Синтез 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10h-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина и его солей

Синтез 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10h-тиено[2,3-b] [1,5]бензодиазепина и его солей

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение принадлежит к области органической химии и относится к новому способу очистки 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина (оланзапина), включающему получение кислотно-аддитивных солей оланзапина и их преобразование в фармацевтически приемлемый чистый и обесцвеченный конечный продукт. Настоящее изобретение относится также к способу получения чистого оланзапина.

Предпосылки создания изобретения

Оланзапин является фармацевтически активным веществом, относящимся к группе нейролептических средств, применяемых для лечения различных психических заболеваний и состояний, таких как, например, расстройства центральной нервной системы, шизофрения, галлюцинации, острый маниакальный синдром, депрессия и им подобные.

С химической точки зрения он принадлежит к группе бензодиазепинов и является 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепином (формула 1):

Оланзапин и его аналоги были впервые охвачены общей формулой в патенте Великобритании GB 1,533,235. Но даже если эта ссылка раскрывает общий способ алкилирования для синтеза замещенных по положению 4 производных, метилирование подобного рода не было упомянуто явным образом. Алкилирование осуществляли в этаноле с использованием триэтиламина в качестве основания и R'-Cl в качестве алкилирующего агента, где R' представлял собой различные радикалы.

В патенте Великобритании GB 1,533,235 раскрываются два пути синтеза с общими формулами, подробно описанные в основном патенте, европейском патенте ЕР 454436 В1. В европейском патенте ЕР 454436 В1 раскрываются два различных одностадийных процесса получения оланзапина. Первый из описанных процессов представляет собой реакцию гидрохлорида 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина с N-метилпиперазином в органическом растворителе, таком как анизол, толуол, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно при температуре от 100 до 150°С, приводящую к оланзапину (схема 1):

Схема 1

Второй способ, раскрываемый в европейском патенте ЕР 454436 В1, представляет собой реакцию N-метилпиперазина с метил-2-(2-аминоанилино)-5-метилтиофен-3-карбоксилатом в присутствии тетрахлорида титана (схема 2):

Схема 2

В том же патенте упоминается также образование кислотно-аддитивных солей оланзапина и потенциальная возможность их применения в качестве промежуточных соединений в способах очистки оланзапина и в его фармацевтических применениях. Однако ни одна из таковых кислотно-аддитивных солей не была получена или охарактеризована и никакой способ или опыт, использующий какую-либо из таковых кислотно-аддитивных солей, не был раскрыт.

Главной проблемой, связанной с обоими способами синтеза, является окрашивание конечного продукта вследствие использования химии тиофеновых соединений.

Как это раскрывается в европейском патенте ЕР 454436 В1 и его патенте-аналоге, патенте США US 5229382, оланзапин, получаемый согласно первому способу синтеза (схема 1), подвергается после этого очистке посредством перекристаллизации из ацетонитрила, тогда как оланзапин, получаемый согласно второму пути синтеза (схема 2), подвергается после этого очистке с помощью колоночной хроматографии на флорисиле и перекристаллизации из ацетонитрила.

Проблема окрашивания оланзапина хорошо известна и уже сообщалась в европейском патенте ЕР 733635 В1, который ссылается на патент США №5,229,382. В обеих ссылках было показано, что оланзапин может продолжать содержать следы нежелательной окраски даже после очистки с помощью активированного угля. В европейском патенте ЕР 733635 В1 авторы изобретения пробовали решить проблему окрашивания с помощью получения новой кристаллической модификации оланзапина.

Другие способы синтеза для получения оланзапина были описаны в предшествующих работах. Например, международная заявка на изобретение WO 04/000847 раскрывает двухстадийный синтез исходя из гидрохлорида 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина через посредство образующегося на промежуточной стадии 2-метил-4-(1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина (т.е. N-дезметилоланзапина) с последующим восстановительным метилированием по атому азота (с помощью формальдегида и боргидрида металла). Международная заявка на изобретение WO 04/000847 сообщает, что процесс метилирования осуществляют в метаноле. Недостатками способа, раскрываемого в международной заявке на изобретение WO 04/000847, являются низкие выходы и плохое качество конечного продукта.

Реакция гидрохлорида 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина с пиперазином, приводящая к N-дезметилоланзапину (схема 3), была опубликована в Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, т.7, №1, стр.25-30, 1997. В качестве растворителя использовали смесь диметилсульфоксида и толуола в соотношении 1/4:

Схема 3

Международная заявка на изобретение WO 04/089313 раскрывает кислотно-аддитивные соли, сольваты и сокристаллизованные формы оланзапина и их применение в качестве фармацевтически активного ингредиента в фармацевтическом составе. Получение кислотно-аддитивных солей оланзапина с фумаровой, малеиновой и малоновой кислотами раскрывается в международной заявке на изобретение WO 04/089313. Раскрываемые в данной заявке на изобретение кислотно-аддитивные соли оланзапина демонстрируют удельную растворимость в воде в пределах от 50 мкг/мл до 100 мг/мл.

Специалисту в соответствующей области хорошо известно, что большинство химических реакций протекают не до конца, могут быть обратимы или протекают одновременно с какими-либо другими параллельными реакциями. Исходные вещества или продукты побочных реакций часто обнаруживают в качестве примесей в выделенном основном продукте, который вследствие этого должен быть подвергнут дополнительной очистке. Простейший способ очистки включает различные процедуры перекристаллизации и осаждения, которые, как правило, менее эффективны в тех случаях, когда примеси характеризуются физико-химическими свойствами, очень похожими на свойства основного продукта.

В том случае, когда оланзапин получают согласно одностадийным способам, раскрываемым в европейском патенте ЕР 454436 В1, исходное вещество 4-амино-2-метил-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин может быть обнаружено в конечном продукте, оланзапине, в качестве примеси.

Недостатком реакции, опубликованной в упомянутом выше обзоре в журнале Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, т.7, №1, стр.25-30, 1997, является темная окраска продукта.

В случае получения оланзапина с помощью двухстадийного способа, как это также описано в международной заявке на изобретение WO 04/000847, присутствие гидрохлорида 4-амино-2-метил-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина не является критическим, но в качестве примесей могут быть обнаружены различные другие сходные продукты, такие как 4-(4-формил-пиперазинил)-2-метил-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин и N-дезметилоланзапин. Для всех этих примесей, которые содержат тиенобензодиазепиновую циклическую систему в качестве части каркаса молекулы, таковая циклическая система, представляя существенную часть молекулы, играет определяющую роль в сходстве физико-химических свойств данных примесей и оланзапина.

Как теперь обнаружено, оланзапин не может быть эффективно отделен от своих в большой степени родственных примесей посредством многократной перекристаллизации неочищенного оланзапина.

Вследствие этого было бы желательно разработать альтернативный способ получения фармацевтически приемлемого чистого и обесцвеченного оланзапина.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящее время нами открыт новый и простой способ очистки оланзапина, включающий преобразование оланзапина в его кислотно-аддитивную соль, стадию разделения и последующее выделение оланзапина из его кислотно-аддитивной соли.

В первом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ очистки оланзапина, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

а) смешение оланзапина с органической кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей с целью получения кислотно-аддитивной соли оланзапина,

б) осаждение и выделение кислотно-аддитивной соли оланзапина и

в) преобразование кислотно-аддитивной соли оланзапина в оланзапин.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения N-дезметилоланзапина, включающий введение гидрохлорида 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина в реакцию с пиперазином в растворителе или в смеси растворителей, включающих по крайней мере один алифатический спирт, имеющий более высокую температуру кипения.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ синтеза 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина (оланзапина) светлой окраски без темно-коричневых или зеленых оттенков, включающий метилирование по атому азота N-дезметилоланзапина с помощью метилирующего агента в необязательном присутствии сильного основания в органическом растворителе или в смеси органических растворителей.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения оланзапина в форме кислотно-аддитивной соли, включающий

а) смешение оланзапина с органической кислотой в растворителе или смеси растворителей и

б) осаждение и выделение кислотно-аддитивной соли оланзапина путем отделения кристаллов.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения оланзапина в форме кислотно-аддитивной соли, включающий следующие стадии: гидрохлорид 4-амино-2-метил-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина вводят в реакцию с N-метилпиперазином с целью получения оланзапина и преобразуют получаемый оланзапин в его кислотно-аддитивную соль.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является оланзапин в форме кислотно-аддитивной соли, причем таковая соль выбрана из группы, включающей соли бензойной кислоты и сульфокислот.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения оланзапина из его кислотно-аддитивной соли путем выделения оланзапина из таковой кислотно-аддитивной соли.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения кристаллической модификации I оланзапина исходя из кислотно-аддитивной соли оланзапина, в котором кристаллы выделяют из органического растворителя.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения кристаллической модификации II оланзапина исходя из кислотно-аддитивной соли оланзапина, в котором кристаллы выделяют из органического растворителя.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является применение органических кислот в способе получения оланзапина, в котором очистку оланзапина осуществляют через посредство образования его кислотно-аддитивной соли.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения производного N-дезметилоланзапина формулы 2, в которой R означает органический радикал, такой как ацетил, пропионил, хлорацетил и им подобные, включающий введение N-дезметилоланзапина в реакцию с органической кислотой, или замещенной органической кислотой, или производным органической кислоты формулы RX, или с ангидридом органической кислоты. Указанное RX соответствует производному органической кислоты, причем особенно предпочтительным является галогенангидрид органической кислоты, такой как галогенангидрид уксусной кислоты, галогенангидрид пропионовой кислоты, галогенангидрид хлоруксусной кислоты и им подобные, причем Х выбран из группы, включающей Cl, Br или I, особенно же предпочтительным является Cl. В качестве ангидрида органической кислоты может быть применен уксусный ангидрид, пропионовый ангидрид, ангидрид фталевой кислоты и им подобные:

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является оланзапин, полученный исходя из N-дезметилоланзапина с помощью способа метилирования, который приводит к содержанию N-дезметилоланзапина в конечном продукте оланзапине не более 0,1%.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения оланзапина в форме кислотно-аддитивной соли, включающий следующие стадии:

а) введение N-дезметилоланзапина в реакцию с метилирующим агентом с целью получения оланзапина,

б) разбавление получаемой реакционной смеси водой и подкисление ее кислотой,

в) добавление к реакционной смеси органического растворителя и разделение фаз,

г) нейтрализацию получаемой водной фазы и экстракцию оланзапина органическим растворителем с целью получения фазы органического растворителя и

д) добавление к органической фазе с целью получения производного N-дезметилоланзапина формулы 2, замещенного по атому азота, органической кислоты, или замещенной органической кислоты, или производного органической кислоты определенной выше формулы RX, в которой R представляет собой органический радикал, такой как ацетил, пропионил, хлорацетил, а Х выбран из группы, включающей Cl, Br или I, причем особенно предпочтительным является Cl, или ангидрида органической кислоты, как он определен выше,

е) необязательное выпаривание органического растворителя и разбавление остатка вторым органическим растворителем,

ж) добавление органической кислоты либо к получаемому разбавленному раствору либо непосредственно к содержащему оланзапин экстракту, получаемому в результате упомянутой выше экстракции на стадии г), и

з) выделение осажденной кислотно-аддитивной соли оланзапина путем отделения кристаллов.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является оланзапин, получаемый исходя из N-дезметилоланзапина с помощью способа метилирования по атому азота, который содержит менее 0,05% пиперазин-1,4-бис-4-ил-(2-метил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]бензодиазепина.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения оланзапина, включающий следующие стадии:

а) преобразование гидрохлорида 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]-бензодиазепина в 2-метил-4-(1-пиперазинил)-10H-тиено-[2,3-b][1,5]бензодиазепин,

б) преобразование 2-метил-4-(1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина в неочищенный оланзапин,

в) преобразование неочищенного оланзапина в его кислотно-аддитивную соль и

г) преобразование кислотно-аддитивной соли оланзапина в оланзапин.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является фармацевтическая композиция, включающая 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин (оланзапин), причем оланзапин получен исходя из своей кислотно-аддитивной соли.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является применение оланзапина, полученного согласно одному из способов, раскрываемых в настоящем изобретении, для изготовления лекарственного средства для лечения различных психических заболеваний и состояний.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является фармацевтический состав, включающий по крайней мере один фармацевтически приемлемый ингредиент и оланзапин, полученный согласно одному из способов, раскрываемых в настоящем изобретении.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является применение оланзапина, полученного согласно одному из способов, раскрываемых в настоящем изобретении, для изготовления фармацевтического состава совместно с хотя бы одним фармацевтически приемлемым ингредиентом.

Подробное описание изобретения

Объектом настоящего изобретения является новый способ очистки оланзапина, включающий преобразование оланзапина в его кислотно-аддитивную соль, стадию разделения и выделение оланзапина из таковой кислотно-аддитивной соли.

Специалистам в соответствующей области известно, что образование кислотно-аддитивных солей вещества и их кристаллизация из раствора могут привести к успешной очистке упомянутого вещества от примесей, которые не способны образовывать кислотно-аддитивные соли, а также от примесей, которые могут образовывать подобные соли, но их свойства будут в существенной степени отличаться от таковых для упомянутого вещества. Было обнаружено, что оланзапин, загрязненный родственными ему в высокой степени примесями, может быть эффективно очищен посредством преобразования в свою кислотно-аддитивную соль, предоставляющую отличную возможность очистки, которая может быть осаждена из растворителей. В противоположность этому подобное невозможно в отношении самого оланзапина и некоторых других солей оланзапина, в частности, неорганических солей. Нами обнаружено, что подходящие органические кислоты, которые могут быть применены для получения кислотно-аддитивнных солей оланзапина, предоставляющих возможность очистки, являются карбоновые кислоты с хотя бы одной карбоксильной группой, такие как щавелевая, фумаровая и бензойная кислота, предпочтительно щавелевая кислота. Также могут применяться сульфокислоты.

Способ очистки оланзапина согласно настоящему изобретению включает следующие стадии:

а) смешение оланзапина с органической кислотой в органическом растворителе или смеси органических растворителей с целью получения кислотно-аддитивной соли оланзапина,

б) осаждение и выделение кислотно-аддитивной соли оланзапина и

в) преобразование кислотно-аддитивной соли оланзапина в оланзапин.

Предпочтительная органическая кислота на стадии а) выбрана из группы, включающей сульфокислоты или карбоновые кислоты. Предпочтительные карбоновые кислоты выбраны из группы, включающей щавелевую кислоту, фумаровую кислоту и бензойную кислоту.

Предпочтительный органический растворитель на стадии а) выбран из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетон, диметилформамид и ацетонитрил.

Предпочтительная смесь органических растворителей на стадии а) является смесью тетрагидрофурана с по крайней мере одним полярным растворителем. Предпочтительный полярный растворитель выбран из группы, включающей диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, тетраметилмочевину, диметилсульфоксид, сульфолан, ацетон и ацетонитрил.

Предпочтительный способ очистки согласно настоящему изобретению включает следующие подстадии в рамках стадии в):

1) растворение кислотно-аддитивной соли оланзапина в воде,

2) приведение рН получаемого раствора к приблизительно 8-10,

3) экстракцию оланзапина из водной фазы в фазу органического растворителя и

4) выделение кислотно-аддитивной соли оланзапина из фазы органического растворителя путем концентрирования раствора и отделения кристаллов.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения оланзапина в форме кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что он включает следующие стадии:

а) смешение оланзапина с органической кислотой, предпочтительно выбранной из группы, включающей бензойную кислоту и сульфокислоты, в растворителе или смеси растворителей и

б) осаждение и выделение кислотно-аддитивной соли оланзапина путем отделения кристаллов.

Предпочтительно, указанные органический растворитель, смесь органических растворителей и полярный растворитель соответствуют тем же, что были описаны выше.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения оланзапина, предпочтительно в кристаллической форме, отличающийся тем, что последний получают исходя из кислотно-аддитивной соли оланзапина посредством выделения из таковой соли.

Предпочтительно, указанная стадия выделения включает подстадии в рамках стадии в), как они описаны выше.

Подходящие кислотные органические соединения, применяемые на стадии очистки, являются коммерчески доступными. С другой стороны, оланзапин как исходное вещество может быть синтезирован согласно способам синтеза, раскрытым до сего дня в предшествующих работах, например в европейском патенте ЕР 454436 В1, патенте США US 5.229.382, европейском патенте ЕР 733635 В1 или международной заявке на изобретение WO 04/089313.

В настоящее время нами открыты альтернативные способы получения оланзапина, который может быть необязательно подвергнут очистке согласно настоящему изобретению, как это было раскрыто выше.

Соответственно объектом настоящего изобретения также является новый способ синтеза чистого и обесцвеченного оланзапина исходя из гидрохлорида 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина, протекающего с образованием N-дезметилоланзапина в качестве промежуточного вещества. Получаемый неочищенный оланзапин может быть впоследствии необязательно подвергнут способу очистки, в котором на первой стадии получают кислотно-аддитивную соль оланзапина, а затем ее выделяют. Примеси, образующиеся в процессе получения неочищенного оланзапина, остаются таким образом в растворе. На дальнейшей стадии очистки кислотно-аддитивную соль оланзапина легко преобразуют в чистый и фармацевтически приемлемый оланзапин без оттенка темного цвета.

Таковой способ очистки, протекающий через посредство преобразования оланзапина в его кислотно-аддитивную соль, может также быть применен к оланзапину, получаемому по одностадийному способу, в котором 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепин реагирует с N-метилпиперазином, что приводит к неочищенному оланзапину, который непосредственно подвергают способу очистки. Очищенный оланзапин, получаемый с помощью способа согласно настоящему изобретению, может быть в конечном итоге получен в различных кристаллических модификациях, таких как модификация I или модификация II.

Помимо вышеизложенного было обнаружено, что в тех случаях, когда кислотно-аддитивную соль оланзапина получают исходя из неочищенного оланзапина, полученного путем двухстадийного синтеза, протекающего через образование N-дезметилоланзапина в качестве промежуточного соединения, N-дезметилоланзапин может осаждаться из растворов в виде кислотно-аддитивной соли и остается в конечном продукте в качестве загрязняющей примеси. Однако, как было весьма неожиданно обнаружено, производные N-дезметилоланзапина, такие как ацетильные производные, не осаждаются из органических растворителей в виде кислотно-аддитивных солей и остаются в смеси после образования кислотно-аддитивной соли из неочищенного оланзапина. Подобным образом N-дезметилоланзапин может быть отделен от оланзапина. Данный способ очистки может быть очень эффективным, обеспечивая ограничение содержания всякой отдельной примеси в оланзапине фармацевтической чистоты на уровне ниже 0,1%, причем данный способ может быть особенно важен для удаления N-дезметилоланзапина, который может быть очень трудно отделить от оланзапина иными способами. Уровень примесей убывает в заметной степени даже в том случае, когда уровень примесей в неочищенном оланзапине высок.

Кроме того, нами обнаружено, что в ходе первой стадии двухстадийного способа синтеза оланзапина (т.е. реакции между 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепином и пиперазином) образуется побочный продукт, идентифицированный как димер исходного соединения, в котором две молекулы гидрохлорида 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]-бензодиазепина связаны с атомами азота пиперазина. Химическое название данного побочного продукта - пиперазин-1,4-бис-4-ил-(2-метил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]бензодиазепин (схема 4):

Схема 4

Анализ с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) показывает, что примесь упомянутого димера образуется в количестве приблизительно 1-4% по сравнению с основным продуктом N-дезметилоланзапином. Нами также обнаружено, что мольный избыток исходного пиперазина по отношению к гидрохлориду 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина в реакционной смеси приводит к меньшим выходам упомянутого димера.

В двухстадийном синтезе оланзапина согласно настоящему изобретению гидрохлорид 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина вводят в реакцию с пиперазином с целью получения N-дезметилоланзапина. Затем получают оланзапин посредством метилирования упомянутого N-дезметилоланзапина (схема 5):

Схема 5

Как было неожиданно обнаружено, оланзапин искомого ярко-желтого цвета может быть получен исходя из исходного продукта темно-коричневой или зеленой окраски (т.е. гидрохлорида 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина) в тех случаях, когда оланзапин получают с помощью двухстадийного синтеза согласно настоящему изобретению через посредство выделения N-дезметилоланзапина.

В европейском патенте ЕР 454436 В1 уже был раскрыт синтез оланзапина, включающий введение гидрохлорида 4-амино-2-метил-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина в реакцию с избытком N-метилпиперазина в смеси диметилсульфоксида (ДМСО) и толуола состава 1:4, каковая реакция относится к тому же типу (т.е. замещение аминогруппы N-метилпиперазином), что и раскрыт в настоящей заявке на изобретение на первой стадии (т.е. замещение аминогруппы пиперазином) (схема 4).

Нами было неожиданно обнаружено, что в реакции данного типа с точки зрения как скорости реакции, так и ее выхода лучше использовать по крайней мере один разветвленный или неразветвленный алифатический спирт, характеризуемый более высокой температурой кипения. Согласно настоящему изобретению, более высокая температура кипения означает температуру кипения, которая, предпочтительно, превосходит 100°С, более предпочтительно, превосходит 115°С. Предпочтительным алифатическим спиртом с более высокой температурой кипения является н-бутанол. В качестве альтернативы может быть использована смесь растворителей, содержащая хотя бы один разветвленный или неразветвленный алифатический спирт, характеризуемый более высокой температурой кипения, предпочтительно, н-бутанол, и хотя бы один растворитель, не относящийся к спиртам, характеризуемый более высокой температурой кипения. Предпочтительный растворитель, не относящийся к спиртам, характеризуемый более высокой температурой кипения, является ароматическим углеводородным растворителем, в частности ксилолом, толуолом, этилбензолом, анизолом или им подобными. Подходящей смесью является, например, смесь н-бутанола и ксилола или н-бутанола и толуола в соотношении между н-бутанолом и ароматическим углеводородом от 30/70 до 100/0, предпочтительно, в соотношении между 40/60 и 70/30.

Вместо использования избытка пиперазина к реакционной смеси могут быть добавлены дополнительные неорганические или органические основания. Предпочтительными основаниями являются третичные амины, такие как, например, триэтиламин, этилдиизопропиламин или диазабициклооктан.

В тех случаях, когда реакцию осуществляют в системе растворителей, включающей н-бутанол, N-дезметилоланзапин осаждается после добавления к реакционной смеси теплой воды. Получаемый N-дезметилоланзапин уже в существенной степени избавлен от темно-коричневой или зеленой окраски. В дальнейшем возможно избавиться от остающейся окраски путем промывания N-дезметилоланзапина органическим растворителем, таким как сложные эфиры, например этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат и им подобные. Теплая вода имеет температуру между, приблизительно, 25°С и, приблизительно, 70°С, предпочтительно, между, приблизительно, 30°С и, приблизительно, 50°С. В результате применения теплой воды липкий комковатый осадок распадается на частицы меньшего размера. Таким образом могут быть достигнуты большее удобство фильтрования и лучшее качество (с точки зрения окраски) продукта.

Вторая стадия синтеза соответствует метилированию по атому азота пиперазиновой группы N-дезметилоланзапина (см. схему 6) с целью получения неочищенного оланзапина. Для метилирования могут быть применены различные метилирующие агенты, например диметилсульфат, или метиловые эфиры сульфокислот, такие как метиловый эфир толуолсульфокислоты, метиловый эфир метансульфокислоты, метиловый эфир трифторметансульфокислоты, или метилгалогениды, предпочтительно, метилиодид. Реакция может быть осуществлена в различных органических растворителях, таких как простые эфиры или циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран, кетоны, например ацетон, амиды, например диметилформамид, нитрилы, например ацетонитрил, или спирты или смеси перечисленных растворителей с другими растворителями, предпочтительно, в смеси тетрагидрофурана с полярными растворителями. Подобными полярными растворителями являются амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид и N-метилпирролидон, производные мочевины, такие как 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и тетраметилмочевина, и другие растворители, такие как диметилсульфоксид, сульфолан, ацетон, ацетонитрил и им подобные. Подобные смеси тетрагидрофурана и полярных растворителей превосходят другие растворители, обеспечивая более высокое соотношение в продуктах реакции между оланзапином и неметилированными (т.е. N-дезметилоланзапин) и диметилированными продуктами, такими как N,N-диметилоланзапин (схема 6):

Схема 6

Для данной реакции метилирования предпочтительными являются щелочные условия. Могут быть применены различные амины, такие как триэтиламин, диизопропиламин, дициклогексиламин, этилдиизопропиламин и диазабициклооктан, или сильные основания, включающие щелочные или щелочноземельные металлы, такие как гидроксиды, гидриды или алкоголяты, например гидрид натрия, гидрид кальция, трет-бутилат калия, гидроксид натрия или калия, равно как и иные неорганические основания, такие как карбонат калия или натрия. В результате метилирования N-дезметилоланзапина в указанных условиях получают оланзапин ярко-желтого цвета без какого-либо коричневого или зеленого оттенка, который не нуждается в последующем обесцвечивании.

Как было раскрыто ранее, оланзапин должен быть отделен от N-дезметилоланзапина, остающегося в реакционной смеси после завершения реакции. Сообразно этому, реакционная смесь, получаемая после метилирования N-дезметилоланзапина, может быть сначала экстрагирована органическими растворителями, такими как простые эфиры, например диэтиловый эфир, сложные эфиры, например этилацетат, или, предпочтительно, хлорированными органическими растворителями, такими как хлористый метилен и хлороформ. После разделения фаз органическая фаза может быть промыта водой. После этого к органической фазе добавляют органическую кислоту или замещенную органическую кислоту, или производное органической кислоты, отвечающее формуле RX, как оно определено выше, или ангидрид органической кислоты, как он определен выше, с целью получения замещенного по атому азота производного N-дезметилоланзапина формулы 2:

Подходящими реагентами, которые могут быть применены для осуществления этой реакции, являются органические кислоты, замещенные органические кислоты и производные органических кислот, такие как хлоруксусная кислота, хлорэтиламин, бензилбромид, фталевый ангидрид, уксусный ангидрид и им подобные. Для осуществления реакции, в которой образуется вышеупомянутое замещенное по атому азота производное N-дезметилоланзапина формулы 2, могут быть применены различные амины, такие как дициклогексиламин, диизопропиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, диазабициклооктан, этилендиамин, изопропиламин, бутиламин, диэтиламин, дипропиламин, пропиламин, дибутиламин и им подобные, а также различные неорганические основания, такие как K₂CO₃, Na₂CO₃, NaOH, KOH, LiOH, Са(ОН)₂, NaH и им подобные.

В качестве заключительной стадии оланзапин может быть необязательно подвергнут очистке путем преобразования в свою кислотно-аддитивную соль согласно изобретению, как это описано выше. В этом случае к реакционной смеси добавляют органическую кислоту, такую как сульфокислоты или карбоновая кислота, предпочтительно, щавелевая, фумаровая или бензойная кислота и им подобные, более предпочтительно, щавелевую кислоту, с целью получения кислотно-аддитивной соли оланзапина, которая может быть осаждена из смеси после охлаждения и может быть отфильтрована. Растворимость в воде получаемой кислотно-аддитивной соли оланзапина со щавелевой кислотой приблизительно достигает около 800 мг/мл.

Кислотно-аддитивная соль оланзапина может быть впоследствии преобразована в чистый оланзапин в кристаллических модификациях I или II путем растворения кислотно-аддитивной соли оланзапина в воде и приведения рН к, приблизительно, 1,0-5,0, предпочтительно, к 2,0, посредством добавления соляной кислоты. К получаемому таким образом раствору добавляют активированный уголь. После перемешивания смеси в течение, приблизительно, 5 минут активированный уголь отфильтровывают и промывают осадок на фильтре водой. Фильтрат и промывную воду объединяют, а затем добавляют низкокипящий органический растворитель, такой как диэтиловый эфир, хлористый метилен, хлороформ, этилацетат и им подобные, предпочтительно, хлористый метилен. Обработка реакционной смеси активированным углем при рН около 2 соответствует окончательной очистке оланзапина и позволяет избавиться от вышеописанного димера (пиперазин-1,4-бис-4-ил-(2-метил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]бензодиазепина, см. схему 4). На следующей стадии добавляют основание, предпочтительно, неорганическое основание, такое как аммиак, K₂CO₃, КОН, NaH, Na₂CO₃, LiOH, Са(ОН)₂ и им подобные, более предпочтительно, NaOH, с целью приведения рН к, приблизительно, 7-11, предпочтительно, к, приблизительно, 9-10. После достижения требуемой величины рН смесь может быть экстрагирована низкокипящим органическим растворителем, причем могут быть применены различные растворители, такие как простые эфиры, например диэтиловый эфир, хлорированные углеводороды, например хлористый метилен, хлороформ, сложные эфиры, например этилацетат и им подобные, предпочтительно, хлористый метилен. После экстракции органический растворитель может быть частично отогнан на роторном испарителе, а оставшаяся смесь может быть охлаждена до температуры от, приблизительно, -20°С до, приблизительно, 0°С, предпочтительно, от, приблизительно, -15°С до, приблизительно, -5°С, что приводит к осаждению кристаллической модификации I оланзапина. Получаемый оланзапин содержит крайне низкое количество вышеупомянутого димера (пиперазин-1,4-бис-4-ил-(2-метил)-10Н-тиено-[2,3-b][1,5]бензодиазепина), как то, например, менее 0,05%.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения кристаллической модификации II, в котором участвующий в самой последней стадии органический растворитель полностью отгоняют на роторном испарителе (а не ограничиваются частичной отгонкой, как это указано в предыдущем абзаце), а затем добавляют органический растворитель. Для получения раствора оланзапина, из которого после охлаждения может быть осаждена кристаллическая модификация II оланзапина, могут быть применены различные растворители, такие как простые эфиры, например диэтиловый эфир, нитрилы, например ацетонитрил, сложные эфиры, например этилацетат, и им подобные, предпочтительно, диэтиловый эфир.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения кристаллической модификации I оланзапина через посредство кислотно-аддитивной соли оланзапина. Для получения неочищенного оланзапина прим