Фармацевтический продукт для интраорального введения никотина, включающий трометамол в качестве буферного агента

Фармацевтический продукт для интраорального введения никотина, включающий трометамол в качестве буферного агента

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к никотинсодержащим фармацевтическим составам для интраорального введения никотина субъекту. Составы включают буфер трометамол. Изобретение также относится к способу и системе для доставки никотина, а также - к применению и производству данных составов.

Уровень техники

Поставленная задача - снижение табачной зависимости. В последние годы с осознанием вредных эффектов курения табака имели место многочисленные кампании и программы правительственных учреждений, различных групп здоровья и других заинтересованных организаций по распространению информации о вредном воздействии на здоровье, обусловленном курением табака. Помимо этого и как результат осознания вредных эффектов, существовало много программ, направленных на снижение распространения курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и является основным алкалоидом табака. Никотин - основной вызывающий зависимость компонент в табаке, используемом в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и тому подобном. Никотин также является вызывающим зависимость средством, и у курильщиков, как правило, имеет место сильная тенденция к рецидиву после успешного прекращения курения на некоторое время. Никотин является вторым в мире наиболее употребляемым средством, вызывающим зависимость, после кофеина из кофе и чая.

Главной проблемой, связанной с курением табака, являются его огромное вредное воздействие на здоровье. Установлено, что связанные с курением заболевания вызывают в мировом масштабе около 3-4 миллионов смертей в год. Согласно данным центров по контролю и профилактике заболеваний (Cigarette smoking among adults - United States, 1995. MMWR 1997; 46:1217-1220), примерно 500000 человек в США умирают каждый год в результате употребления табака.

Несмотря на то, что сегодня курение табака сокращается во многих развитых странах, сложно представить себе, как общество могло бы избавиться от второго по употребляемости в мире средства, вызывающего зависимость. Распространенность курения все еще возрастает во многих странах, особенно - в развивающихся.

Самое полезное действие, которое может предпринять активный курильщик - это полностью прекратить курение, во всяком случае, его/ее курение. Опыт показывает, однако, что большинство курильщиков находят это крайне сложным, поскольку, обычно курение табака приводит к возникновению расстройства в виде зависимости или тяги. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) имеет в своей международной классификации болезней диагноз, называемый табакозависимостью. Другие организации, например, Американская ассоциация психиатров, называют данное пристрастие никотиновой зависимостью. Является общепринятым, что эти трудности с прекращением курения являются следствием того факта, что активные курильщики зависимы от никотина. Наиболее важными факторами риска, связанными со здоровьем, при этом являются вещества, которые образуются во время сгорания табака, такие как смолы, угарный газ, альдегиды и синильная кислота.

Эффекты никотина

Никотин - вызывающий зависимость токсичный алкалоид C₅H₄NC₄H₇NCH₃, получаемый из растения табак. Никотин также используется как средство для истребления насекомых. Приблизительно 40 миллиграмм никотина в качестве разовой дозы может убить взрослого человека (Мерк Индекс). Введение никотина (например, при курении сигареты, сигары или трубки) может вызывать чувство удовлетворения у курильщика. Однако курение опасно для здоровья, и, следовательно, желательно разработать альтернативный путь введения никотина приятным и безвредным способом, который может быть использован для облегчения синдрома отмены курения и/или применять как замену курения.

Во время курения сигареты никотин быстро абсорбируется в кровь курильщика и достигает мозга в течение десяти секунд после затяжки. Быстрое поглощение никотина вызывает у курильщика быстрое чувство удовлетворения или «встряску». Удовлетворение обычно длится на протяжении времени курения сигареты и в течение некоторого промежутка времени после этого. Отравляющая, токсическая, канцерогенная и вызывающая привыкание природа курения обусловила усилия по созданию способов, композиций и устройств, которые помогают прервать привычку курения сигарет.

Замещающие никотин продукты

Одним из способов снижения курения является предложение никотина в форме или в способе, отличных от курения, и были разработаны некоторые продукты для удовлетворения этой потребности. Составы, содержащие никотин, в настоящее время являются доминирующими средствами лечения зависимости от табака.

Успехи в достижении снижения курения с помощью известных в настоящее время продуктов были относительно небольшими. Существующий уровень техники включает как поведенческие подходы, так и фармакологические подходы. Более 80% курильщиков табака, которые первоначально прекращают курить после применения какого-либо поведенческого или фармакологического подхода для самостоятельного снижения степени курения, обычно имеют рецидив и возвращаются к привычке курить с их прежней интенсивностью курения в пределах примерно одного года.

В качестве помощи тем, кто хочет прекратить курить, существуют несколько способов и форм никотинзаменяющих составов, общедоступных на рынке. Описано несколько методов и средств для снижения желания субъекта употреблять табак, которые включают в себя стадию введения субъекту никотина или его производного, как описано, например, в патенте US 5810018 (пероральный никотинсодержащий спрей), патенте US 5939100 (никотинсодержащие микросферы) и патенте US 4967773 (никотинсодержащая пастилка).

Были описаны никотинсодержащие капли для носа (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction. Vol. 82, p. 983 (1987)). Капли для носа, однако, трудно вводить, и они являются неудобными для применения на работе или в других публичных ситуациях. Способы введения никотина путем доставки прямо в полость носа путем распыления известны из US 4579858, DE 3241437 и WO 93/12764. Однако при применении назальных никотиновых составов может иметь место местное назальное раздражение. Сложность в таком приеме состоит также в непредсказуемости дозы принятого никотина.

Сообщалось также о кожных пластырях для трансдермального приема никотина (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Никотинсодержащие кожные пластыри, широко используемые сегодня, могут вызывать местное раздражение, а абсорбция никотина является медленной и может нарушаться кожным кровотоком.

Также известны имитирующие сигарету ингаляционные устройства для поглощения паров никотина, как предложено в US 5167242. Вышеуказанные средства и методы затрагивают проблемы, связанные с никотиновой зависимостью.

Одним успешным продуктом, который используют в качестве заместителя курения и/или как помощь в прекращении курения и который базируется на никотине, является жевательная резинка Nicorette®. Этот продукт был одной из первых форм замены никотина, которая была одобрена Департаментом по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA), и все еще является одним из наиболее употребляемых продуктов замены никотина. Жевательная резинка Nicorette® находится на рынке примерно в 60 странах в течение нескольких лет. В этой жевательной резинке никотин присутствует в форме комплекса с нерастворимым катионообменником (полакрилекс), который диспергирован в основе резинки. Никотин медленно высвобождается из резинки при жевании и достигает такого же уровня в плазме, как при курении сигареты, примерно через 30 минут в зависимости от способа жевания, то есть медленного или активного жевания. Патентами, имеющими отношение к этому продукту, являются патенты US 3877468, US 3901248 и US 3845217.

Предшествующий уровень техники и его проблемы

В заявке WO 02/102357 описана жевательная резинка, в которой никотин содержится в покрытии. Эта жевательная резинка обеспечивает усовершенствованную чрезслизистую абсорбцию никотина в ротовой полости. Вследствие этого обеспечивается более сильное ощущение удовлетворения, подобное тому, что получают от сигареты, и более скорое уменьшение желания закурить. Буферы, предложенные в заявке WO 02/102357, придают посторонний вкус, поэтому, по меньшей мере, одну вкусовую добавку нужно добавить в жевательную резинку, чтобы обеспечить отсутствие привкуса.

Проблемы с оттенками вкуса буферов могут возникать со всеми другими никотинсодержащими фармацевтическими составами для перорального введения, такими как спреи для полости рта, жевательные таблетки, таблетки, пастилки, капсулы, насыщенные жирами микрогели, оральные пленки и различные составы из ассортимента леденцов.

Таким образом, необходимо повышать качество никотинсодержащих фармацевтических составов для перорального введения, чтобы избежать привкуса при использовании буферов.

Сущность изобретения

При разработке рецептуры медицинского продукта, который должен быть растворен в ротовой полости, важно учитывать органолептические характеристики. Во многих случаях необходимо достичь оптимальных значений pH в ротовой полости, чтобы обеспечить достаточное усвоение активного ингредиента. Вышеуказанный рН может быть отрегулирован путем использования буферного агента в продукте. Однако обычно используемые буферные агенты имеют явный привкус. По этой причине одну или несколько вкусовых добавок обычно добавляют в состав, чтобы обеспечить устранение привкуса. Кроме того, вкусовые добавки также используются в составе для создания продукта с приятным вкусом. Возможность использования буферного агента с отсутствием привкуса облегчают работу по приготовлению дозированной формы и уменьшают сложность процесса внесения вкусовых веществ. Буферный агент трометамол не обладает собственным вкусом и, следовательно, применение трометамола в продуктах для орального потребления было найдено благоприятным.

Ввиду вышеупомянутых недостатков, известных в области техники, когда пытаются вводить никотин субъекту с тем, чтобы получить чресслизистное всасывание никотина в ротовой полости субъекта, настоящее изобретение представляет новый усовершенствованный продукт, системы и способы достижения чресслизистного всасывания никотина в ротовой полости субъекта, в то же время избегая привкуса используемого буфера.

Задачей настоящего изобретения является предоставление действенного и эффективного продукта, а также способов и систем для введения никотина субъекту, и устранение недостатков подобных продуктов и способов, известных ранее.

Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ доставки никотина в любой форме субъекту, включающий введение субъекту орального состава, содержащего никотин в любой форме в ротовую полость субъекта и, в случае необходимости, обеспечивающий высвобождение никотина, содержащегося в оральном составе в любой форме, в слюну в ротовой полости, и всасывание в системный кровоток субъекта, а также способ производства вышеуказанного орального состава. В спрее для полости рта никотин доступен для усвоения напрямую по той причине, что нет необходимости в высвобождении никотина собственно в слюне, как сказано выше. Таким образом, фраза «в случае необходимости» вставлена в предыдущее предложение и соответственные предложения далее и в пункты формулы.

Настоящее изобретение также представляет собой способ для снижения тяги к курению или использованию табакосодержащего материала, и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без самого курения, включающий последовательность действий замещения, по меньшей мере, частично, табакосодержащего материала вышеупомянутым оральным составом, введение субъекту орального состава, содержащего никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта и, в случае необходимости, обеспечивающего высвобождение никотина, содержащегося в оральном составе в любой форме в слюну в ротовой полости и его всасывание у субъекта.

Кроме того, настоящее изобретение представляет собой систему для доставки никотина в любой форме субъекту, включающую вышеуказанный оральный состав и, по меньшей мере, одно дополнительное средство для снижения желания курить или по-другому использовать табак, а также систему для снижения тяги к курению или использованию табака иным способом и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без самого курения, включающую оральный состав, как описано выше, и, по меньшей мере, один дополнительный способ для снижения тяги к курению или по другому использовать табак. Вышеуказанная система может быть системой, где, по меньшей мере, один способ выбран из группы, состоящей из введения посредством спреев для полости рта, назальных спреев, трансдермальных пластырей, устройств для ингаляции, пастилок, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и чресслизистных способов или другого потребления табака.

Посредством использования трометамола в качестве единственного буфера или основного буфера в вышеуказанном оральном составе вышеизложенная проблема с наличием привкуса используемых буферов была решена.

Трометамол, в химии известен как 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол, также называемый трометамин, три-(гидроксиметил)аминометан и ТРИС. Он известен как «биологический буфер» и «ощелачивающее средство», см., например Мерк Индекс, 13-е издание, 2001.

Известны никотинсодержащие клизмы, включающие трометамол в качестве буферного агента, см. Italian Journal of Gastroenterology & Hepatology 30(3):260-5, 1998 June. Вышеуказанные клизмы предназначены для лечения неспецифических язвенных колитов, т.е. для местной терапии. Это по сути отличается от настоящего использования, которое предназначено для системного лечения и для абсолютно другого использования.

Патент US 5783207 раскрывает устройство, похожее на леденец на палочке, включающее в себя никотинсодержащую матрицу, прикрепленнную к держателю, так что никотин может быть введен в полость рта сосанием матрицы. Матрица может содержать буфер, такой как трометамол. US 5783207 явным образом не претендует на использование жевательных резинок, таблеток, пастилок и других дозированных форм, не присоединенных к держателю. Это означает, что US 5783207 не сообщает о дозированных формах, не включающих держатель. Настоящее изобретение не включает дозированные формы, похожие на леденец, или другие дозированные формы, включающие держатель. Все варианты осуществления настоящего изобретения такие, что как только они были применены в ротовой полости, они не требуют дальнейшего взятия руками любым образом извне ротовой полости в течение периода введения.

Заявка WO 01/30288 раскрывает в подробном перечне никотин и трометамол для использования в дозированных составах для оральной чресслизистой доставки, такие составы имеют растворимый агент, например никотин в особом виде твердого раствора. В настоящем изобретении никотин присутствует не в таком твердом растворе.

Оральный состав, согласно настоящему изобретению, забуферен, по меньшей мере, трометамолом, таким образом, что при введении состава рН слюны увеличивается на 0,2-4 единицы рН или предпочтительно на 0,5-2 единицы рН. Буферный агент трометамол может быть дополнен одним или несколькими буферами, выбранными из группы, состоящей из карбоната (в том числе бикарбонат или сесквикарбонат), глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла (такого, как калий и натрий), например, тринатрийцитрата и трикалийцитрата или аммония и их смесей. Основной причиной для добавления трометамола с другими буферами, как указано выше, является увеличение буферной емкости посредством влияния добавленных буферов.

Подробное описание изобретения

Характеристики

Как использовано здесь, термин «оральный состав» или подобные, предполагает обозначение всех составов, подходящих для помещения в ротовую полость для доставки никотина в ткани ротовой полости.

Термин «интраоральное введение» подразумевает здесь обозначение доставки в системный кровоток путем всасывания активного компонента любой тканью ротовой полости.

Термин «полное восстановление» или «полное» подразумевает здесь обозначение полного или по существу полного восстановления.

Термин «контролируемое высвобождение» подразумевает обозначение высвобождения никотина из орального состава в ротовой полости субъекта, в соответствии с чем, активное всасывание или другое воздействие на оральный состав контролирует количество высвобожденного никотина.

Термин «медленное высвобождение» подразумевает обозначение того, что никотин высвобождается из орального состава в результате всасывания или другого воздействия в течение периода времени, к примеру, от нескольких минут до часа.

Термин «стандартная формула» подразумевает обозначение одного стандартного орального состава.

Термин «неустановившийся» подразумевает обозначение непостоянного обмена, при котором соответственное состояние, к примеру, биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени вернется к его значению или характеристике до вышеуказанного изменения.

Термин «буккальный» или «буккально» подразумевает здесь отношение ко всей ткани ротовой полости или некоторой ее части.

Термин «держатель» относится к элементу, прикрепленному к дозированной форме и дающему возможность избирательного передвижения и введения дозированной формы из ротовой полости и внутрь нее. Примером такого держателя является палочка леденца.

Используемые оральные составы

В большинстве дозированных форм, предназначенных для оральной доставки никотина, выгодно использование трометамола в качестве единственного или главного буферного агента. Эти составы, включающие, к примеру, спреи для рта, жевательные резинки, таблетки, растворимые таблетки, пастилки, карамельки, жевательные конфеты, леденцы, жевательный мармелад, капсулы, оральные пленки и жидкости, а также порошковые составы для интраоральной и легочной ингаляции.

Особыми химическими составами являются спреи для рта. Они являются легкими дозированными формами, используемыми для получения быстрого поглощения никотина через слизистую ротовой полости. Спреи для рта могут, в частности, быть распыленными под язык. Расположенный ниже пример 3 раскрывает производство спрея для рта согласно изобретению.

Величина гуммиосновы в жевательной резинке согласно изобретению - около 15-80% по массе целого ядра жевательной резинки, а предпочтительно около 40-80%. Количество гуммиосновы, используемой для медленного высвобождения никотина, обычно находится в высоких пределах, когда никотин используется в чистом виде, или когда используется впитывающаяся форма.

Гуммиоснова может быть любой природы, общеупотребительной и известной из уровня техники. Например, может быть включена гуммиоснова натурального или синтетического происхождения, доступная из источников коммерческой информации. Натуральные гуммиосновы содержат, к примеру, чикл, джелутонг, лечи де каспи, со, сиак, катяу, сорва, балата, пендаре, малаю и персиковые смолы, натуральный каучук и натуральные смолы, такие как дамара и мастика. Синтетические гуммиосновы являются совокупностью:

- эластомеров (например, полимеров и/или пластифицированных материалов),

- пластификаторы (например, смолы, эластомеры и/или растворители),

- наполнители (например, структурообразователи и/или не растворимые в воде вспомогательные лекарственные вещества),

- умягчители (например, жиры).

- эмульгаторы,

- воски,

- антиоксиданты,

- и противослеживающие агенты (например, винилполимеры и/или гидрофильные смолы).

Другими примерами гуммиоснов являются гумми, включающие агар, альгинат, гуммиарабик, камедь рожкового дерева, каррагенан, гумми-гхатти, гуаровую камедь, камедь карайи, пектин, трагакантовую камедь, камедь ствола рожкового дерева, геллановую камедь и ксантановую камедь.

Примеры агентов желатинизации включают гуммиарабик, крахмал, желатин, агар и пектин.

Когда никотин в любой форме и буферный агент или агенты, включенные в состав жевательной гумми-массы в соответствии с настоящим изобретением, то возможно использовать широкий выбор композиций жевательных резинок и количеств жевательных гуммиоснов. Различные продукты, касающиеся жевательной резинки, могут быть созданы в зависимости от предпочтения потребителей и цели использования с учетом дозировки никотина, локализации никотина и других вспомогательных веществ.

Далее, ниже следуют примеры используемых жевательных резинок, таблеток, растворимых таблеток, спреев для полости рта, мягких капсул, карамелек, оральных пленок, жевательных мармеладок и конфет, согласно настоящему изобретению. На основе вышеуказанных примеров, также предусмотрены другие применимые варианты выполнения. Хотя настоящее изобретение не включает устройства, похожие на леденец на палочке или другие устройства, которые необходимо держать потребителю во время приема. Такие устройства не являются пригодными, в частности, так как они представляют собой риск вызвать повреждения зубов, не учитывают точность дозировки никотина и представляют нежелательную ассоциацию с конфетой. Все дозированные формы настоящего изобретения таковы, что как только они попали в ротовую полость, к ним не нужно прикасаться любым образом извне ротовой полости для избирательного удаления и помещения дозированных форм в ротовую полость и из нее.

Буферный агент

Абсорбция никотина из ротовой полости в системную циркуляцию зависит от рН слюны, рН плазмы крови и pKa никотина, которая около 7,8. Исходя из того, что рН слюны 6,8, только около 10% никотина будет в форме свободного основания. Таким образом, для того, чтобы ускорить абсорбцию никотина в форме свободного основания, которая является формой, преимущественно абсорбируемой через слизистую, рН слюны должен быть увеличен. При рН 8,0 около 90% никотина будут, таким образом, в форме свободного основания.

Таким образом, согласно изобретению, оральный состав буферизован, путем использования веществ, агентов или прочих средств, которые, по меньшей мере, частично содержат трометамол.

Буферное действие спланировано таким образом, чтобы добиться временного забуферивания слюны субъекта во время таяния во рту, разложения или растворения орального состава. Так как изменение временное, рН возвратится к его нормальному значению после определенного периода времени.

Используя вышеуказанное изменение, в данном случае повышение, указанного рН слюны, меняют чресслизистное усвоение никотина, например, повышено по сравнению с усвоением никотина, когда слюна не забуферена согласно изобретению. Также, поскольку чресслизистное усвоение никотина в ротовой полости согласно изобретению обладает большим быстродействием, чем для никотина не забуференного согласно изобретению, меньше никотина, будучи проглоченным, достигнет желудочно-кишечного (ЖК) тракта. Никотин, проникший в ЖК тракт, будет подвержен воздействию пресистемного метаболизма, который уменьшает общее количество исходного поглощенного никотина. Это означает, что биодоступность никотина, который применен не в месте с буфером, будет в большинстве случаев ниже, чем когда применен вместе с буфером.

Дальнейшее осуществление изобретения включает оральные дозированные формы, забуференные трометамолом с другими буферами из группы, состоящей из карбоната, в том числе бикарбоната или сесквикарбоната, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого, как калий и натрий, или аммония и их смесей.

Дальнейшие примеры осуществления могут включать комбинации трометамола с тринатриевым или трикалиевым цитратом и их смесями. Используемые отношения трометамола и таких агентов указаны в следующих примерах.

Дальнейшие примеры осуществления могут касаться сочетаний трометамола вместе с другими различными фосфатными системами, такими как тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия и трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксид кальция, глицинат натрия и их смеси.

Карбонаты щелочных металлов, глицинаты и фосфаты предпочитают добавочным буферным агентам.

Для того чтобы увеличить буферную емкость без, соответственно, увеличения рН, можно в особых случаях осуществления использовать второй или вспомогательный буферный агент с первым буферным агентом, такие как, к примеру, натриевый или калиевый бикарбонатные буферы. Таким образом, следует приложить усилия для поддержания приятного вкуса. Второй или вспомогательный буферный агент может быть выбран из группы, состоящей из бикарбонатов щелочных металлов, которые предпочитают для этой цели. Таким образом, дальнейшие примеры осуществления изобретения могут включать трометамол и смесь карбоната или фосфата щелочного металла и бикарбоната щелочного металла. Используемые отношения в смеси обеспечены следующими примерами.

Предпочтительно, в особых вариантах осуществления, количество буферного агента или агентов в оральном составе достаточно для повышения рН слюны более 7, как определено выше, и временного поддержания рН слюны в ротовой полости выше 7, например, рН 7-10.

Никотин может быть введен в различных формах, например, в составе различных комплексов или солей. Количество буфера, необходимое для достижения увеличения рН различных форм введенного никотина с легкостью рассчитывается специалистом в области техники. Величина и продолжительность увеличения рН зависят от типа и количества буферного агента(-тов), используемых так, как описано далее в нижележащих абзацах.

Активный ингредиент

Согласно изобретению настоящий оральный состав содержит никотин в любой форме (например, свободное основание, соль или комплекс).

Подразумевается, что никотин включает никотин, 3-(1-метил-2-пирролидинил)пиридин, с его основной формой, включая синтетический никотин, а также экстракты никотина из растений табака или их частей, таких как растения только из рода Nikotiana или в комбинации, или фармацевтически подходящие соли.

Никотин должен находиться в слюне в растворимой форме, что способствует высвобождению никотина в слюне и, следующему далее всасыванию никотина из слюны в ротовой полости в системный кровоток субъекта. Когда никотин действует в форме комплекса резината никотина, NRC, его растворимость снижена в присутствии буфера.

В целесообразных вариантах выполнения, никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из никотина в форме свободного основания, соли никотина, производного никотина, такого как никотиновый катионообменник, никотинового комплекса включения или никотина в любой форме не ковалентного связывания, никотина, связанного с целлюлозой или микросферами крахмала и их комбинаций.

Известны и могут быть использованы многочисленные соли никотина, например, соли, представленные в таблице 1, предпочтительно монотартрат, гидротартрат (также называемый битартратом или битартрат дигидратом), цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 1Кислоты, используемые для образования солей никотина
Кислота	Молярное соотношение*кислота: никотин
Муравьиная	2:1
Уксусная	3:1
Пропионовая	3:1
Масляная	3:1
2-метилмасляная	3:1
3-метилмасляная	3:1
Валериановая	3:1
Лауриновая	3:1
Пальмитиновая	3:1
Винная	2:1
Лимонная	2:1
Яблочная	2:1
Щавелевая	2:1
Бензойная	1:1
Гентизиновая	1:1
Галлиевая	1:1
Фенилуксусная	3:1
Салициловая	1:1
Фталиевая	1:1
Пикриновая	2:1
Сульфосалициловая	1:1
Дубильная	1:5
Пектиновая	1:3
Альгиновая	1:2
Соляная	2:1
Хлороплатиновая	1:1
Кремневольфрамовая	1:1
Пировиноградная	2:1
Глутаминовая	1:1
Аспарагиновая	1:1
*рекомендованное при производстве

Комплексом включения может быть циклодекстрин, такой как β-циклодекстрин.

Подходящие катионообменники даны в расположенной ниже таблице 2 и далее раскрыты в патенте US 3845217. Предпочтительными являются никотиновые катионообменники полиакрилатов, такие как набор амберлитов от Rohm&Haas.

Таблица 2Типичные катионообменники
Название	Тип сшитого полимера	Фирма-изготовитель
Amberlite IRC 50	Дивинилбензол-метакриловая кислота	Rohm & Haas
Amberlite IRP 64	Дивинилбензол-метакриловая кислота	Rohm & Haas
Amberlite IRP 64M	Дивинилбензол-метакриловая кислота	Rohm & Haas
BIO-REX 70	Дивинилбензол-акриловая кислота	BIO-RAD Lab
Amberlite IR 118	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Amberlite IRP 69	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Amberlite IRP 69M	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
BIO-REX 40	Фенольный	BIO-RAD Lab
Amberlite IR 120	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Dowex 50	Стирол-дивинилбензол	Dow Chemical
Dowex 5OW	Стирол-дивинилбензол	Dow Chemical
Duolite C 25	Стирол-дивинилбензол	Chemical Process Co
Lewatit S 100	Стирол-дивинилбензол	Farbenfabriken Bayer
Ionac C 240	Стирол-дивинилбензол	Ionac Chem.
Wofatit KP S 200	Стирол-дивинилбензол	I.G. Farben Wolfen
Amberlyst 15	Стирол-дивинилбензол	Rohm & Haas
Duolite C-3	Фенольный	Chemical Process
Duolite C-IO	Фенольный	Chemical Process
Lewatit KS	Фенольный	Farbenfabriken Bayer
Zerolit 215	Фенольный	The Permutit Co.
Duolite ES-62	Стирол-дивинилбензол	Chemical Process
BIO-REX 63	Стирол-дивинилбензол	BIO-RAD Lab.
Duolite ES-63	Стирол-дивинилбензол	Chemical Process
Duolite ES-65	Фенольный	Chemical Process
Ohelex 100	Стирол-дивинилбензол	BIO-RAD Lab
Dow Chelating Resin A-1	Стирол-дивинилбензол	Dow Chemical Company
CM Sephadex C-25	Декстран	Pharmacia Fine Chemicals
SE Sephadex C-25	Декстран	Pharmacia Fine Chemicals

Одно или несколько вспомогательных веществ могут быть добавлены к настоящему оральному составу. Добавки описаны далее в расположенном ниже абзаце другие добавки к оральному составу.

Количество и расположение никотина в оральном составе

Никотин в любой форме, согласно изобретению, создан для обеспечения субъекта дозой, обеспечивающей эффект. Эффект может обеспечивать чувство удовольствия от курения без самого курения. Другим эффектом применения никотина в любой форме может быть уменьшение побуждения курить или потреблять табак.

Эффектом может также быть сочетание уменьшения вышеуказанного побуждения и обеспечения чувства удовольствия от курения без самого курения. Количество никотина должно быть достаточно для обеспечения такого эффекта у субъекта. Это количество может, конечно, отличаться от человека к человеку.

Согласно изобретению, варианты выполнения орального состава охватывают варианты, где никотин в любой форме представлен в количестве 0,05-8 мг, рассчитанном для никотина в форме свободного основания на единицу дозы орального состава. Это может в различных вариантах осуществления включать 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 8 мг, рассчитанных для никотина в форме свободного основания на единицу дозы.

Еще целесообразные примеры осуществления могут включать примеры, где никотин в любой форме представлен в количестве 0,5-6 мг, рассчитанных для никотина в форме свободного основания на единицу дозы орального состава.

Более того, целесообразные примеры осуществления включают никотин в любой форме в количестве 0,5-5 мг, рассчитанных для никотина в форме свободного основания на единицу дозы орального состава.

Никотин в любой форме может быть распределен в оральных составах в различных вариантах исполнения. Различные варианты распределения никотина по всему оральному составу будут подразумевать введение никотина субъекту различными путями. Это может, таким образом, обеспечить несколько возможностей орального состава согласно различным необходимостям разных субъектов, зависимых от тяги к курению или потребления табака субъектом. В нижеприведенных примерах раскрыты различные варианты такого осуществления.

Другие добавки к оральному составу

Другие вспомогательные вещества могут быть добавлены дополнительно к оральному составу. Возможные добавки включают, по меньшей мере, одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из растворителей, таких как этиловый спирт и вода, вспомогательных растворителей, таких как пропиленгликоль, стабилизаторов, таких как консерванты, например, антиоксиданты, умягчителей, таких как сорбитол и глицерин, загустителей, таких как коллоидный диоксид кремния, связующих агентов, таких как ксантановая камедь, наполнителей, таких как маннит, изомальт, порошок какао и кросповидон, солюбилизаторов, таких как Polysorbat 80 и Atmos 300, каучуков, липидных барьеров, таких как сахароза, жирные кислоты, сложные эфиры и гидрогенизированные растительные масла, пленкообразователей, таких как свиной желатин, пуллулан, каррагенан, пектин, камедь бобов рожкового дерева и ксантановая камедь, эмульгаторов, таких как пектин, соевый лецитин, глицеролмоностеарат, касторовое масло и полоксамер, глидантов, таких как коллоидный диоксид кремния, лубрикантов, таких как стеарат магния, покровных веществ, таких как касторовое масло и сорбитол, тающих носителей, таких как растительные масла, подсластителей, вкусовых добавок, ароматических веществ, охлаждающих средств, интенсификаторов, красителей, витаминов, минералов, фтора, освежителей, веществ, отбеливающих зубы и их смесей. Согласно изобретению, по меньшей мере, одно из таких вспомогательных веществ дополнительно добавляют в продукт.

Усиливающие агенты могут быть добавлены, в основном, для увеличения чресслизистного усвоения никотина из ротовой полости.

Подсластители добавляют, по сути, для улучшения вкуса. Подсластители включают один или несколько синтетических или натуральных сахаров, а именно, углеводы в любой форме, подходящие для использования в качестве подсластителя, а также и так называемые искусственные подсластители, такие как сахарин, сахаринат натрия, аспартам, например, NutraSweet^®, ацесульфам или ацесульфам калия, ацесульфам натрия, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалькон, алитам, миракулин, монеллин, стивсайд и неотам.

Подходящие подсластители могут быть выбраны из группы, состоящей из сахарных спиртов, таких как сорбитол, ксилитол, отдельных сахаров, включая сахара, выделенные из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахарозу), декстрозу (также называемую глюкозой), фруктозу (также называемую левулозой) и лактозу (также называемую молочным сахаром), сорбитол, маннит, глицерол, ксилитол, эритритол, сироп из мальтитола (или гидрогенизированный гидролизованный крахмал), изомальт, лактитол, и смесей сахаров, включая крахмальную патоку, например, гидролизаты крахмала, включая смесь декстрозы, мальтозы и ряд комплексов сахаров, инвертированный сахарный сироп, например, сахароза, инвертированная инвертазой (также называемая сукразой или сахаразой), содержащая смесь декстрозы и фруктозы, сиропы с высоким содержанием сахара, такие как патока и мед, содержащие смесь отдельных левулозы, декстрозы, мальтозы, лактозы, сахарозы, смол, декстрина и высших сахаров, и солод или экстракты солода.

Вкусовые и ароматические добавки могут включать один или несколько синтетических или натуральных вкусомаскирующих, вкусовых или ароматизирующих агентов. Вкусовые и ароматические агенты могут быть выбраны из дистиллятов эфирных масел, экстрактов растворителя или прессованных на холоде измельченных цветов, листьев, кожуры или превращенного в мягкую массу цельного плода, содержа