообменная смола с нанесенным покрытием для дальнейшего использования в лекарственной форме с обычными фармацевтически приемлемыми компонентами для получения композиций для приема внутрь. Конечным дозированным композициям может быть придана форма жидких препаратов, таких как суспензии, или твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, жидкие гели, порошки, облатки, пластинки и т.д. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения покрытие является покрытием на водной основе. Однако в данном изобретении можно использовать только неводную систему на основе растворителя (поскольку избыток растворителя удаляют) или в сочетании с покрытием на водной основе.

Могут быть получены частицы, содержащие фармацевтически активное лекарственное вещество, с регулируемым высвобождением, которые покрыты системой на водной основе и представляют безопасные продукты. Описано применение покрытий на водной основе, применение замедляющего высвобождение вещества и способы получения.

Обнаружено, что путем использования лекарственного вещества-ионообменной смолы, имеющих водопроницаемое диффузионное барьерное покрытие, описанное в данном документе, получают комплекс лекарственное вещество-ионообменная смола с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества без необходимости использования водорастворимых пропитывающих (сольватирующих) веществ, как эти термины определены в патенте США № 4221778.

Характер высвобождения лекарственного вещества из композиций по данному изобретению можно дополнительно регулировать или модифицировать комбинацией лекарственного вещества и смолы с образованием матрицы комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола перед нанесением водопроницаемого диффузионного барьерного покрытия. Нерастворимые в воде полимеры, используемые в барьерном покрытии, включают единственный полимер или смеси полимеров, такие, которые могут быть выбраны из полимеров этилцеллюлозы, поливинилацетата, ацетата целлюлозы, таких полимеров, как фталат целлюлозы, полимеры и сополимеры на основе акрила (такие как, например, известные под торговым названием EUDRAGIT), или любой комбинации таких нерастворимых полимеров или полимерных систем, определенных в данном описании как «замедляющее высвобождение вещество». Система водопроницаемого диффузионного барьерного покрытия с «замедляющим высвобождение веществом» или без него могут быть составлены в лекарственную форму с достижением желательной нормы продолжительности времени высвобождения лекарственного вещества из комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола. Такие покрывающие системы могли быть дополнительно соответственно модифицированы путем включения отдельного пластификатора или комбинации гидрофильного или липофильного пластификаторов с дисперсией или суспензией, содержащей полимер для нанесения барьерного покрытия. Такие пластификаторы включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат, дибутилсебацинат, растительное масло, липиды и т.д.

Поливинилацетат, благодаря высокой прочности на растяжение в присутствии пластификатора(ов), обеспечивает эластичную покрывающую пленку для использования в качестве водопроницаемого диффузионного барьерного покрытия, которое сохраняет целостность его пленки, даже когда подвергается сильному физическому воздействию и удару, такому как во время стадии прессования в таблетирующей машине или при размоле в кофемолке, мельнице и т.д. Эти покрытия даже с добавлением пластификатора остаются по существу нелипкими и благоприятными для технологического процесса при операции нанесения покрытия в псевдоожиженном слое по Wurster или другой операции нанесения покрытия и не вызывают агломерации во время нанесения покрытия на очень тонкодисперсные частицы лекарственного вещества-ионообменной смолы. Агломерация (иногда называемая «спеканием» или «образованием клинкера») во время операции нанесения покрытия может в ином случае препятствовать току воздуха, нарушать характер потока и/или забивать распыляющие сопла, повышая тем самым возможность дефектного или неровного покрытия частиц лекарственного вещества-ионообменной смолы.

Обнаружено, что с использованием описанных выше композиций можно получить композиции с регулируемым высвобождением, которые высоко эластичны, и использовать по существу нелипкую покрывающую систему в процессе нанесения и отвердевания покрытия. Кроме того, композиции по данному изобретению не требуют использования пропитывающего (сольватирующего) средства для ограничения набухания или иного противодействия разрушению покрывающей оболочки. Таким образом, композиции по данному изобретению могут обеспечивать программируемое и пролонгированное высвобождение лекарственных веществ из комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола, используя описанные здесь системы диффузионного барьерного покрытия на водной основе.

Термин «программируемое высвобождение» используют для описания заранее установленного профиля высвобождения лекарственного вещества из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола в течение до примерно 24 часов.

Благодаря продлению времени высвобождения лекарственного вещества до 24 часов композиции по данному изобретению обладают сопутствующими преимуществами: вместо приема двух или трех доз в день можно принимать дозу лекарственного средства один раз в сутки, что обеспечит более равномерное поступление (высвобождение) лекарственного вещества, которое в ином случае, возможно, нужно будет принимать много раз в день. Это особенно благотворно в случае маленьких детей, пожилых людей или других лиц, которым трудно проглатывать крупные твердые дозированные формы, такие как таблетки или капсулы.

Препараты лекарственных веществ-ионообменных смол с покрытием по данному изобретению изготавливают в виде конечных дозированных форм для внутреннего применения, таких как жидкая суспензия или быстро распадающаяся таблетка, которую не нужно проглатывать. Наблюдалось, что для использования в жидких композициях образующее пленку покрытие по данному изобретению для комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола при изготовлении жидкой суспензии не дает нежелательных агломераций и перемещения цвета с суспендированными в жидкости частицами в присутствии красителя, желательного для использования в медицинских препаратах, которые должны принимать дети. Поэтому такие композиции с пролонгированным высвобождением могут способствовать соблюдению режима приема.

Как используется в данном описании, термин «модифицированное высвобождение» относится к композициям по данному изобретению, которые характеризуются высвобождением лекарственного вещества из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению в течение периода свыше, по меньшей мере, примерно 8 часов, а предпочтительно примерно до 24 часов. Что касается продукта с 24-часовым высвобождением, в одном из аспектов менее 50% лекарственного вещества высвобождается из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению примерно через 12 часов после введения. В другом аспекте менее 60% лекарственного вещества высвобождается из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола по данному изобретению примерно через 12 часов после введения. В еще одном аспекте менее 70% лекарственного вещества высвобождается из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола примерно через 12 часов. В еще одних вариантах осуществления менее примерно 80% или более лекарственного вещества высвобождается из комплекса лекарственное вещество-ионообменная смола через примерно 12 часов. Термин «модифицированное высвобождение» может включать, например, композиции, которые представляют собой препараты с пролонгированным высвобождением, препараты с длительным высвобождением или препараты с отсроченным высвобождением.

Как используется в отношении числовых значений, приведенных в данном описании, термин «примерно» может обозначать вариабельность целых 10%. Термин «содержит, включает», «содержащий, включающий» и его варианты включают другие компоненты, целые части и стадии. Термин «состоит», «состоящий» и его варианты включают другие компоненты, целые части и стадии.

Подробное описание компонентов композиций по данному изобретению следует далее.

Ионообменная смола

В рамках данного изобретения представлены фармацевтически активные соединения, безопасные для внутреннего употребления, которые образуют комплекс с ионообменной смолой и получаются в соответствии с Good Manufacturing Practices (GMP) для больших объемов фармацевтических химикатов. Обычно эти соединения предназначены для перорального введения и введения через назогастральную трубку.

Ионообменные смолы, подходящие для использования в этих препаратах, нерастворимы в воде и включают предпочтительно фармакологически инертную органическую и/или неорганическую матрицу, содержащую функциональные группы, которые являются ионными или способными ионизироваться в условиях соответствующих рН. Органическая матрица может быть синтетической (например, полимеры или сополимеры акриловой кислоты, метакриловой кислоты, сульфонированного стирола, сульфонированного дивинилбензола) или частично синтетической (например, модифицированная целлюлоза и декстраны). Неорганическая матрица предпочтительно включает силикагель, модифицированный добавлением ионных групп. Ковалентно связанные ионные группы могут быть группами сильных кислот (например, сульфоновая кислота, фосфорная кислота), слабых кислот (например, карбоновая кислота), сильных оснований (например, первичный амин), слабых оснований (например, четвертичный аммоний) или комбинацией кислотных и щелочных групп. Как правило, типы ионообменных веществ, пригодных для использования в ионообменной хроматографии и для таких случаев применения, как деионизация воды, подходят для использования в лекарственных препаратах с регулируемым высвобождением. Такие ионообменные вещества описаны H. F. Walton в “Principles of Ion Exchange” (pp: 312-343) и “Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography” (pp: 344-361) in Chromatography (E. Heftmann, editor), van Nostrand Reinhold Company, New York (1975). Ионообменные смолы, которые могут быть использованы в данном изобретении, обладают обменной способностью, равной примерно 6 миллиэквивалентам (мэкв)/грамм и предпочтительно примерно 5,5 мэкв/грамм или ниже.

Обычно размер частиц ионообменной смолы составляет от примерно 5 микрон до примерно 750 микрон, предпочтительно размер частиц находится в интервале от примерно 40 микрон до примерно 250 микрон для жидких дозированных форм, хотя частицы до примерно 1000 микрон можно использовать в твердых дозированных формах, например таблетках и капсулах. Частицами с размером по существу ниже нижнего предела обычно трудно манипулировать на всех стадиях технологического процесса. Обычно непокрытые частицы лекарственного вещества-ионообменной смолы по данному изобретению будут иметь тенденцию располагаться у нижнего конца этого интервала, тогда как покрытые частицы лекарственного вещества-ионообменной смолы по данному изобретению будут иметь тенденцию располагаться у верхнего конца этого интервала. Однако как непокрытые, так и покрытые частицы лекарственного вещества-ионообменной смолы могут быть созданы в этом интервале размеров.

Коммерчески доступные ионообменные смолы, имеющие частицы сферической формы и диаметром до примерно 1000 микрон, зернисты в жидких дозированных формах и более склонны к разрушению, когда проходят циклы сушки-гидратирования. Кроме того, полагают, что увеличенное расстояние, которое перемещаемый ион должен проходить при его диффузии в эти большие частицы, и увеличенное расстояние, которое перемещаемое лекарственное вещество должно проходить при его диффузии из этих больших частиц, вызывают измеряемое, но не легко регулируемое увеличение времени высвобождения, даже когда комплексы лекарственное вещество-ионообменная смола являются непокрытыми. Высвобождение лекарственного вещества из непокрытых комплексов лекарственное вещество-ионообменная смола с размерами частиц в примерном интервале от 40 микрон до 250 микрон является относительно быстрым. Удовлетворительного регулирования высвобождения лекарственного вещества из таких комплексов достигают за счет нанесенного диффузионного барьерного покрытия, и его можно модифицировать включением замедляющего высвобождение вещества, как описано в данном документе.

В качестве смол можно использовать частицы как правильной формы, так и неправильной формы. Частицами правильной формы являются те частицы, которые по существу соответствуют таким геометрическим формам, как сферическая, эллиптическая, цилиндрическая и тому подобное, примерами которых являются Dow XYS-40010.00 и Dow XYS-40013.00 (The Dow Chemical Company). Частицами неправильной формы являются все частицы, форма которых не считается правильной, такие как частицы аморфных форм и частицы с увеличенной площадью поверхности за счет каналов или искривлений на поверхности. Примерами ионообменных смол с частицами неправильной формы этого типа являются Amberlite IRP-69 (Rhom and Haas). Двумя предпочтительными смолами по данному изобретению являются Amberlite IRP-69 и Dow XYS-40010.00. Обе являются сульфонированными полимерами, образованными полистиролом, структурированным примерно 8% дивинилбензола, с ионообменной способностью примерно 4,5-5,5 мэкв/г сухой смолы (Н⁺-форма). Их существенное различие состоит в физической форме. Amberlite IRP-69 состоит из частиц неправильной формы с размерами в интервале от примерно 5 микрон до примерно 149 микрон, полученных размалыванием исходных сфер большого размера Amberlite IRP-120. Продукт Dow XYS-40010.00 состоит из сферических частиц с размерами в интервале от 45 микрон до 150 микрон.

Другие подходящие ионообменные смолы включают анионообменные смолы, такие как описанные в литературе по данной области и коммерчески доступные. Эти смолы особенно хорошо подходят для использования с лекарственными средствами-кислотами, включая, например, никотиновую кислоту, мефенамовую кислоту, индометацин, диклофенак, репаглинид, кетопрофен, ибупрофен, вальпроевую кислоту, лансопразол, амброксол, омепразол, ацетоминофен, топирамат и карбемазепин, пентобарбитал, варфарин, триаметрен и преднизолон, а также их пролекарства, соли, изомеры, полиморфы и сольваты, а также другие лекарственные средства, указанные в данном описании и известные в данной области.

Примером анионообменной смолы является холестираминовая смола, порошок анионообменной смолы сильного основания 1 типа с полистирольной матрицей и функциональными группами четвертичного аммония. Обмениваемым анионом обычно является хлорид, который может обмениваться на практически любые виды анионов или заменяться ими. Коммерчески доступные холестираминовые смолы представлены смолой PUROLITE™ A430MR. Как описано ее производителем, эта смола имеет средний размер частиц в интервале менее 150 микрон, рН в интервале 4-6 и обменную способность 1,8-2,2 экв/г сухого вещества. Доступна другая холестираминовая смола фармацевтической марки в виде DUOLITE™ AP143/1094 [Rohm and Haas], описанная производителем как имеющая размер частиц в интервале до 95% менее 100 микрон и 40% менее 50 микрон. Коммерческая литература от поставщиков по этим и другим смолам включена в данное описание путем ссылки (PUROLITE A-430MR; DOW Cholestyramine USP, Form No. 177-01877-204, Dow Chemical Company; DUOLITE AP143/1083, Rohm and Haas Company, IE-566EDS-Feb 06).

Катионообменные смолы, например, AMBERLITE IRP-69, особенно хорошо подходят для использования с лекарственными веществами и другими молекулами, имеющими катионную функциональность, включая, например, ациклогуанозин, тинидазол, деферипрон, циметидин, оксикодон, ремацемид, никотин, морфин, гидрокодон, ривастигмин, декстрометорфан, пропанолол, бетаксолол, 4-аминопиридин, хлорфенирамин, пароксетин, дулоксетина HCl, атомоксетина HCl, рисперидон, атоваквон, эсмолол, налоксон, фенилпропраноламин, гемифлоксацин, оксиморфон, гидроморфон, налбуферин и О-десметилвенлафаксин, а также их пролекарства, соли, изомеры, полиморфы и сольваты, а также другие лекарственные средства, указанные в данном описании и известные в данной области. Можно легко выбрать катионообменные смолы для использования с этими щелочными лекарственными средствами или другими лекарственными средствами, указанными в данном описании, и/или теми, которые известны специалистам в данной области.

Выбранные ионообменные смолы могут быть дополнительно обработаны производителем или покупателем для максимальной безопасности при фармацевтическом использовании или для улучшенного действия композиций. Примеси, присутствующие в смолах, можно удалить или нейтрализовать путем использования обычных хелатирующих агентов, антиоксидантов, консервантов, таких как эдетат динатрия, бисульфит натрия и т.д., включая их на любой стадии получения, или перед образованием комплекса, или во время образования комплекса, или после него. Эти примеси вместе с хелатирующим агентом, с которым они связались, могут быть удалены перед дальнейшей обработкой ионообменной смолы веществом, замедляющим высвобождение, и нанесением диффузионного барьерного покрытия.

Лекарственные вещества

Лекарственные вещества, которые пригодны для использования в этих препаратах по их химической природе, представлены молекулами кислот, оснований, амфотерными и цвиттерионными молекулами. Такие лекарственные вещества включают вещества с малыми молекулами, а также выбранные вещества с большими молекулами, включая химические вещества и биологические вещества, такие как, например, белок или его фрагменты (например, пептид, полипептид и т.д.), фермент, антитело или фрагмент антитела.

Лекарственные вещества, которые подходят для использования в этих препаратах, включают лекарственные средства для лечения заболеваний дыхательных путей, такие как, например, противокашлевые отхаркивающие средства, такие как дигидрокодеина фосфат, кодеина фосфат, носкапина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, гваяколсульфонат калия, клоперастина фендизоат, декстрометорфана гидробромид и клоперастина гидрохлорид; бронхорасширяющие средства, такие как D,L-метилэфедрина гидрохлорид и D,L-метилэфедрина сахаринат; и антигистаминные средства, такие как фексофенадина HCl- или D,L-хлорфенирамина малеат. Другие лекарственные средства, применимые для данного изобретения, включают лекарственные средства для лечения заболеваний пищеварительного тракта, такие как, например, спазмолитики для пищеварительного тракта, включая скополамина гидробромид, метиксена гидрохлорид и дицикломина гидрохлорид, лекарственные средства для лечения нарушений центральной нервной системы, такие как, например, антипсихотические лекарственные средства, включая фенотиазиновые производные (хлорпромазина гидрохлорид и т.д.) и фенотиазиноподобные соединения (хлорпротексена гидрохлорид и т.д.), успокаивающие лекарственные средства, такие как бензодиазепиновые производные (хлордиазепоксида гидрохлорид, диазепам и т.д.), алпразолам и т.д., антидепрессанты, такие как имипраминовые соединения (имипрамина гидрохлорид и т.д.), респирадон, SSRI, подобные сертралину HCl, парокситену HCl, венлафаксину HCl и т.д., жаропонижающие анальгетики, такие как салицилат натрия, и снотворные, такие как фенобарбитал натрия; опиоидные анальгетические лекарственные средства, такие как алфентанил, аллипродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, дезморфин, декстроморамид, дексоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, димексоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этотептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидрокспетидин, изометадон, кетобермидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинолметазоцин, метадон, метопон, морфин, морфина сульфат, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, нометадонелналорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папавретум, пентазоцин, фенадоксон, фенморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропосифен, суфенанил, трамадол, тилин, их соли, смеси любых из вышеназванных, смешанные мю-агонисты/антагонисты, комбинации мю-антагонистов и тому подобное; и лекарственные средства для лечения заболеваний органов дыхания, такие как, например, коронарорасширяющие средства, включающие этафенона гидрохлорид, антагонисты кальция, такие как верапамила гидрохлорид, гипотензивные средства, такие как гидразина гидрохлорид, пропранолола гидрохлорид и клонидина гидрохлорид, периферические сосудорасширяющие/сосудосуживающие средства, такие как толазолина гидрохлорид, респирадон, другие средства для лечения дыхательных путей, такие как преднизолон, преднизолона натрия фосфат, альбутерол, альбутерола сульфат, тербуталин и т.д. Могут быть также применимы антибиотики, включая макролиды, такие как олеандомицина фосфат, тетрациклины, такие как тетрациклина гидрохлорид, стрептомицины, такие как фрадиомицина сульфат, и пенициллиновые лекарственные средства, такие как амоксициллин, диклоксациллина натриевая соль, пивмециллинама гидрохлорид и карбенициллин-инданил-натрий; Также можно использовать химиотерапевтические лекарственные средства, включая сульфапрепараты, такие как сульфизомидин-натрий, противотуберкулезные лекарственные средства, такие как канамицина сульфат, и противопротозойные лекарственные средства, такие как амодиаквина гидрохлорид. Превосходный эффект длительного высвобождения получен у щелочных лекарственных средств для лечения заболеваний дыхательных путей, таких как дигидрокодеина фосфат, D,L-метил-эфедрина гидрохлорид и фенилпропаноламина гидрохлорид. Лекарственные средства-кислоты, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают, например, дегидрохолевую кислоту, дифлунизал, этакриновую кислоту, фенопрофен, фуросемид, гемфиброзил, ибупрофен, напроксен, фенитоин, прогенцид, сулиндак, теофиллин, салициловую кислоту и ацетилсалициловую кислоту. Щелочные лекарственные вещества, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают, например, ацетофеназин, амитриптилин, амфетамин, бензтропин, бипериден, бромдифенгидрамин, бромфенирамин, карбиноксамин, клоперастин, хлорциклизин, хлорфенирамин, хлорфеноксамин, хлорпромазин, клемастин, кломифен, клонидин, кодеин, циклизин, циклобензаприн, ципрогептадин, дезипрамин, дексбромфенирамин, дексхлорфенирамин, декстроамфетамин, декстрометорфан, дицикломин, дифеманил, дифенгидрамин, доксепин, доксиламин, эрготамин, флуфеназин, галоперидол, гидрокодон, гидроксихлороквин, гидроксизин, гиосциамин, имипрамин, левопропоксифен, мапротилин, меклизин, мепензолат, меперидин, мефентермин, мезоридазин, метформин, метадон, метилэфедрин, метдилазин, метскополамин, метисергид, метопролол, нортриптилен, носкапин, нилиндрин, оксибутинин, оксикодон, оксиморфон, орфенадрин, папаверин, пентазоцин, фендиметразин, фентермин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пириламин, трипеленамин, трипролидин, промазин, пропоксифен, пропанолол, псевдоэфедрин, пириламин, хинидин, скополамин, декстрометорфан, хлорфенирамин и кодеин. Амфотерные лекарственные средства, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают, например, аминокапроновую кислоту, аминосалициловую кислоту, гидроморфон, изоксурприн, леворфанол, мелфалан, морфин, налидиксовую кислоту и парааминосалициловую кислоту.

Другие лекарственные средства, которые предусмотрены, включают метилфенидат, дексметилфенидат, оксиморфон, кодеин, гидрокодон, хлорфенирамин, ниацин, аспирин, их соли и их комбинации. Соли включают, но не ограничиваются ими, метилфенидата HCl, дексметилфенидата HCl, оксиморфона HCl, кодеина фосфат, гидрокодона битартрат, альбутерола сульфат, альбутерола фосфат, хлорфенирамина малеат, дексхлорфенирамина малеат, метформина HCl, оксибутинина HCl, альбутерола сульфат, салигенина гидрохлорид, цетризина гидрохлорид, ранитидина HCl, все отдельно или в комбинациях.

Типичные примеры других подходящих классов лекарственных средств и конкретные лекарственные средства, которые не могут быть упомянуты в данном описани