Ингибиторы тирозинфосфатазы белка человека и способы применения

Ингибиторы тирозинфосфатазы белка человека и способы применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β) посредством регуляции ангиогенеза. Настоящее изобретение также относится к композициям, содержащим один или несколько ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β), и способам регуляции ангиогенеза.

Ангиогенез, развитие новых кровеносных сосудов из предсуществующей сосудистой сети, играет решающую роль в большом ряде физиологических и патологических процессов (Nguyen L.L. et al., Int. Rev. Cytol., 204, 1-48 (2001)). Ангиогенез представляет собой сложный процесс, опосредуемый коммуникацией между эндотелиальными клетками, которые находятся на границе между стенками кровеносных сосудов и их жидким содержимым, и их окружающей средой. На ранних стадиях ангиогенеза тканевые или опухолевые клетки продуцируют и секретируют проангиогенные факторы роста в ответ на раздражители окружающей среды, такие как гипоксия. Эти факторы диффундируют вблизи эндотелиальных клеток и стимулируют рецепторы, что приводит к продуцированию и секреции протеаз, разрушающих окружающий внеклеточный матрикс. Активированные эндотелиальные клетки начинают мигрировать и пролиферировать в окружающую ткань в направлении источника этих факторов роста (Bussolino F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256(1997)). Эндотелиальные клетки затем прекращают пролиферацию и дифференцировку в тубулярные структуры, что представляет собой первую стадию образования стабильных развившихся кровеносных сосудов. Затем перицитомные клетки, такие как перициты и гладкомышечные клетки, рекрутируются во вновь образовавшийся сосуд на дальнейшей стадии в направлении достижения полного развития.

Ангиогенез регулируется балансом встречающихся в природе проангиогенных и антиангиогенных факторов. Сосудистый эндотелиальный фактор роста, фактор роста фибробластов и ангиопоэтин представляют собой незначительное число из многих потенциальных проангиогенных факторов роста. Такие лиганды связываются через тирозинкиназы своих соответствующих рецепторов с поверхностью эндотелиальной клетки и трансдуцируют сигналы, которые промотируют клеточную миграцию и пролиферацию. Тогда как многие регуляторные факторы идентифицированы, молекулярные механизмы этого процесса еще полностью непонятны.

Существуют многие состояния заболевания, вызываемые постоянно нерегулируемым или неправильно регулируемым ангиогенезом. В случае таких состояний заболевания нерегулируемый или неправильно регулируемый ангиогенез может либо провоцировать конкретное заболевание, либо обострять существующее патологическое состояние. Например, глазная неоваскуляризация подразумевается в качестве наиболее общей причины слепоты и лежит в основе патологии приблизительно 20 глазных заболеваний. В случае некоторых, прежде существующих состояний, таких как артрит, вновь образовавшиеся капиллярные кровеносные сосуды проникают в суставы и разрушают хрящ. При диабете новые капилляры, образовавшиеся в ретине, проникают в стекловидный гумор, вызывая кровотечение и слепоту. Как развитие, так и метастаз солидных опухолей также являются зависимыми от ангиогенеза (Folkman et al., «Tumor Angiogenesis», глава 10, 206-232, в The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds., W.B. Saunders (1995)). Показано, что опухоли, которые увеличиваются до более чем 2 мм в диаметре, должны получать свое собственное кровоснабжение и, таким образом, удовлетворять требованиям за счет индуцирования развития новых капиллярных кровеносных сосудов. После того как эти новые кровеносные сосуды становятся внедренными в опухоль, они обеспечивают питательные вещества и факторы роста, необходимые для развития опухоли, а также способ для опухолевых клеток проникать в систему кровообращения и метастазировать в отдаленные участки, как, например, печень, легкое или кость (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1, 1-8 (1991)). Когда их используют в качестве лекарственных средств на несущих опухоль животных, природные ингибиторы ангиогенеза могут предотвращать рост малых опухолей (O'Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994)). Согласно некоторым протоколам, использование таких ингибиторов приводит к регрессии и образованию «дремлющей» опухоли даже после прекращения лечения (O'Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Кроме того, удовлетворяющие ингибиторы ангиогенеза в случае некоторых опухолей могут потенцировать их ответ в отношении других лечебных схем (Teischer et al., Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994)).

Хотя многие состояния заболевания провоцируются постоянно нерегулируемым или неправильно регулируемым ангиогенезом, некоторые состояния заболевания можно лечить путем увеличиваемого ангиогенеза. Рост и восстановление ткани представляют собой биологические события, где встречаются клеточная пролиферация и ангиогенез. Так, важным аспектом в отношении заживления раны является реваскуляризация поврежденной ткани путем ангиогенеза.

Хронические, незаживающие раны являются главной причиной пролонгированной болезненности в определяемой возрастом человеческой популяции. Особенно это касается прикованных к постели или больных диабетом пациентов, у которых развиваются тяжелые, незаживающие язвы на коже. Во многих из указанных случаев промедление в заживлении является результатом неадекватного кровоснабжения либо в результате постоянного давления, либо закупорки сосудов. Недостаточное капиллярное кровообращение вследствие небольшого артериального атеросклероза или венозного стаза способствует недостаточности восстановления поврежденной ткани. Такие ткани часто подвергаются инфекции микроорганизмами, которые неоспоримо пролиферируют за счет врожденных защитных систем организма, которым требуется хорошо васкуляризованная ткань для эффективного удаления патогенных организмов. В результате наибольшее терапевтическое воздействие концентрируется на восстановлении кровотока в ишемических тканях, предоставляя питательным веществам и иммунологическим факторам доступ к участку раны.

Атеросклеротические повреждения в случае крупных сосудов могут провоцировать ишемию ткани, которая может быть уменьшена по интенсивности за счет модуляции развития кровеносных сосудов в поврежденной ткани. Например, атеросклеротические повреждения в коронарных артериях могут вызывать стенокардию и инфаркт миокарда, которые можно предотвратить, если возможно восстановление кровотока путем стимуляции развития коллатеральных артерий. Подобным образом атеросклеротические повреждения в больших артериях, которые снабжают нижние конечности, могут вызывать ишемию в скелетной мышце, которая ограничивает подвижность и в некоторых случаях делает необходимой ампутацию, которая также может быть предотвращена путем улучшения кровотока с помощью ангиогенной терапии.

Другие заболевания, такие как диабет и гипертензия, характеризуются уменьшением числа и плотности малых кровеносных сосудов, таких как артерии и капилляры. Эти малые кровеносные сосуды являются важными для доставки кислорода и питательных веществ. Уменьшение числа и плотности эти сосудов способствует неблагоприятным последствиям гипертензии и диабета, включая хромоту, ишемические язвы, прогрессирующий вариант гипертензивной болезни и почечную недостаточность. Такие общие нарушения и многие другие, менее общие недомогания, такие как болезнь Бюргера, могут быть уменьшены по интенсивности за счет увеличения числа и плотности малых кровеносных сосудов, используя ангиогенную терапию.

Предполагают, что одним из способом регуляции ангиогенеза является лечение пациентов с помощью ингибитора бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (1990)), и, следовательно, для удовлетворения этой потребности были получены соединения настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как показано ниже:

или их фармацевтически приемлемым солям, где группы R и Z могут быть определены согласно любому из различных альтернативных описаний, предлагаемых ниже. Было обнаружено, что соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β) и, следовательно, способны регулировать ангиогенез у людей, с тем чтобы лечить различные заболевания, которые включают, но, не ограничиваясь ими, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, рак, серповидно-клеточную анемию, саркоид, сифилис, псевдоксантому эластикум, болезнь Педжета, венозную окклюзию, артериальную окклюзию, каротидное обструктивное заболевание, хронический увеит/витрит, микобактериальные инфекции, болезнь Лайма, системную красную волчанку, ретролетальную фиброплазию, болезнь Илза, болезнь Бехчета, вызываемые ретинитом или хлориоидитом инфекции, предполагаемый глазной гистоплазмоз, болезнь Беста, близорукость, врожденные ямки в диске зрительного нерва, болезнь Старгардта, включающий воспаление периферии сетчатки и ресничного кружка, клинический синдром, хроническую отслойку сетчатки, синдром повышенной вязкости, токсоплазмоз, травматические и постлазерные осложнения, ассоциированные с покраснением заболевания и пролиферативную витреоретинопатию, болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, саркоидоз, ревматоидный артрит, гемангиомы, болезнь Рандю-Ослера-Вебера, наследственную геморрагическую телеангиэктазию, солидные опухоли или «кровяные опухоли» на голове у новорожденных и синдром приобретенного иммунодефицита, ишемию скелетной мышцы и ишемию миокарда, инсульт, периферическое сосудистое заболевание и коронарное артериальное заболевание.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также относится к способам контролирования ангиогенеза и, таким образом, обеспечения лечения заболеваний, вызванных ангиогенезом, причем указанные способы включают введение человеку эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, как описано в данном описании.

Эти и другие объекты, признаки и преимущества станут очевидны для специалиста в данной области при прочтении нижеследующего подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Все документы, цитированные в соответствующей части, включены в данное описание посредством ссылки; упоминание любого документа не должно быть истолковано как признание того, что известный уровень техники находится в соответствии с настоящим изобретением.

В соответствии с данным описанием и нижеследующей формулой изобретения будет сделана ссылка на ряд терминов, которые должны быть определены как имеющие следующие значения:

Все проценты, соотношения и пропорции в данном описании являются массовыми, если не указано иное. Все температуры приведены в градусах Цельсия (°С), если не указано иное.

Под термином «фармацевтически приемлемый» подразумевают вещество, которое не является биологически или иным образом нежелательным, то есть вещество может быть введено индивидууму вместе с соответствующим активным соединением, не вызывая клинически неприемлемых биологических эффектов или взаимодействия вредным образом с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой оно содержится.

На всем протяжении описания и формулы изобретения данного описания слово «включать» и другие формы слова, такие как «включающий» и «включает», означает включение, но без ограничения, и не подразумевают исключение, например, других добавок, компонентов, целых операций или стадий.

Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные указания, если в данном описании ясно не предписывается иное. Так, например, ссылка на «композицию» включает смеси из двух или нескольких таких композиций, ссылка на «фенилсульфаминовую кислоту» включает смеси из двух или нескольких таких фенилсульфаминовых кислот, ссылка на «соединение» включает смеси из двух или нескольких таких соединений и т.п.

Термин «необязательный» или «необязательно» означает, что описываемое впоследствии событие или случай может встречаться или нет, и что описание включает примеры, где событие или случай встречаются, и примеры, где этого нет.

Диапазоны могут быть выражены, согласно данному описанию, как от «около» одного конкретного значения и/или до «около» другого конкретного значения. Когда такой диапазон ясно выражен, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Подобным образом, когда значения выражены в виде приближений, за счет использования предшествующего «около», должно быть понятно, что конкретное значение составляет другой аспект. Далее, должно быть понятно, что конечные точки каждого из диапазонов являются существенными как в отношении другой конечной точки, так и независимо от другой конечной точки. Также понятно, что имеется ряд раскрытых в данном описании значений, и что каждое значение также описано в данном описании как «около» указанного конкретного значения в дополнение к самому значению. Например, если указано значение «10», тогда также указано значение «около 10». Также понятно, что, когда указано значение, тогда также раскрываются «менее чем или равно» значению, «больше чем или равно значению» и возможные диапазоны между значениями, как соответственно понятно специалисту в данной области. Например, если указано значение «10», тогда также раскрываются «менее чем или равно 10», а также «более чем или равно 10». Также понятно, что на всем протяжении описания данные обеспечиваются числом различных форматов и что эти данные представляют конечные точки и исходные точки и диапазоны для любой комбинации значений. Например, если указаны конкретное значение «10» и конкретное значение «15», понятно, что рассматриваются раскрытыми указания больше чем, больше чем или равно, меньше чем, меньше чем или равно, или равно 10 и 15, а также между 10 и 15. Также понятно, что каждая единица измерения между двумя конкретными единицами измерения также раскрыты. Например, если указаны 10 и 15, тогда также раскрыты 11, 12, 13 и 14.

Органический радикал может иметь, например, 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода или 1-4 атома углерода. Органические радикалы часто имеют водород, связанный по меньшей мере с некоторым количеством атомов углерода органического радикала. Одним примером органического радикала, который не включает неорганических атомов, является радикал 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил. В некоторых вариантах осуществления органический радикал может содержать 1-10 неорганических атомов, связанных с или в, включая атомы галогена, кислорода, серы, азота, фосфора и т.п. Примеры органических радикалов включают, но, не ограничиваясь ими, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, монозамещенную аминогруппу, дизамещенную аминогруппу, ацилоксигруппу, цианогруппу, карбоксил, карбалкокси, алкилкарбоксамидогруппу, замещенную алкилкарбоксиамидогруппу, диалкилкарбоксамидогруппу, замещенную диалкилкарбоксамидогруппу, алкилсульфонил, алкилсульфинил, тиоалкил, тиогалогеналкил, алкокси, замещенный алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, арил, замещенный арил, гетероарил, гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу, где термины определены в любом другом месте данного описания. Некоторые неограничивающие примеры органических радикалов, которые содержат гетероатомы, включают алкоксигруппы, трифторметоксигруппы, ацетоксигруппы, диметиламиногруппы и т.п.

Замещенные и незамещенные, линейные, разветвленные или циклические алкильные группы включают следующие, неограничивающие примеры: метил (С₁), этил (С₂), н-пропил (С₃), изопропил (С₃), циклопропил (С₃), н-бутил (С₄), втор-бутил (С₄), изобутил (С₄), трет-бутил (С₄), циклобутил (С₄), циклопентил (С₅), циклогексил (С₆) и т.п.; тогда как замещенный линейный, разветвленный или циклический алкил, неограничивающие примеры которых включают гидроксиметил (С₁), хлорметил (С₁), трифторметил (С₁), аминометил (С₁), 1-хлорэтил (С₂), 2-гидроксиэтил (С₂), 1,2-дифторэтил (С₂), 2,2,2-трифторэтил (С₃), 3-карбоксипропил (С₃), 2,3-дигидроксициклобутил (С₄) и т.п.

Замещенный и незамещенный, линейный, разветвленный или циклический алкенил включает этенил (С₂), 3-пропенил (С₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (С₃), бутен-4-ил (С₄) и т.п.; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (С₂), 4-гидроксибутен-1-ил (С₄), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (С₉), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С₉) и т.п.

Замещенный и незамещенный, линейный или разветвленный алкинил включает этинил (С₂), проп-2-инил (также пропаргил) (С₃), пропин-1-ил (С₃) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С₇); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С₇), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С₈), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (С₉) и т.п.

Термин «арил», как используется в данном описании, означает органические кольца, которые состоят только из кольцевой системы конъюгированных планарных атомов углерода с делокализованными пи-электронами, неограничивающие примеры которой включают фенил (С₆), нафтилен-1-ил (С₁₀), нафтилен-2-ил (С₁₀). Арильные кольца могут иметь один или несколько атомов водорода, замещенных другим органическим или неорганическим радикалом. Неограничивающие примеры замещенных арильных колец включают: 4-фторфенил (С₆), 2-гидроксифенил (С₆), 3-метилфенил (С₆), 2-амино-4-фторфенил (С₆), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С₆), 2-цианофенил (С₆), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С₆), 3-метоксифенил (С₆), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С₁₀), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С₁₀) и 6-цианонафтилен-1-ил (С₁₀).

Термин «гетероарил» означает ароматическую кольцевую систему, включающую 5-10 атомов. Кольца могут быть единичным кольцом, как, например, кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, где по меньшей мере один атом кольца представляет собой гетероатом, но, не ограничиваясь ими, азот, кислород или серу. Или «гетероарил» может означать конденсированную кольцевую систему с 8-10 атомами, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим кольцом, и по меньшей мере один атом ароматического кольца является гетероатомом, но, не ограничиваясь азотом, кислородом или серой.

Ниже приведены неограничивающие примеры гетероарильных колец настоящего изобретения:

Термин «гетероцикл» означает кольцевую систему с количеством атомов от 3 до 10, где по меньшей мере один из атомов кольца является гетероатомом, но не ограничиваясь азотом, кислородом или серой. Кольца могут представлять собой единичные кольца, конденсированные кольца или бициклы. Неограничивающие примеры гетероциклов включают:

Все указанные выше гетероарильные кольца или гетероциклические кольца необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями водорода, как описано в данном описании ниже.

На протяжении описания настоящего описания термины, имеющие правописание «тиофен-2-ил и тиофен-3-ил», используют для описания гетероарильных остатков соответствующей формулы:

тогда как в случае названия соединений настоящего изобретения химическая номенклатура в отношении указанных фрагментов обычно пишется «тиофен-2-ил и тиофен-3-ил» соответственно. В данном описании термины «тиофен-2-ил и тиофен-3-ил» используют при описании таких колец в качестве групп или фрагментов, которые составляют соединения настоящего изобретения, исключительно в целях придания описанию недвусмысленности для специалиста в данной области в отношении колец, на которые ссылаются в данном описании.

Термин «замещенный» используют на протяжении всего описания. Термин «замещенный» согласно данному контексту определяют как «углеводородный фрагмент, алициклический или циклический, который содержит один или несколько атомов водорода, замененных заместителем или несколькими заместителями, как указано в данном описании ниже». Данные группы, при замещении атомов водорода, способны заменять один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородного фрагмента сразу. В дополнение, такие заместители могут заменять два атома водорода у двух смежных атомов углерода с образованием указанного выше заместителя, нового фрагмента или группы. Например, замещенный фрагмент, которому требуется замена одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и т.п. Замена двух атомов водорода включает карбонил, оксиминогруппу и т.п. Замена двух атомов водорода у двух смежных атомов углерода включает эпоксигруппу и т.п. Замена трех атомов углерода включает цианогруппу и т.п. Термин «замещенный» используют на протяжении всего данного описания для указания того, что углеводородный фрагмент, например ароматическое кольцо, алкильная цепь, может включать один или несколько атомов водорода, замененных заместителем. Когда остаток описан как «замещенный», может быть заменено любое число атомов водорода. Например, 4-гидроксифенил представляет собой «замещенный ароматический карбоцикл», (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой «замещенный С₈алкил», 3-гуанидинопропил представляет собой «замещенный С₃алкил» и 2-карбоксипиридинил представляет собой «замещенный гетероарил».

Ниже приведены неограничивающие примеры групп, которые могут замещать атомы водорода во фрагменте:

i) линейный, разветвленный или циклический С₁-С₁₂алкил, -алкенил и -алкинил; например метил (С₁), этил (С₂), этенил (С₂), этинил (С₂), н-пропил (С₃), изопропил (С₃), циклопропил (С₃), 3-пропенил (С₃), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С₃), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (С₃), проп-2-инил (также пропаргил) (С₃), проп-1-ил (С₃), н-бутил (С₄), втор-бутил (С₄), изобутил (С₄), трет-бутил (С₄), циклобутил (С₄), бутен-4-ил (С₄), циклопентил (С₅), циклогексил (С₆);

ii) замещенный или незамещенный С₆- или С₁₀арил; например фенил, нафтил (также приведенный в данном описании как нафтилен-1-ил (С₁₀) или нафтилен-2-ил (С₁₀);

iii) замещенные или незамещенные С₁-С₉гетероциклические кольца, как описано в данном описании ниже;

iv) замещенные или незамещенные С₁-С₉гетероарильные кольца, как описано в данном описании ниже;

v) -(CR^14aR^14b)_zOR¹³; например, -ОН, -СН₂ОН, -ОСН₃, -СН₂ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃ и -СН₂ОСН₂СН₂СН₃;

vi) -(CR^14aR^14b)_zС(О)R¹³; например, -СОСН₃, -СН₂СОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₂СОСН₂СН₃, -СОСН₂СН₂СН₃ и -СН₂СОСН₂СН₂СН₃;

vii) -(CR^14aR^14b)_zС(О)OR¹³; например, -СО₂СН₃, -СН₂СО₂СН₃, -СО₂СН₂СН₃, -СН₂СО₂СН₂СН₃, -СО₂СН₂СН₂СН₃ и -СН₂СО₂СН₂СН₂СН₃;

viii) -(CR^14aR^14b)_zС(О)N(R¹³)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCO₃, -CH₂CONHCO₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

ix) -(CR^14aR^14b)_zN(R¹³)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃), -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃);

x) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;

xi) -(CR^14aR^14b)_zCN;

xii) -(CR^14aR^14b)_zNO₂;

xiii) -CH_jX_k; где Х означает галоген, j равен от 0 до 2, j+k=3; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xiv) -(CR^14aR^14b)_zSR¹³; -SH, -CH₂SH, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -SC₆H₅ и -CH₂SC₆H₅;

xv) -(CR^14aR^14b)_zSO₂R¹³; -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅;

xvi) -(CR^14aR^14b)_zSO₃R¹³; -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где R¹³, каждый независимо, означает водород, замещенный или незамещенный, линейный, разветвленный или циклический С₁-С₄алкил, фенил, бензил; или две группы R¹³, взятые вместе, могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов; R^14a и R^14b, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С₁-С₄алкил; индекс z равен от 0 до 4.

Настоящее изобретение направлено на некоторые неудовлетворенные медицинские потребности, среди прочего:

1) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и, таким образом, обеспечение способа регуляции ангиогенеза в случае нарушения, заболевания, болезни или состояния, где повышен ангиогенез;

2) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и, таким образом, обеспечение способа регуляции ангиогенеза в случае нарушения, заболевания, болезни или состояния; и

3) предоставление композиций, эффективных в качестве ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β); и, таким образом, обеспечение способа регуляции ангиогенеза в случае нарушения, заболевания, болезни или состояния, где понижен ангиогенез.

Эти и другие неудовлетворенные медицинские потребности удовлетворяются с помощью ингибиторов бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β) настоящего изобретения, которые способны регулировать ангиогенез и, таким образом, служат в качестве способа лечения повышенного или пониженного ангиогенеза у людей или при лечении заболеваний, которые провоцируются недостаточной регуляцией бета-тирозинфосфатазы белка человека (НРТР-β).

Соединения, раскрытые в данном описании, включают все фармацевтически приемлемые солевые формы, например соли как основных групп, среди прочего, аминов, а также соли кислотных групп, среди прочего, сульфаминовых кислот и карбоновых кислот. Ниже приведены неограничивающие примеры анионов, которые могут образовывать соли с основными группами, такими как амины: хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и т.п. Ниже приведены неограничивающие примеры катионов, которые могут образовывать соли с кислотными группами, как, например, группы карбоновой кислоты/карбоксилатные группы: натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут и т.п.

Соединения настоящего изобретения представляют собой этиламинозамещенные фенилсульфаминовые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, имеющие центральную структуру соединения (I), представленного, как показано ниже:

где группы R и Z могут быть любой из альтернатив, определенных ниже и приводимых в качестве примеров в данном описании ниже. В таких соединениях формулы (I) атом углерода, несущий аминогруппу, имеет абсолютную стереохимию (S), как указано на вышеприведенном рисунке, которая обычно соответствует (S)-конфигурации того же самого, несущего аминогруппу атома углерода, но которая может очень зависеть от природы замещающей группы R и проистекающих приоритетных изменений.

Группы R

В некоторых вариантах осуществления группы R соединений формулы (I) могут быть замещенными или незамещенными гетероциклами или гетероарильными кольцами с количеством атомов в кольце от 3 до 15. Замещенные или незамещенные гетероциклические или гетероарильные кольца группы R соединений формулы (I) могут быть представлены ниже с помощью общего кольца А, как показано ниже:

Эти гетероциклические или гетероарильные кольца «А» могут быть необязательно замещены одним, двумя или тремя независимо выбранными заместителями, представленными группами общей формулы R¹⁵. Неограничивающие примеры замещающих групп R¹⁵ включают:

i) линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил и алкинил; например, метил (С₁), этил (С₂), н-пропил (С₃), изопропил (С₃), циклопропил (С₃), пропилен-2-ил (С₃), пропаргил (С₃), н-бутил (С₄), изобутил (С₄), втор-бутил (С₄), трет-бутил (С₄), циклобутил (С₄), н-пентил (С₅), циклопентил (С₅), н-гексил (С₆) и циклогексил (С₆);

ii) замещенный или незамещенный арил; например, фенил, 2-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-метилфенил, 2-аминофенил, 3-гиджроксифенил, 4-трифторметилфенил и бифенил-4-ил;

iii) замещенные или незамещенные гетероциклы, примеры которых приведены в данном описании ниже;

iv) замещенный или незамещенный гетероарил, примеры которого приведены в данном описании ниже;

v) -(CR^17aR^17b)_qOR¹⁶; например, -ОН, -СН₂ОН, -ОСН₃, -СН₂ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃ и -СН₂ОСН₂СН₂СН₃;

vi) -(CR^17aR^17b)_qС(О)R¹⁶; например, -СОСН₃, -СН₂СОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₂СОСН₂СН₃, -СОСН₂СН₂СН₃ и -СН₂СОСН₂СН₂СН₃;

vii) -(CR^17aR^17b)_qС(О)OR¹⁶; например, -СО₂СН₃, -СН₂СО₂СН₃, -СО₂СН₂СН₃, -СН₂СО₂СН₂СН₃, -СО₂СН₂СН₂СН₃ и -СН₂СО₂СН₂СН₂СН₃;

viii) -(CR^17aR^17b)_qС(О)N(R¹⁶)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCO₃, -CH₂CONHCO₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

ix) -(CR^17aR^17b)_qOC(O)N(R¹⁶)₂; например, -OC(O)NH₂, -CH₂OC(O)NH₂, -OC(O)NHCH₃, -CH₂OC(O)NHCH₃, -OC(O)N(CH₃)₂ и -CH₂OC(O)N(CH₃)₂;

х) -(CR^17aR^17b)_qN(R¹⁶)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃), -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃);

xi) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;

xii) -CH_mX_n; где Х означает галоген, m равен от 0 до 2, m+n=3; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

xiii) -(CR^17aR^17b)_qCN; например, -CN, -CH₂CN и -CH₂CH₂CN;

xiv) -(CR^17aR^17b)_qNO₂; например, -NO₂, -CH₂NO₂ и -CH₂CH₂NO₂;

xv) -(CR^17aR^17b)_qSO₂R¹⁶; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xvi) -(CR^17aR^17b)_qSO₃R¹⁶; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где R¹⁶, каждый независимо, означает водород, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический С₁-С₄алкил; или две группы R¹⁶, взятые вместе, могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов кольца; R^17a и R^17b, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С₁-С₄алкил; индекс q равен от 0 до 4.

Когда группы R¹⁵ включают линейный, разветвленный или циклический С₁-С₁₂алкил, -алкенил; замещенный или незамещенный С₆- или С₁₀арил; замещенный или незамещенный С₁-С₉гетероцикл; или замещенный или незамещенный С₁-С₉гетероарил, группы R¹⁵ также могут иметь один или несколько атомов водорода, замещенных группами R¹⁸. Неограничивающие примеры групп R¹⁸ включают:

i) линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил и алкинил; например метил (С₁), этил (С₂), н-пропил (С₃), изопропил (С₃), циклопропил (С₃), пропилен-2-ил (С₃), пропаргил (С₃), н-бутил (С₄), изобутил (С₄), втор-бутил (С₄), трет-бутил (С₄), циклобутил (С₄), н-пентил (С₅), циклопентил (С₅), н-гексил (С₆) и циклогексил (С₆);

ii) -(CR^20aR^20b)_qOR¹⁹; например, -ОН, -СН₂ОН, -ОСН₃, -СН₂ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₂ОСН₂СН₃, -ОСН₂СН₂СН₃ и -СН₂ОСН₂СН₂СН₃;

iii) -(CR^20aR^20b)_qС(О)R¹⁹; например, -СОСН₃, -СН₂СОСН₃, -ОСН₂СН₃, -СН₂СОСН₂СН₃, -СОСН₂СН₂СН₃ и -СН₂СОСН₂СН₂СН₃;

iv) -(CR^20aR^20b)_qС(О)OR¹⁹; например, -СО₂СН₃, -СН₂СО₂СН₃, -СО₂СН₂СН₃, -СН₂СО₂СН₂СН₃, -СО₂СН₂СН₂СН₃ и -СН₂СО₂СН₂СН₂СН₃;

v) -(CR^20aR^20b)_qС(О)N(R¹⁹)₂; например, -CONH₂, -CH₂CONH₂, -CONHCO₃, -CH₂CONHCO₃, -CON(CH₃)₂ и -CH₂CON(CH₃)₂;

vi) -(CR^20aR^20b)_qOC(O)N(R¹⁹)₂; например, -OC(O)NH₂, -CH₂OC(O)NH₂, -OC(O)NHCH₃, -CH₂OC(O)NHCH₃, -OC(O)N(CH₃)₂ и -CH₂OC(O)N(CH₃)₂;

vii) -(CR^20aR^20b)_qN(R¹⁹)₂; например, -NH₂, -CH₂NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NH(CH₂CH₃), -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂ и -CH₂NH(CH₂CH₃);

viii) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;

ix) -CH_mX_n; где Х означает галоген, m равен от 0 до 2, m+n=3; например, -CH₂F, -CHF₂, -CF₃, -CCl₃ или -CBr₃;

x) -(CR^20aR^20b)_qCN; например, -CN, -CH₂CN и -CH₂CH₂CN;

xi) -(CR^20aR^20b)_qNO₂; например, -NO₂, -CH₂NO₂ и -CH₂CH₂NO₂;

xii) -(CR^20aR^20b)_qSO₂R¹⁹; например, -SO₂H, -CH₂SO₂H, -SO₂CH₃, -CH₂SO₂CH₃, -SO₂C₆H₅ и -CH₂SO₂C₆H₅; и

xiii) -(CR^20aR^20b)_qSO₃R¹⁹; например, -SO₃H, -CH₂SO₃H, -SO₃CH₃, -CH₂SO₃CH₃, -SO₃C₆H₅ и -CH₂SO₃C₆H₅;

где R¹⁹, каждый независимо, означает водород, замещенный или незамещенный линейный, разветвленный или циклический С₁-С₄алкил; или две группы R¹⁹, взятые вместе, могут образовывать кольцо, содержащее 3-7 атомов; R^20a и R^20b, каждый независимо, означает водород или линейный или разветвленный С₁-С₄алкил; индекс q равен от 0 до 4.

В последующем описании группы R¹⁵ и R¹⁸ могут быть представлены заместителями конкретного кольца, как, например, кольцо, входящее в определение R, может быть приведено в виде или отвечающего формуле:

или отвечающего формуле:

Обе приведенные выше формулы в равной степени полностью действительны для необязательно замещенного тиазолильного кольца.

Группы R

Группы R включают кольцо, содержащее от 3 до 15 атомов в кольце.

Группы R могут включать 5-членные гетероарильные кольца. Ниже приведены неограничивающие примеры 5-членных гетероарильных колец:

i)

ii)

iii)

iv)

v)

vi)

vii)

viii)

ix)

x)