(е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он, проявляющий анальгетическую активность

(е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он, проявляющий анальгетическую активность

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому биологически активному соединению (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он формулы

проявляющему анальгетическую активность и который может найти применение в различных органических синтезах.

Спиродигидропираноны могут быть получены взаимодействием метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и непредельными кетонами [1, 2], однако в литературе отсутствуют сведения об анальгетической активности подобных соединений.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-она, проявляющего анальгетическую активность и который бы нашел широкое применение в качестве промежуточного продукта в различных органических синтезах.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 1,5-бис-(4-хлорфенил)пента-1,4-диен-3-оном в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевой продукт выделяется известными методами с выходом 66%.

Процесс протекает по схеме

Технический результат - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он

В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl₂, 12 моль метилового эфира 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты, 10 моль 1,5-бис-(4-хлорфенил)пента-1,4-диен-3-она, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 1,41 г (66%), т. пл. 160-161°С. ИК-спектр, ν, см^-1: 1640 (С=С), 1760 (С=О). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 1.05-2.12 м [12Н, (СН₂)₆], 3.38 д (1H, С⁵Н, J 6.5 Гц), 5.36 д (1Н, С⁴Н, J 6.5 Гц), 6.34 д, 6.96 д (2Н, СН=СН, J 15.8 Гц), 6.92 д, 7.05-7.33 м [8Н, 2(4-СlС₆Н₄), J 8.4 Гц]. Найдено, %: С 70.44; Н 5.78; Сl 16.40. C₂₅H₂₄Cl₂O₂. Вычислено, %: С 70.26; Н 5.66; Сl 16.59.

Пример 2. Анальгетическую активность (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-она изучали на белых беспородных мышах на модели термического ("горячая пластинка" [2]) раздражения. Исследуемое вещество в дозе 50 мг/кг и препарат сравнения - метамизол натрия (93 мг/кг) - вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ном крахмальном растворе. Изучение анальгетической активности показало, что названное соединение достоверно увеличивало порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Результаты исследования приведены в таблице. Указанное соединение малотоксично, его ЛД₅₀>500 мг/кг. На его основе может быть создан лекарственный препарат.

Анальгетическая активность (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-она
№ п/п	Название соединения	Доза мг/кг	Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1	(Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он	50	26.20±4.04
р<0,001
р1<0,01
2	Метамизол натрия	93	16.33±3.02
Р<0,1
3	Контроль, 2% крахм. слизь		10.20±0.37
р - по отношению к контролю;
P1 - по отношению к эталону сравнения.

Источники информации

1. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. ЖОХ. 2008. Т.78. Вып.7. С.1189.

2. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. ЖОрХ. 2008. Т.44. Вып.7. С.975.

3. Eddy N.B., Leimbach D. // J.Pharmacol. and Exper. Ther. 1953, 107, 385.

(Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он формулы проявляющий анальгетическую активность.