Препарат на основе гриба pleurotus 1137 для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких

Препарат на основе гриба pleurotus 1137 для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к медицине и касается применения лекарственных препаратов и биологически-активных добавок к пище на основе грибных продуцентов для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких.

В Российской Федерации с 1990 года заболеваемость туберкулезом возросла в 2,4 раза, в связи с чем приоритетом государственной политики в области здравоохранения стали социально значимые заболевания, в т.ч. туберкулез [Концепция федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями» (2007-2011 гг.). Распоряжение правительства РФ от 11.12.2006 г. M., - 33 c.]. Одной из причин неэффективного лечения туберкулеза является непереносимость больными химиотерапии, появление побочных реакций. Современная противотуберкулезная терапия (ПТТ) подразумевает одновременное применение 5-6 специфических лекарственных препаратов, что вызывает напряжение ферментативных систем, нарушение обменных процессов и расстройство функционального состояния органов, что обусловливает развитие тех или иных побочных реакций [Мишин В.Ю., Стрелис А.К., Чуконов В.И., и соавт. Лекции по фтизиопульмонологии. М., 2006, с.271-307.

Сухов Д.С., Иванов А.К., Романцов М.Г. Гепатопротективная активность сукцинатсодержащих растворов при туберкулезе легких. Информационное письмо для врачей. - СПб, - 47 с.].

Частота побочных реакций во фтизиатрической клинике колеблется от 5% до 87% и имеет тенденцию к возрастанию [Ерохин В.В., Карпина Н.Л., Лепеха Л.Н. и соавт. Применение лейкинферона для коррекции нарушений функции печени у больных прогрессирующим туберкулезом легких. Пособие для врачей. - М., 2008, - 14 с.]. Определенную роль играет и органотропность препаратов, что ведет к преимущественному поражению конкретного органа или системы. Так, например, самый активный в отношении микобактерии туберкулеза препарат изониазид вызывает тяжелый, иногда фатальный, гепатит и острый гепатоцеллюлярный некроз у 20% больных, частым исходом которого является цирроз печени и печеночная недостаточность. Другим распространенным токсическим эффектом изониазида является периферическая нейропатия. Отмечены атрофия и неврит зрительного нерва, нарушение мочеиспускания, эксфолиативный дерматит, эпигастральный дистресс, метгемоглобинемия, агранулоцитоз, лихорадка, появление на кожных покровах различного вида сыпи, развитие васкулита, артрита [Фтизиатрия: национальное руководство / под. ред. М.И.Перельмана. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007, - с.453-471].

При возникновении прогрессирующей дисфункции печени, либо при проявлении других токсических осложнений или гиперчувствительности врач вынужден отменить прием изониазида.

Рифампицин также является активным противотуберкулезным препаратом, однако обладает выраженной гепатотоксичностью, может вызывать желудочно-кишечную дисфункцию и сопровождаться усиленным развитием грибковой микрофлоры. Кроме того, отмечены такие реакции гиперчувствительности, как: стоматит, экссудативный диатез, глоссит, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, почечная недостаточность с гематурией, развитие желтухи. Фторхинолоны вызывают фотосенсибилизацию, нарушение функции центральной нервной системы. Этамбутол способствует развитию ретробульбарного неврита.

Одновременное применение препаратов приводит к увеличению частоты побочных реакций. В связи с этим лекарственная непереносимость противотуберкулезных препаратов (ПТП), проявляющаяся в процессе проведения комбинированной химиотерапии, существенно ограничивает возможности ее проведения и тем самым снижает эффективность лечения больных туберкулезом. Характер побочных реакций может быть различным: токсические реакции, аллергические, токсико-аллергические, дисбиотические нарушения кишечника, а в 17,3% случаев отмечаются реакции смешанного типа [Титюхина М.В., Батыров ФА, Яровая Ж.Ю. и соавт. Комплексное лечение токсического гепатита у больных туберкулезом органов дыхания // Материалы Пятнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» 15-17 марта 2010 г. М., - с.68].

Несмотря на то, что в целях снижения развития явлений побочных реакций у больных применяются различные методы, в том числе и патогенетические: плазмаферез, гемосорбция, сукцинатсодержащие растворы, глюкокортикоиды, иммунокорректоры и др., проблема уменьшения лекарственной нагрузки на организм больного остается актуальной.

Результаты применения указанных средств недостаточно эффективны с одной стороны, а с другой стороны, их невозможно использовать длительно для профилактики побочных реакций противотуберкулезной терапии, а на лечение туберкулеза требуется от 9 до 24 месяцев и более, при этом побочные реакции могут возникать при использовании всех известных противотуберкулезных препаратов. Различаются лишь их характер и частота.

В итоге, можно сделать вывод, что сложившаяся ситуация вынуждает искать новые подходы к лечению туберкулезной инфекции.

Анализ литературных данных показал, что в настоящее время в комплексной терапии туберкулеза легких еще не использовались препараты в качестве «терапии сопровождения» для предотвращения или снижения частоты побочных реакций противотуберкулезных препаратов.

В связи с вышеизложенным применение лекарственных препаратов и биологически-активных добавок к пище на основе грибных продуцентов для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких является перспективным.

Одной из перспективных групп растений, чьи свойства в настоящее время изучаются достаточно полно, являются высшие базидиальные грибы.

Исследованием лечебных свойств высших базидиальных грибов и практическим их применением в области медицины занимаются ученые ряда стран на протяжении последних 50 лет.

Среди метаболитов высших грибов выделены и идентифицированы вещества из шляпочных грибов, которые являются иммуномодуляторами и проявляют существенные противоопухолевые, кардиоваскулярные, противовирусные, антибактериальные, противопаразитарные, гепатозащитные и противодиабетические свойства / Материалы IV Международной конференции «Наука и практика грибоводства» (М. Межрегиональная Ассоциация Грибоводов) 1997 г.; Перспективы использования в медицине веществ, образуемых базидиальными грибами. Обзор (International Journal of Medicinal Mushrooms, vol 3, 31-62, 1999)/.

Однако несмотря на большое число установленных лечебных эффектов базидиомицетов, сведения в литературе о применении существующих медицинских препаратов на основе высших базидиальных грибов в практике медицины для применения лекарственных препаратов и биологически-активных добавок к пище на основе грибных продуцентов для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких отсутствуют.

Именно поэтому в настоящее время активно разрабатываются подходы к возможным применениям существующих медицинских препаратов и БАД к пище на основе высших базидиальных грибов, производимых зарубежными и отечественными фармацевтическими предприятиями.

Известен «Препарат, влияющий на тканевой обмен, и применение штамма гриба Pleurotus 1137 для его получения» (патент РФ 2192873, кл. А61К 35/70, 2001 г.), используемый в биотехнологии и медицине при производстве и применении медицинских препаратов и биологически активных добавок на основе грибных продуцентов.

Согласно описанию и формуле этого изобретения известный препарат обладает противоопухолевой активностью и способностью модулировать проявление гематологической токсичности цитостатиков. Препарат производят путем глубинного культивирования гриба Pleurotus ostreatus 1137 (ВКПМ, F-819) с последующим разделением мицелия и культуральной жидкости и выделением из мицелия экстракцией этанолом при кислом или нейтральном значениях рН среды биологически активных веществ с антимикробной активностью, содержащих аминокислоты (глицин, аланин, треонин, серин, лейцин) и углеводы (глюкозу, глюкозамин, арабинозу, ксилозу).

Препарат выполнен в виде обезвоженных гранул или таблеток или в виде гелеобразного сиропа.

Штамм гриба Pleurotus ostreatus 1137 ((ВКПМ, F-819) применяется в качестве продуцента физиологически активных веществ с противоопухолевой активностью.

Кроме того, препарат проявляет антимикробную активность в отношении как к грамположительным, так и к грамотрицательным бактериям.

На основе гриба Pleurotus ostreatus 1137 (ВКПМ, F-819) получен препарат, обладающий широким спектром лечебно-профилактического действия, в т.ч. и антиоксидантной активностью.

Однако, как препарат для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких, известный препарат не применяется.

Задачей настоящего изобретения является обоснование применения препарата на основе биологически активных веществ гриба Pleurotus ostreatus 1137 (ВКПМ, F-819) по новому назначению, подтверждающему возможность реализации известным препаратом предотвращения или снижения частоты побочных реакций (токсические, аллергические, токсико-аллергические реакции, дисбиотические нарушения функции кишечника, реакции смешанного типа) противотуберкулезных препаратов, применяемых в комплексной терапии туберкулеза легких.

Технический результат состоит в снижении развития явлений побочных реакций противотуберкулезных препаратов за счет применения известного препарата по новому назначению в комплексной терапии туберкулеза легких.

Результат достигается применением препарата на основе биологически активных веществ с антимикробной активнстью, содержащих аминокислоты (глицин, аланин, треонин, серин, лейцин) и углеводы (глюкозу, глюкозамин, арабинозу, ксилозу), гриба Pleurotus ostreatus 1137 (ВКПМ, F-819), выделенных из мицелия экстракцией этанолом при кислом значении рН среды, в качестве препарата на основе гриба Pleurotus 1137, для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких.

Препарат выполнен в виде сгущенного экстракта (геля) или в виде сиропа. Готовый продукт выпускается в виде 2-х форм:

а). Биологически активная добавка к пище «Экстракт мицелия вешенки «ЭМВ» по ТУ 9317-01-87552538-08 (свидетельство о государственной регистрации №77.99.23.3.У.11397.12.09 от 14.12.2009 г.).

Экстракт мицелия вешенки «ЭМВ» производится в виде сгущенного экстракта (геля) и представляет собой вязкий однородный концентрат, полученный из мицелия вешенки (штамм 1137, ВКПМ, F-819), выращенного в регулируемых асептических условиях методом глубинного культивирования на жидкой питательной среде, содержащей растительное сырье.

б). Биологически активная добавка к пище «Экстракт мицелия вешенки «ЭМВ» (сироп) по ТУ 9317-02-87552538-08 (свидетельство о государственной регистрации №77.99.23.3.У.11398.12.09 от 14.12.2009 г.).

«Экстракт мицелия вешенки «ЭМВ» (сироп) производится в виде смеси сгущенного экстракта (геля) мицелия вешенки (штамм 1137, ВКПМ, F-819) и сиропа фруктозы, лимонной кислоты, бензоата натрия, дигидроквертецина и воды.

Гриб Pleurotus ostreatus 1137 (ВКПМ, F-819) применяют для получения препарата для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких.

Штамм культуры Pleurotus ostreatus 1137 (ВКПМ, F-819) хранится во Всероссийской Коллекции Промышленных Микроорганизмов, Гос.НИИгенетика под регистрационным номером ВКПМ, F-819.

Задача медико-биологических исследований состояла в изучении клинической эффективности применения препарата «Экстракт мицелия вешенки» («ЭМВ») в виде геля и сиропа в профилактике и лечении лекарственной непереносимости у больных туберкулезом легких.

Для решения вышеуказанной задачи были проведены клинические испытания применения препарата «ЭМВ», предназначенного для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких.

Проведение клинических испытаний у больных туберкулезом легких с побочными реакциями на противотуберкулезные препараты с «терапией сопровождения» препарата «ЭМВ» осуществлялось на базе Центрального НИИ Туберкулеза РАМН (г.Москва). При этом частными задачами исследований являлись:

- изучение переносимости противотуберкулезной химиотерапии (по 10 бальной системе) у больных впервые выявленным туберкулезом легких на фоне приема препарата «ЭМВ»;

- оценка частоты, характера и длительности нежелательных реакций противотуберкулезной терапии у больных впервые выявленным туберкулезом легких на фоне приема препарата «ЭМВ»;

- сравнение переносимости противотуберкулезной химиотерапии (по 10 бальной системе) у больных впервые выявленным туберкулезом легких на фоне приема препарата «ЭМВ» с переносимостью противотуберкулезной химиотерапии у больных впервые выявленным туберкулезом легких, не получавших препарат «ЭМВ»;

- сравнение частоты, характера и длительности нежелательных реакций противотуберкулезной терапии у больных впервые выявленным туберкулезом легких на фоне приема препарата «ЭМВ» с частотой, характером и длительностью нежелательных реакций противотуберкулезной терапии у больных впервые выявленным туберкулезом легких, не получавших препарат «ЭМВ»;

- изучение гепатопопротективного действия препарата «ЭМВ» у больных туберкулезом легких с токсическим (медикаментозным) гепатитом;

- оценка эффективности препарата «ЭМВ» в нивелировании токсико-аллергических реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом легких.

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 40 больных туберкулезом легких, находящихся на лечении в 3-ем терапевтическом отделении Центрального научно-исследовательского института РАМН в период с октября 2009 года по март 2010 года. В соответствии с целью и задачами исследования больные были распределены на 4 группы по 10 человек в каждой. Три группы больных - основные и одна группа - группа сравнения.

Основные группы:

Группа А - 10 пациентов впервые выявленным туберкулезом легких, которые принимали препарат «ЭМВ» в качестве «терапии сопровождения» для профилактики побочного действия противотуберкулезных препаратов.

Группа Б - 10 пациентов туберкулезом легких, в том числе с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, у которых на фоне приема противотуберкулезных препаратов развился токсический гепатит принимали препарат «ЭМВ», в качестве гепатопротективного препарата.

Группа В - 10 пациентов туберкулезом легких, в том числе с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, у которых на фоне приема противотуберкулезных препаратов развились токсико-аллергические реакции принимали препарат «ЭМВ» для нивелирования реакций лекарственной непереносимости.

Группа Г (сравнения) - 10 пациентов впервые выявленным туберкулезом легких, у которых проведено изучение переносимости противотуберкулезной химиотерапии (по 10 бальной системе), частоты, характера и длительности нежелательных реакций противотуберкулезной терапии.

Схема лечения препаратом «ЭМВ» в виде сиропа

Пациенты принимали препарат «ЭМВ»-сироп по 2 мерных ложки, предварительно растворив его в 100 мл кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры, 1 раз в сутки утром натощак за час до еды.

Длительность приема препарата «ЭМВ»-сироп составила - 30 дней.

Схема лечения препаратом «ЭМВ»» в виде геля

Пациенты после курса препарата «ЭМВ»-сироп получали препарат «ЭМВ»-гель по 50 мг утром натощак за час до еды в течение 30 дней предварительно растворив их в 100 мл кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры.

Схемы лечения препаратами «ЭМВ»-сироп + «ЭМВ»-гель

1. Пациенты с гепатотоксическими реакциями получали препарат «ЭМВ»-сироп по 2 мерные ложки, предварительно растворив их в 100 мл кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры, 1 раз в сутки утром натощак за час до еды. Длительность приема препарата «ЭМВ»-сироп - 30 дней;

2. Препарат «ЭМВ»-гель пациенты принимали дополнительно по 50 мг вечером натощак за час до еды в течение 30 дней, предварительно растворив их в 100 мл кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры. При этом трое пациентов получали препарат «ЭМВ»-гель per rectum (микроклизмы в объеме 50 мл) на ночь.

Объем лабораторных и инструментальных исследований определялся согласно существующим диагностическим стандартам. В обязательном порядке исследовали: клинический анализ крови - до начала приема препарата «ЭМВ» и в динамике 1 раз в неделю, биохимический анализ крови - до начала приема препарата «ЭМВ» и в динамике 1 раз в неделю, ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, поджелудочной железы до начала исследования и в последующем 1 раз в 2 недели.

Состояние печени оценивали по показателям активности органоспецифических ферментов: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП). Определение активности ферментов проводили на биохимическом анализаторе "Cormay Livia" с наборами той же фирмы. В качестве нормы использовали значения, указанные в наборах. Исследования проводили до начала, через 1 и 10 дней после окончания курса плазмафереза.

Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) рассчитывали по формуле Я.Я.Кальф-Калифа (1941 г): ,

где Ми - миелоциты; Ю - юные нейтрофилы; П - палочкоядерные нейтрофилы; С - сегментоядерные нейтрофилы; Пл - плазматические клетки; Л - лимфоциты; Мо - моноциты; Э - эозинофилы. За норму принимали значения ЛИИ, равные 0,5-1,2 ед.

Переносимость противотуберкулезной терапии оценивали по 10-бальной шкале, где 10 баллов соответствовали максимально хорошей переносимости препаратов, т.е. когда отсутствовали клинические и лабораторные проявления лекарственной непереносимости. При появлении реакций непереносимости баллы вычитались соответственно по 1 баллу за каждый клинический или лабораторный симптом лекарственной непереносимости. При полной отмене противотуберкулезных препаратов из-за реакций непереносимости выставлялось - 0 баллов.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ STATISTICA 6,0 и редактора электронных таблиц Excel.

Результаты клинических испытаний применения «ЭМВ» в виде геля и сиропа, как препарата сопровождения химиотерапии у больных туберкулезом легких, подтверждают эффективность его применения для коррекции лекарственной непереносимости в комплексной терапии туберкулеза легких.

На основании клинических испытаний получены следующие результаты.

1. В соответствии с поставленными задачами изучена переносимость противотуберкулезной терапии у больных группы А по 10-бальной системе и проведен сравнительный анализ переносимости противотуберкулезной терапии больных группы А и группы Г. Сопоставлены частота, характер и длительность нежелательных реакций противотуберкулезной терапии у больных группы А с результатами у больных группы Г (таблица 1, 2).

Как было указано выше, в каждую группу наблюдения включены по 10 больных впервые выявленным туберкулезом легких. Из них в группе А было: 3 мужчин и 7 женщин, возраст больных варьировался от 19 до 54 лет, средний возраст составил 35,47±2,35, давность заболевания туберкулезом легких составила 4,63±1,78 месяца. В группе Г наблюдалось практически идентичное группе А распределение больных по полу: 4 мужчин и 6 женщин, возраст больных варьировал от 19 до 64 лет, средний возраст больных группы Г составил 38,53±3,64, давность заболевания туберкулезом легких - 5,76+-2,17 месяца. Распределение больных группы А и Г по клиническим формам туберкулеза легких представлено в таблице 1.

Как видно из данных представленных в таблице 1, у больных групп А и Г преимущественно наблюдался инфильтративный туберкулез легких, соответственно в 80% и 70% случаев.

Бактериовыделение было выявлено в 90% наблюдений у больных группы А и в 100% наблюдений у больных группы Г. При этом у больных обеих групп наиболее часто выявлялись лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза (ЛУ МБТ): в 80% и 90% наблюдений, соответственно в группе А и Г. Распределение больных по частоте бактериовыделения и характеру лекарственной устойчивости МБТ представлено в таблице 2.

Как видно из данных табл.2, у больных обеих групп практически одинаково часто имела место множественная и обширная лекарственная устойчивость (в 50% наблюдений в группе А и в 60% наблюдений в группе Г), определяющая исходно неблагоприятный прогноз лечения, так как резерв противотуберкулезной терапии у данных больных был минимальным и предполагал применение препаратов 2 и 3 ряда. Сохранение лекарственной чувствительности диагностировано лишь у 1 больного в каждой группе наблюдения.

Таким образом, среди впервые выявленных больных туберкулезом легких в группах А и Г преобладали больные с распространенным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, т.е. по клиническим формам туберкулеза и наличию ЛУ МБТ анализируемые группы были сопоставимы.

При поступлении в клинику по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости у половины больных группы А были выявлены различные изменения: дискинезия желчного пузыря (ЖП), перегиб шейки ЖП - 3 чел., гепатомегалия - 2 чел. У больных группы Г аналогичные изменения были диагностированы у 4 больных (40% наблюдений) соответственно: дискинезия желчного пузыря (ЖП), перегиб шейки ЖП - 3 чел., гепатомегалия - 1 чел.

При поступлении в клинику биохимические показатели функции печени, почек у больных групп А и Г были в пределах вариантов нормы.

В клиническом анализе крови у больных инфильтративным туберкулезом легких имели место: лейкоцитоз (11,5-15,6*10⁶ лейкоцитов), умеренный палочкоядерный сдвиг (6-11% палочкоядерных нейтрофилов), лимфопения (5-10% лимфоцитов). У остальных больных клинико-биохимические показатели были в пределах вариантов нормы.

Сопутствующие заболевания у больных групп А и Г представлены в таблице 3.

Исходя из данных табл.3 видно, что по частоте и тяжести сопутствующей патологии менее благоприятной была группа А, в ней сопутствующие заболевания наблюдались в 2,2 раза чаще, чем в группе Г, соответственно 11 и 5 случаев.

Учитывая наличие большого числа сопутствующих заболеваний, можно было предположить, что у данных больных наиболее высокий риск развития побочных реакций на лекарственные препараты.

Учитывая клинико-лабораторные данные, и в соответствии с приказом №109, у больных была начата противотуберкулезная терапия. У больных группы А в качестве терапии «сопровождения» с первого дня приема противотуберкулезных препаратов применялся препарат «ЭМВ», для профилактики побочных реакций ПТТ. Больные группы Г принимали известные гепатопротекторы и витамины для профилактики побочного действия противотуберкулезных препаратов. Кроме того, пациенты получали по показаниям дезинтоксикационную (реамберин 400,0 в/в, ежедневно в течение 5 дней), у всех больных группы Г применяли лечебный плазмаферез.

Ежедневное наблюдение за переносимостью проводимой терапии было абсолютно необходимым требованием, оно проводилось особенно внимательно, что позволило своевременно выявлять побочные реакции и соответственно реагировать на них.

Характер и частота побочных реакций на ПТП у больных групп А и Г представлены в таблице 4.

Как видно из данных, представленных в таблице 4: у больных группы А побочные реакции на ПТП были в 4 раза реже, чем у больных группы Г, у которых в 80% наблюдений отмечены побочные реакции.

Таким образом, из 10 больных группы А, получавших ПТП в сочетании с препаратом «ЭМВ» («терапия сопровождения»), побочные реакции появились лишь у 2-х пациенток, причем эти реакции были устранимыми.

При пероральном приеме препарата «ЭМВ» в виде сиропа и/или в виде геля побочных реакций отмечено не было, более того, пациенты отмечали повышение жизненного тонуса и улучшение настроения.

Побочные реакции у двух больных из десяти в группе А наблюдались в сроки 5 и 14 дней от начала проведения ПТТ, а у восьми больных из десяти в группе Г в сроки от 10 до 56 дней от начала проведения ПТТ, в среднем через 28,3 дня ±5,6. То есть у больных, принимавших препарат «ЭМВ», побочные реакции развились на раннем сроке химиотерапии и, очевидно, были спровоцированы сочетанием заболеваний и осложнений у конкретных 2-х больных.

Из-за развившихся побочных реакций у восьми больных группы Г противотуберкулезная терапия была частично или полностью отмена на срок от 5 до 32 дней (в среднем 14,7±17,5), в отличие от больных группы А, у которых срок отмены терапии был в 3,7 раза короче и составил 3 и 5 дней (в среднем 4 дня).

После нивелирования побочных реакций противотуберкулезная терапия была возобновлена у всех пациентов. Режимы ПТТ у больных группы А и Г представлены в таблице 5.

Из данных таблицы 5 видно, что у преимущественного большинства больных группы А (9 чел. из 10) удалось проводить противотуберкулезную терапию в соответствии с данными лекарственной чувствительности МБТ, в отличие от больных группы Г, у которых в половине наблюдений (5 чел. из 10) вынуждены были проводить химиотерапию по индивидуально подобранному режиму, исключая порой активные противотуберкулезные препараты из схемы лечения из-за неустранимых побочных реакций.

В результате приема препарата «ЭМВ» достоверно удалось не только предотвратить развитие побочных реакций противотуберкулезных препаратов, но и значительно сократить срок отмены терапии, из-за побочных эффектов у впервые выявленных больных туберкулезом легких, даже с множественной лекарственной устойчивостью.

В целом у больных группы А показатели функции печени (АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП) до начала противотуберкулезной терапии и через 1 месяц оставались в пределах вариантов нормы, что свидетельствовало о высокой гепатопротективной активности препарата «ЭМВ» (фиг.1-4), где:

- на фиг.1 показан уровень активности АЛТ до и после 30 дневного курса препарата «ЭМВ»-сироп у больных туберкулезом легких;

- на фиг.2 показан уровень активности ACT до и после 30 дневного курса препарата «ЭМВ»-сироп у больных туберкулезом легких;

- на фиг.3 показан уровень активности ЩФ до и после 30 дневного курса препарата «ЭМВ»-сироп у больных туберкулезом легких;

- на фиг.4 показан уровень ГГТП до и после 30 дневного курса препарата «ЭМВ»-сироп у больных туберкулезом легких.

Анализ результатов показывает что, в среднем у больных группы А:

- уровень АЛТ до начала курса ПТТ + препарат «ЭМВ» составил 19,2±18,8 Ед/л. После 1 месяца терапии - 20,3±7,0 Ед/л (см. фиг.1). В норме АЛТ у мужчин не превышает 42 Ед/л, у женщин - 32 Ед/л;

- уровень ACT до начала курса ПТТ + препарат «ЭМВ» составил 19,9±6,9 Ед/л, после 1 месяца терапии - 23,6±6,3 Ед/л (см. фиг.2). В норме ACT у мужчин не превышает 37 Ед/л, у женщин - 31 Ед/л);

- уровень ЩФ до начала курса ПТТ + препарат «ЭМВ» составил 62,5±25,3 Ед/л, после 1 месяца терапии - 74,5±29,3 Ед/л (см. фиг.3). В норме ЩФ у мужчин составляет 117 Ед/л, у женщин - 104 Ед/л.

- уровень ГГТП до начала курса ПТТ + препарат «ЭМВ» составил 28,3±12,8 Ед/л, после 1 месяца терапии - 30,2±9,4 Ед/л (см. фиг.4). В норме ГГТП у мужчин составляет 11-50 Ед/л, у женщин - 7-32 Ед/л).

При этом, в отличие от больных группы А, у больных группы Г наблюдалось значительное нарушение функции печени после проведения химиотерапии в течение 1 месяца. Данные исследования представлены в таблице 6.

В отличие от больных группы А у больных группы Г наблюдалось значительное нарушение функции печени после проведения химиотерапии в течение 1 месяца. Данные исследования представлены в таблице 6.

По результатам испытаний (см. табл.6) установлено, что у всех больных до начала курса ПТТ показатели функции печени были в пределах вариантов нормы. После 1 мес. ПТТ у больных группы А показатели функции печени остались в пределах вариантов нормы, в отличие от показателей у больных группы Г, у которых отмечалось достоверное повышение активности трансаминаз: АЛТ до 139,2±22,4 Ед/л против 20,3±7,0 Ед/л у больных группы А, и повышение ACT до 134,6±25,2 Ед/л против 23,6±6,3 Ед/л у больных группы А. Показатели ЩФ и ГГТП у больных обеих групп остались в пределах нормы после 1 месяца ПТТ.

Следовательно, медикаментозный гепатит у больных группы Г протекал с цитолитическим синдромом, при этом амплитуда активности АЛТ составила от 92 - до 633 Ед/л, a ACT от 54 - до 798 Ед/л (фиг.5, 6), где:

- на фиг.5 показан уровень АЛТ у больных туберкулезом легких до и после 1 мес. противотуберкулезной терапии;

- на фиг.6 показан уровень ACT у больных туберкулезом легких до и после 1 мес. противотуберкулезной терапии.

Медикаментозная терапия лекарственной непереносимости у больных группы Г была малоэффективной, более того, в отдельных наблюдениях на фоне отмены ПТП отмечался дальнейший рост активности трансаминаз. В связи с чем у всех 8 больных из группы Г применялся лечебный мембранный плазмаферез (3-5 перфузий), в результате которого были нивелированы симптомы лекарственной непереносимости и возобновлена ПТТ.

Таким образом, оценка переносимости противотуберкулезной терапии в данных группах больных (группы А, Г) по 10-бальной системе показала, что:

- применение препарата «ЭМВ» в качестве терапии «сопровождения» позволило улучшить переносимость противотуберкулезной терапии у больных впервые выявленным туберкулезом легких. При оценке по 10-бальной системе переносимость у больных данной группы составила - 9,3 балла (амплитуда 6-10 баллов);

- при использовании препарата «ЭМВ» в качестве терапии «сопровождения» побочные реакции наблюдались у 2-х из 10 больных. Реакции непереносимости носили токсический (1 чел.) и смешанный характер (1 чел.), были обратимыми и непродолжительными;

- анализ переносимости противотуберкулезной терапии по 10-бальной системе у больных впервые выявленным туберкулезом легких показал, что при применении препарата «ЭМВ» достоверно улучшается переносимость терапии в 1,6 раза (9,3 балла в группе А против 5,9 баллов в группе Г);

- в группе больных без применения терапии «сопровождения» препарат «ЭМВ» частота побочных реакций была в 4 раз выше, чем в группе больных, у которых применяли препарат «ЭМВ»: 20% и 80% наблюдений, соответственно в группе А и группе Г. При этом значительно сокращается срок отмены терапии (в 3,7 раза), из-за побочных эффектов у впервые выявленных больных туберкулезом легких, даже с множественной лекарственной устойчивостью: 4 дня против 14,7±17,5, соответственно у больных групп А и Г.

2. В соответствии с поставленными задачами проведено изучение гепатопопротективного действия препарата «ЭМВ» у больных туберкулезом легких с токсическим (медикаментозным) гепатитом. Для этого 10 больных с нарушением функции печени получали препараты «ЭМВ»-сироп + «ЭМВ»-гель по ранее описанной схеме. Среди наблюдаемых больных было: 9 женщин и 1 мужчина, возраст больных варьировался от 21 до 62 лет, средний возраст составил 41,2±11,4, давность заболевания туберкулезом легких составила 3,8±2,9 месяца. Распределение больных по клиническим формам туберкулеза легких представлено в таблице 7.

Как видно из данных, представленных в таблице 7, у больных группы Б преимущественно наблюдался инфильтративный туберкулез легких - 70% случаев.

Среди больных группы Б впервые выявленный туберкулез легких был диагностирован у 6 чел. у остальных больных (4 чел.) имел место хронический туберкулез легких.

Бактериовыделение было выявлено в 100% наблюдений. Распределение больных по частоте бактериовыделения и характеру лекарственной устойчивости МБТ представлено в таблице 8.

Как видно из данных табл.8, преимущественно выявлялись лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза (МБТ) - в 8 случаях и только в 2 наблюдениях лекарственная чувствительность штаммов МБТ была сохранена. По характеру лекарственной устойчивости в половине наблюдений имела место множественная лекарственная устойчивость.

Таким образом, среди больных группы Б преимущественно наблюдались больные впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью.

При поступлении в клинику по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости у преимущественного большинства больных (80%) группы Б были выявлены изменения: дискинезия желчного пузыря (ЖП), перегиб шейки ЖП - 7 чел., гепатомегалия - 1 чел.

Учитывая наличие большого числа изменений со стороны органов гепатобилиарной системы, можно было предположить, что у больных данной групп высокий риск развития побочных гепатотоксических реакций на лекарственные препараты.

При поступлении в ЦНИИТ РАМН показатели функции печени у наблюдаемых больных были в пределах вариантов нормы. В сроки от 5 до 56 (в среднем 25,7±5,3 дня) дней от момента начала противотуберкулезной терапии у больных развились явления медикаментозного гепатита.

На момент диагностики изменений показателей функции печени в клиническом анализе крови только в 4-х наблюдениях отмечался незначительный лейкоцитоз, остальные показатели были в пределах вариантов нормы.

Сопутствующие заболевания у больных группы Б представлены в таблице 9.

Исходя из данных табл.9, видно, что больные группы Б имели тяжелые сопутствующие заболевания, требующие медикаментозной коррекции, что создавало дополнительную нагрузку на печень.

До момента развития токсического гепатита все больные получали противотуберкулезную терапию, режимы химиотерапии представлены в таблице 10.

Как видно из представленных в табл.10 данных, у преимущественного большинства больных (6 чел.) туберкулезом легких с развившимся осложнением в виде токсического гепатита применялся 4-й режим химиотерапии. Указанный режим предполагает применение резервных препаратов: офлоксацин, капреомицин, ПАСК, циклосерин, протионамид, пиразинамид, клацид, амоксиклав.

Группа больных с гепатотоксическими медикаментозными реакциями вызывает огромный интерес, так как печень является, как известно, главным органом метаболизма в организме человека - более чем с 70 функциями, которые обеспечиваются процессами, происходящими в гепатоцитах. Кроме того, барьерное расположение печени между кишечником и кровотоком делает ее особенно чувствительной к повреждениям.

После лабораторного подтверждения гепатотоксической медикаментозной реакции больным был назначен курс препарата «ЭМВ» по указанной выше схеме.

Результаты лечения токсического гепатита у больных группы Б представлены в таблице 11.

Как видно из данных табл.11, гепатотоксическая медикаментозная реакция в целом у больных группы Б сопровождалась наиболее значительным ростом активности трансаминаз (цитолитический синдром) - АЛТ-236,9±27,8 Ед/л и ACT - 150,4±19,3 Ед/л. Холестатический синдром у наблюдаемых больных был менее выражен: уровень ЩФ в среднем не превышал 134,4±11,2 Ед/л и показатель ГГТП составил 95,4±14,2 Ед/л. После проведения курса препарата «ЭМВ» (1 мес.) достоверно нормализовались все показатели функции печени (фиг.7, 8, 9, 10) где:

- на фиг.7 показан уровень активности АЛТ до и после 30 дневного курса препарата «ЭМВ»-сироп у больных туберкулезом легких;

- на фиг.8 показан уровень активности ACT до и после 30 дневного курса препарата «ЭМВ»-сироп у больных туберкулезом легких;

- на фиг.9 показан уровень активности ЩФ до и после 30 дневного курса препарата «ЭМВ»-сироп у больных туберкулезом легких.

- на фиг.10 показан уровень ГГТП до и после 30 дневного курса препарата «ЭМВ»-сироп у больных туберкулезом легких.

Необходимо отметить, что у больных с острым токсическим гепатитом помимо препарата «ЭМВ» применялась инфузионная гепатотропная терапия (гептрал, эссенциале) и дезинтоксикационная терапия (плазмаферез, реамберин), что, безусловно, способствовало нормализации функции печени в короткий срок (7-10 дней).

У больных с подострым хроническим гепатитом показатели функции печени нормализовались в интервале 21-30 дней от начала терапии препаратом «ЭМВ». При этом у больных в течение всего периода приема препарата «ЭМВ» сохранялась противотуберкулезная терапия. В этот период не было отмечено роста активности трансаминаз, субъективно больные чувствовали себя удовлетворительно.

Таким образом, при остром токсическом гепатите у больных туберкулезом легких препарат «ЭМВ»-сироп целесообразно применять в сочетании с другими средствами, обеспечивающими высокоэффективную дезинтоксикацию.

Полная нормализация показателей функции печени у больных группы Б происходила в сроки от 7 до 30 дней (в среднем 18,4±11,2 дней).

Несмотря на то, что восстанов