Самоконсервирующиеся водные фармацевтические композиции

Самоконсервирующиеся водные фармацевтические композиции

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет Предварительных патентных заявок США серийных No. 60/827411, поданной 28 сентября 2006 г., и 60/826529, поданной 21 сентября 2006 г.

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к самоконсервирующимся фармацевтическим композициям. Более конкретно, изобретение относится к предоставлению водных фармацевтических композиций для множественного дозирования, составленных так, чтобы обладать достаточной противомикробной активностью, чтобы удовлетворять требованиям к эффективности консервации United States Pharmacopeia («USP») и аналогичных регламентирующих документов в других странах, без необходимости в общепринятом противомикробном консерванте, таком как хлорид бензалкония, поликватерний-1, пероксид водорода (например, перборат натрия), или содержащие хлор средства. Способность обеспечивать самоконсервацию основана на уникальном сочетании компонентов и показателей состава.

Необходимо, чтобы многие фармацевтические композиции являлись стерильными (т.е. свободными от бактерий, грибов и других патогенных микроорганизмов). Примеры таких композиций включают в себя: растворы и суспензии, которые инъецируют в организм человека или других млекопитающих; кремы, лосьоны, растворы или другие препараты, применяемые местно при ранах, ссадинах, ожогах, сыпи, хирургических разрезах или других состояниях, при которых кожа не является интактной; и различные типы композиций, которые вводят непосредственно в глаз (например, искусственные слезы, растворы для промывки и готовые лекарственные формы), или наносят на приспособления, которые будут приводить в контакт с глазом (например, контактные линзы).

Вышеупомянутые типы композиций можно изготавливать в стерильных условиях посредством способов, хорошо известных специалистам в данной области. Однако после открытия упаковки продукта, так что содержащаяся там композиция подвергается воздействию атмосферы и других источников потенциального микробного заражения (например, руки пациента-человека), стерильность продукта может быть нарушена. Такие продукты, как правило, пациент использует множество раз, и их, таким образом, часто обозначают как обладающие характером «множественного дозирования».

Из-за частого повторяющегося подвергания продуктов для множественного дозирования риску микробного заражения необходимо применять меры для предупреждения возникновения такого заражения. Принимаемые меры могут представлять собой: (i) химическое средство, предупреждающее пролиферацию микроорганизмов в композиции, которое обозначают здесь «противомикробный консервант»; или (ii) систему упаковки, предупреждающую или уменьшающую риск достижения микроорганизмами фармацевтической композиции внутри контейнера.

Предшествующие офтальмологические композиции для множественного дозирования, как правило, содержат один или несколько противомикробных консервантов для предупреждения пролиферации бактерий, грибов и других микроорганизмов. Такие композиции могут приходить в контакт с роговицей, либо напрямую, либо опосредованно. Роговица является особенно чувствительной к экзогенным химическим средствам. Следовательно, чтобы минимизировать возможность неблагоприятных эффектов для роговицы, является предпочтительным использовать противомикробные консерванты, которые являются относительно не токсичными для роговицы, и использовать такие консерванты в самых низких из возможных концентраций (т.е. в минимальных количествах, необходимых, чтобы выполнять их противомикробные функции).

Иногда трудно достигать равновесия между противомикробной эффективностью и потенциальными токсикологическими эффектами противомикробных консервантов. Более конкретно, концентрация противомикробного средства, необходимого для сохранения офтальмологических составов от микробного заражения, может создавать возможность для токсикологических эффектов на роговицу и/или другие ткани глаза. Использование более низких концентраций противомикробных средств, как правило, помогает уменьшать возможность таких токсикологических эффектов, однако более низкие концентрации могут являться недостаточными для достижения необходимого уровня биоцидной эффективности (т.е. противомикробной консервации).

Применение неподходящего уровня противомикробной консервации может создавать возможность микробного заражения композиций и офтальмологических инфекций, возникающих в результате таких заражений. Это также является серьезной проблемой, поскольку офтальмологические инфекции с участием Pseudomonas aeruginosa или других вирулентных микроорганизмов могут приводить к потере зрительной функции или даже к потере глаза.

Таким образом, существует необходимость в средствах для усиления активности противомикробных средств, так чтобы очень низкие концентрации средств можно было использовать без увеличения возможности токсикологических эффектов или подвергания пациентов неприемлемому риску микробного заражения и возникающих в результате офтальмологических инфекций.

Офтальмологические композиции, как правило, составляют в виде изотонических, забуференных растворов. Одним способом усиления противомикробной активности таких композиций является включение многофункциональных компонентов в композиции. В дополнение к выполнению их первичных функций эти многофункциональные компоненты также служат для усиления общей противомикробной активности композиций.

На следующие публикации можно сослаться для дополнительного понимания относительно применения многофункциональных компонентов для усиления противомикробной активности офтальмологических композиций:

1. Патент США No. 5817277 (Mowrey-McKee, et al.; трометамин);

2. Патент США No. 6503497 (Chowhan, et al.; комплексы борат/полиол);

3. Патент США No. 5741817 (Chowhan, et al.; аминокислоты с низкой молекулярной массой, такие как глицин);

4. Патент США No. 6319464 (Asgharian; низкомолекулярные аминоспирты);

5. Публикация патентной заявки США No. US 2002/0122831 Al (Mowrey-McKee, et al.; бис-аминополиолы);

6. Патент США No. 6348190 (Illes, et al.; цинк); и

7. JP 2003-104870 (цинк).

Использование цинка для усиления противомикробной активности фармацевтических композиций, включая офтальмологические растворы, хорошо известно. Смотри, например, следующие статьи и патентные публикации, так же как Патенты США No. 6348190 и JP 2003-104870, процитированные выше:

McCarthy, «Metal Ions and Microbial Inhibitors», Cosmetic & Toiletries, 100:69-72 (Feb. 1985);

Zeelie, et al., «The Effects of Selected Metal Salts on the Microbial Activities of Agents used in the Pharmaceutical and Related Industries», Metal Compounds in Environment and Life, 4: 193-200 (1992);

Zeelie, et al., «Effects of Copper and Zinc Ions on the Germicidal Properties of Two Popular Pharmaceutical Antiseptic Agents, Cetylpyridinium Chloride and Povidone-iodine», Analyst, 123:503-507 (March 1998);

McCarthy, et al., «The Effect of Zinc Ions on the Antimicrobial Activity of Selected Preservatives», Journal of Pharmacy and Pharmacology, Vol. 41 (1989);

Патент США No. 6482799 (Tuśe, et al.);

Патент США No. 5320843 (Raheja, et al.);

Патент США No. 5221664 (Berkowitz, et al.);

Патент США No. 6034043 (Fujiwara, et al.);

Патент США No. 4522806 (Muhlemann, et al.);

Патент США No. 6017861 (Fujiwara, et al.); и

Патент США No. 6121315 (Nair, et al.).

Настоящее изобретение относится к предоставлению улучшенных систем консервантов, содержащих ионы цинка.

Композиции по настоящему изобретению представляют собой продукты для множественного дозирования, которые не требуют общепринятого противомикробного консерванта (например, хлорида бензалкония), и тем не менее являются защищенными от микробного заражения. Такие композиции обозначают в данной области как являющиеся «свободными от консервантов» (смотри, например, Патент США No. 5597559, выданный Olejnik, et al.). Композиции, которые являются защищенными от микробного заражения в результате противомикробной активности, присущей одному или нескольким компонентам композиций, также обозначают в данной области как «самоконсервирующиеся» (смотри, например, Патент США No. 6492361, выданный Muller, et al.).

На следующие публикации можно сослаться для дополнительного понимания относительно фармацевтических композиций, которые являются «свободными от консервантов» или «самоконсервирующимися»: Kabara, et al., Preservative-Free and Self-Preserving Cosmetics and Drugs - Principles and Practice, Chapter 1, pages 1-14, Marcel Dekker, Inc. (1997).

Композиции для множественного дозирования по настоящему изобретению, которые не содержат общепринятого противомикробного консерванта, обозначают здесь как являющиеся «самоконсервирующимися».

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к самоконсервации водных офтальмологических композиций посредством использования очень низких концентраций ионов цинка. Настоящее изобретение частично основано на обнаружении того, что для использования низких концентраций ионов цинка для самоконсервации офтальмологических композиций для множественного дозирования, обладающих офтальмологически приемлемыми значениями pH и осмоляльности, необходимо поддерживать определенные параметры состава. В частности, концентрацию забуферивающих анионов, применяемых для поддержания pH внутри офтальмологически приемлемого диапазона, необходимо ограничивать количеством 15 миллимолярным («мМ») или менее, чтобы избегать препятствий для противомикробной активности ионов цинка.

Кроме того, определили, что противомикробную активность содержащих цинк композиций по настоящему изобретению можно дополнительно усиливать посредством использования ионов цинка в сочетании с боратом или комплексом борат/полиол, и что если используют такое сочетание, использование пропиленгликоля является сильно предпочтительным, так чтобы избегать ионных взаимодействий между анионными частицами, образованными другими полиолами (например, сорбитом), и катионами цинка.

Определили также, что производительность систем консервантов на основе цинка по настоящему изобретению дополнительно улучшают посредством: (i) ограничения количества мультивалентных катионов металлов, отличных от цинка (например, кальция и магния), в композициях по настоящему изобретению; и (ii) ограничения количества ионизированных солей (например, хлорида натрия и хлорида калия) в указанных композициях. Как более подробно описано ниже, композиции по настоящему изобретению предпочтительно являются свободными или по существу свободными как от ионизированных солей, так и от мультивалентных катионов металлов, отличных от цинка.

Самоконсервирующиеся композиции для множественного дозирования по настоящему изобретению обладают несколькими преимуществами над существующими офтальмологическими составами, которые либо: (i) упакованы в виде продукта «однократной дозы» или «единицы использования», так чтобы избежать включения какого-либо противомикробного консерванта (например, глазные капли-лубрикант BION^®TEARS, поставляемые на рынок Alcon Laboratories, Inc.), или (ii) консервированы посредством так называемых «исчезающих» консервантов, таких как системы на основе хлоритов, описанные в Патентах США No. 5424078; 5736165; 6024954; и 5858346 (например, продукт искусственные слезы «REFRESH™ Tears», поставляемые на рынок Allergan), или содержащие пероксид системы, описанные в Патентах США No. 5607698; 5683993; 5725887; и 5858996 (например, продукт искусственные слезы «GenTeal™ Tears», поставляемые на рынок CIBAVision).

В отличие от этих существующих продуктов офтальмологические композиции для множественного дозирования по настоящему изобретению являются способными удовлетворять требованиям USP к эффективности консерванта, так же как аналогичным требованиям в других странах, включая стандарты эффективности консерванта Japanese Pharmacopoeia («JP») и European Pharmacopoeia («EP»), без применения каких-либо общепринятых противомикробных консервантов, таких как хлорит или пероксид водорода.

Обсуждаемые выше обнаружения относительно цинка можно применять для усиления противомикробной активности различных типов фармацевтических композиций. Однако настоящее изобретение, в частности, относится к предоставлению водных офтальмологических растворов, которые являются эффективными для предотвращения микробного заражения в отсутствие общепринятых противомикробных консервантов, таких как хлорид бензалкония («BAC»), поликватерний-1, хлорит или пероксид водорода.

Краткое описание чертежей

Фиг.1-3 представляют собой графики, показывающие взаимодействие борной кислоты и различных полиолов.

Подробное описание изобретения

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат ионы цинка в концентрации 0,04-0,9 миллимоль/литр («мМ»), предпочтительно 0,04-0,4 мМ и наиболее предпочтительно 0,1-0,4 мМ. Использование этой очень низкой концентрации является особенно желательным в офтальмологических фармацевтических композициях, содержащих терапевтически активные средства, такие как аналоги простагландина, применяемые для контроля внутриглазного давления (например, травопрост), поскольку при более высоких концентрациях ионы цинка могут оказывать вяжущее действие при введении в глаз. Ионы цинка предпочтительно предоставлены в форме хлорида цинка, в концентрации 0,0005-0,012 процентов по массе/объему («мас./об.%»), предпочтительно 0,0005-0,005 мас./об.% и наиболее предпочтительно 0,001-0,005 мас./об.%.

Цинк можно предоставлять в различных формах, таких как хлорид цинка, сульфат цинка, ацетат цинка или карбонат цинка. Применение хлорида цинка является предпочтительным.

Как указано выше, настоящее изобретение частично основано на обнаружении того, что анионные средства, используемые для забуферивания композиций по настоящему изобретению, могут препятствовать способности цинка проявлять противомикробную активность. Такое препятствие может являться очень неблагоприятным для способности композиций поддерживать достаточную противомикробную активность, чтобы соответствовать стандартам эффективности консерванта, в частности, принимая во внимание очень низкие концентрации цинка, применяемые по настоящему изобретению. Соответственно, определили, что общая концентрация анионных частиц в композициях по настоящему изобретению должна являться ограниченной. В частности, является предпочтительным, что общую концентрацию анионных частиц, в частности забуферивающих анионов, следует ограничить до количества менее 15 мМ, более предпочтительно менее 10 мМ, и наиболее предпочтительно менее 5 мМ. Для простоты и ясности концентрация забуферивающих анионных частиц в этой патентной заявке будет представлена концентрацией моновалентных катионов (таких как натрий), которые присутствуют или необходимы для доведения pH до указанного значения.

Как применяют здесь, фраза «менее, чем» по отношению к указанной концентрации (например, 15 мМ) означает, что указанный компонент (например, забуферивающие анионы) либо совсем не присутствует в композиции, либо присутствует в концентрации, меньшей, чем указанный предел (например, 15 мМ).

Определили, что мультивалентные забуферивающие анионы, в частности цитрат и фосфат, обладают значительным неблагоприятным эффектом на противомикробную активность систем консерванта на основе цинка, описанных здесь. Композиции по настоящему изобретению, таким образом, предпочтительно не содержат каких-либо мультивалентных забуферивающих анионов, отличных от комплексов борат-полиол, которые могут являться мультивалентными в определенных условиях (например, pH и/или соотношение борат: полиол), или являются по существу свободными от таких забуферивающих анионов. Как применяют здесь, фраза «по существу свободный от мультивалентных забуферивающих анионов» означает, что композиция либо не содержит каких-либо мультивалентных забуферивающих анионов, либо содержит количество указанных анионов, которое не препятствует способности композиции удовлетворять указанным стандартам эффективности консерванта (например, USP, EP или JP). Количество мультивалентных забуферивающих анионов в композициях по настоящему изобретению предпочтительно составляет менее 5 мМ, где указанную концентрацию определяют таким же способом, как указано в предшествующем разделе.

Как указано выше, определили, что на противомикробную активность систем консерванта на основе цинка по настоящему изобретению также оказывают неблагоприятный эффект другие двухвалентные катионы, такие как кальций и магний. Противомикробная активность двухвалентных ионов цинка (Zn²⁺) основана на способности ионов конкурентно связываться с макромолекулярными комплексами, критическими для общей метаболической активности прокариотической клетки, и инактивировать их. Чтобы Zn²⁺ мог убивать, он сначала должен получить доступ в цитоплазму, а плотность его заряда предотвращает его диффузию через мембрану с физиологически значимой скоростью. Таким образом, способность ионов Zn²⁺ входить в клетку необходимо облегчать посредством мембранных транспортных белков. Доступ к этим транспортным белкам могут конкурентно ингибировать мультивалентные катионы металлов, в частности Mg²⁺, Ca²⁺, Mn²⁺, Ni²⁺ и Co²⁺. Таким образом, увеличение внутриклеточной концентрации этих ингибирующих катионов снижает способность ионов Zn²⁺ получать доступ в цитоплазму и, следовательно, снижает его цитотоксическую активность для микроорганизма.

Принимая во внимание потенциальные препятствия из-за мультивалентных катионов металлов, отличных от цинка, композиции по настоящему изобретению предпочтительно не содержат таких катионов, или являются по существу свободными от указанных катионов. Как применяют здесь, фраза «по существу свободный от мультивалентных катионов металлов, отличных от цинка» означает, что композиция либо не содержит таких катионов, либо содержит количество указанных катионов, которое не препятствует способности композиции удовлетворять указанным стандартам эффективности консерванта (например, USP, EP или JP). Количество мультивалентных катионов металлов, отличных от цинка, в композициях по настоящему изобретению предпочтительно составляет менее 5 мМ.

Определили также, что ионизированные соли (например, хлорид натрия и хлорид калия) оказывают неблагоприятный эффект на противомикробную активность систем консерванта, описанных здесь. Соответственно, композиции по настоящему изобретению предпочтительно не содержат ионизированных солей, или являются по существу свободными от ионизированных солей. Как применяют здесь, фраза «по существу свободный от ионизированных солей» означает, что композиция либо не содержит какой-либо ионизированной соли, либо содержит количество ионизированной соли, которое не препятствует способности композиции удовлетворять указанным стандартам эффективности (например, USP, JP или EP). Количество ионизированной соли, содержащейся в композициях по настоящему изобретению, предпочтительно составляет менее 50 мМ.

Как применяют здесь, термин «борат» включает в себя борную кислоту, борат натрия и борат калия. Применение боратов, содержащих двухвалентные катионы (например, бората кальция) может оказывать неблагоприятный эффект на противомикробное действие ионов цинка посредством конкуренции с цинком за участки связывания на клеточных стенках бактерий и других микроорганизмов, и его, таким образом, следует избегать. По той же причине, самоконсервирующиеся композиции по настоящему изобретению являются предпочтительно свободными или по существу свободными от других источников двухвалентных катионов, таких как хлорид кальция.

Самоконсервирующиеся композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат один или несколько боратов в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 мас./об.%, более предпочтительно 0,3-1,5 мас./об.%, и наиболее предпочтительно 0,5-1,2 мас./об.%.

Как применяют здесь, термин «полиол» включает в себя любое соединение, обладающее по меньшей мере одной гидроксильной группой на каждом из двух соседних атомов углерода, которые не находятся в транс-конфигурации друг относительно друга. Полиолы могут представлять собой линейные или циклические, замещенные или незамещенные, или их смеси, пока полученный комплекс является водорастворимым и фармацевтически приемлемым. Примеры таких соединений включают в себя: сахара, сахарные спирты, сахарные кислоты и уроновые кислоты. Предпочтительными полиолами являются сахара, сахарные спирты и сахарные кислоты, включая, в качестве неограничивающих примеров: маннит, глицерин, ксилит, сорбит и пропиленгликоль.

Как указано выше, применение пропиленгликоля является особенно предпочтительным, чтобы ограничивать присутствие анионных частиц. Борная кислота взаимодействует с полиолами, такими как глицерин, пропиленгликоль, сорбит и маннит, с формированием комплексов борат-полиол. Тип и соотношение таких комплексов зависит от числа OH-групп полиола на соседних атомах углерода, которые не находятся в транс-конфигурации друг относительно друга. Например, пропиленгликоль обладает только одной OH-группой на каждом из двух соседних атомов углерода, которые не находятся в транс-конфигурации. Следовательно, одна молекула борной кислоты будет взаимодействовать и формировать комплекс с одной или двумя молекулами пропиленгликоля с получением моновалентного аниона. Однако, в случае сорбита, маннита и других полиолов типа сахара, это взаимодействие является намного более сложным, поскольку одна молекула таких полиолов может образовывать комплекс с двумя молекулами бората и затем далее образовывать комплекс с двумя дополнительными молекулами полиола с получением мультивалентного аниона.

Когда борат присутствует в композициях по настоящему изобретению, композиции предпочтительно содержат также один или несколько полиолов, при общей концентрации 0,25-2,5 мас./об.%. Полиол предпочтительно представляет собой пропиленгликоль в концентрации 0,25-1,80 мас./об.%, предпочтительно 0,25-1,25 мас./об.%. Сорбит и маннит также являются предпочтительными полиолами, хотя менее предпочтительными, чем пропиленгликоль, и их предпочтительно используют в концентрации 0,05-0,75 мас./об.%, предпочтительно 0,05-0,5 мас./об.%.

Композиции по настоящему изобретению предпочтительно содержат борат или комплекс борат/полиол, наиболее предпочтительно комплекс борат/полиол, где полиоловая часть комплекса представляет собой пропиленгликоль или сочетание пропиленгликоля и сорбита. Предпочтение пропиленгликоля основано на обнаружении, что сорбит и другие полиолы проявляют более сильную тенденцию к формированию анионных частиц при значениях pH 7,5 или менее, и что такие анионные частицы могут препятствовать противомикробной активности цинка. Графики, показанные на фиг.1-3, показывают, что сорбит проявляет намного более высокую тенденцию к формированию анионных частиц в присутствии борной кислоты по сравнению с пропиленгликолем.

Данные, показанные на фиг.1-3, собирали следующим образом: получали 1 кг раствора, содержащего данные концентрации борной кислоты и пропиленгликоля или сорбита, или маннита, и определяли исходный pH раствора. Затем добавляли 1 Н NaOH для доведения pH. Затем регистрировали общее количество гидроксида натрия, использованное для доведения pH до разных значений.

Как объяснено выше, борная кислота взаимодействует и формирует ионный комплекс с молекулами, содержащими несколько гидроксильных групп, такими как маннит и сорбит. Однако взаимодействие борной кислоты с пропиленгликолем является более ограниченным, чем с другими полиолами. Это представлено количеством гидроксида натрия, необходимого для доведения pH, как показано на фиг.1. Сорбит и маннит значительно сдвигают кривую относительно количества NaOH, необходимого для более низкого pH, в то время как пропиленгликоль только немного сдвигает кривую. Кроме того, это очевидно по фиг.2.

Настоящее изобретение, в частности, относится к предоставлению самоконсервирующихся офтальмологических композиций для множественного дозирования, которые обладают достаточной противомикробной активностью, чтобы позволять композициям удовлетворять требованиям к эффективности консерванта USP, так же как другим стандартам эффективности консервантов для водных фармацевтических композиций, без общепринятого противомикробного консерванта.

Стандарты эффективности консерванта для офтальмологических растворов для множественного дозирования в США и других странах/регионах указаны в следующей таблице:

Критерии теста эффективности консерванта («PET») (снижение log порядка инокулята микроорганизмов с течением времени
	Бактерии	Грибы
USP 27	Снижение на 1 log (90%) на сутки 7; на 3 log (99,9%) на сутки 14; и отсутствие увеличения после суток 14	Композиции должны обеспечивать в течение всего периода тестирования, что означает отсутствие увеличения на 0,5 log или более, относительно исходного инокулята
Япония	3 log на сутки 14; и отсутствие увеличения от суток 14 до суток 28	Отсутствие увеличения от исходного счета на 14 и 28 сутки
Ph. Eur. A1	Снижение на 2 log (99%) за 6 часов; на 3 log за 24 часа; и отсутствие восстановления после 28 суток	Снижение на 2 log (99%) на сутки 7 и отсутствие увеличения в дальнейшем
Ph. Eur. B	Снижение на 1 log за 24 часа; на 3 log на сутки 7; и отсутствие увеличения в дальнейшем	Снижение на 1 log (90%) на сутки 14 и отсутствие увеличения в дальнейшем
FDA/ISO14730	Снижение на 3 log от первоначального заражения на сутки 14; и снижение на 3 log от повторного заражения	Отсутствие увеличения выше исходного значения на сутки 14 и отсутствие увеличения выше счета для повторного заражения на сутки 14 до суток 28
1 Существует два стандарта эффективности консерванта в European Pharmacopoeia ' «A» и «B»

Стандарты, описанные выше для USP 27, являются по существу идентичными требованиям, указанным в предыдущих изданиях USP, в частности, USP 24, USP 25 и USP 26.

Композиции по настоящему изобретению могут, необязательно, также включать в себя один или несколько низкомолекулярных аминоспиртов в качестве забуферивающих средств. Аминоспирты, которые можно использовать по настоящему изобретению, являются водорастворимыми и обладают молекулярной массой в диапазоне от приблизительно 60 до приблизительно 200. Следующие соединения являются репрезентативными для низкомолекулярных аминоспиртов, которые можно использовать по настоящему изобретению: 2-амино-2-метил-1-пропанол (AMP), 2-диметиламино-метил-1-пропанол (DMAMP), 2-амино-2-этил-1,3-пропандиол (AEPD), 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол (AMPD), 2-амино-1-бутанол (AB). «AMP (95%)», который обозначает 95% чистого AMP и 5% воды, представляет собой наиболее предпочтительный низкомолекулярный аминоспирт по настоящему изобретению. Эти аминоспирты являются коммерчески доступными в Angus Chemical Company (Buffalo Grove, Illinois). Трометамин также можно использовать в композициях по настоящему изобретению.

Используемое количество аминоспирта будет зависеть от молекулярной массы выбранного аминоспирта и присутствия (или отсутствия) других ингредиентов в композиции (например, хелатирующих агентов, забуферивающих средств и/или средств для тоничности). Аминоспирт, как правило, будет присутствовать в количестве, необходимом для усиления противомикробной активности водной самоконсервирующейся фармацевтической композиции описанного здесь типа. Количество аминоспирта, необходимого для конкретной композиции, можно определять посредством сравнительного тестирования. Описанные выше аминоспирты используют также в композициях по настоящему изобретению для нейтрализации pH бората или комплекса борат/полиол, или доведения композиции до желаемого уровня pH. Количество аминоспирта, необходимого для этой цели, зависит от конкретных выбранных бората или смеси борат/полиол, и их концентрации. Как правило, самоконсервирующиеся композиции по настоящему изобретению могут, необязательно, содержать один или несколько аминоспиртов при общей концентрации от приблизительно 0,01 до приблизительно 2,0 процентов по массе/объему («мас./об.%»), и предпочтительно от 0,1 до 1,0 мас./об.%.

Системы цинк, цинк/борат, цинк/полиол и цинк/борат/полиол, описанные здесь, можно включать в различные типы фармацевтических композиций для усиления противомикробной активности и самоконсервации композиций, таких как офтальмологические, ушные, назальные и дерматологические композиции, однако они являются особенно полезными в офтальмологических композициях. Примеры таких композиций включают в себя: офтальмологические фармацевтические композиции, такие как местные композиции, применяемые для лечения глаукомы, инфекций, аллергий или воспаления; композиции для обработки контактных линз, такие как продукты для очистки и продукты для увеличения комфорта для глаз пациентов, носящих контактные линзы; и различные другие типы офтальмологических композиций, таких как продукты - лубриканты для глаз, искусственные слезы, вяжущие средства и т.д. Композиции могут являться водными или неводными, однако, как правило, будут являться водными.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать различные типы лекарственных средств. Однако изобретение является наиболее применимым по отношению к лекарственным средствам, которые являются неионными, поскольку неионные средства не препятствуют противомикробной активности катионов цинка в растворе. Катионные лекарственные средства также можно использовать в композициях, в частности, если средство включают в композиции в форме свободного основания или в форме соли с моновалентным анионом, такой как соль гидрохлорид. Катионные лекарственные средства, которые включают в композиции в форме соли мультивалентного аниона, могут препятствовать противомикробной активности цинковых систем консерванта, описанных здесь, в зависимости от концентрации аниона. Такие препятствия необходимо принимать во внимание при выборе лекарственных средств, подходящих для применения в композициях по настоящему изобретению. Подобным образом можно принимать во внимание применение лекарственных средств, которые являются анионными; однако такие средства могут препятствовать активности ионов цинка, в зависимости от концентрации средства и его константы диссоциации.

Примеры лекарственных средств, которые могут содержать офтальмологические композиции по настоящему изобретению, включают в себя аналоги простагландина (например, латанопрост, травопрост и унопростон), гипотензивные липиды (например, биматопрост), и глюкокортикоиды (например, преднизолон, дексаметазон и лотопореднол).

Настоящее изобретение, в частности, относится к предоставлению самоконсервирующихся офтальмологических композиций для множественного дозирования применительно к лечению состояний, где роговица или соседние ткани глаза являются раздраженными, или состояний, требующих частого применения композиции, например, к лечению пациентов с сухостью глаз. Самоконсервирующиеся композиции по настоящему изобретению, таким образом, являются в частности применимыми в области искусственных слез, глазных лубрикантов, и других композиций, применяемых для лечения состояний сухости глаз, так же как других состояний, вовлекающих воспаление или дискомфорт глаз.

Композиции по настоящему изобретению будут, как правило, составлять в форме стерильных водных растворов. Композиции по настоящему изобретению также составляют так, чтобы они являлись совместимыми с тканями глаза и/или другими тканями, подлежащими лечению с помощью композиций. Офтальмологические композиции, предназначенные для непосредственного введения в глаз, будут составлять так, чтобы они обладали pH и тоничностью, подходящими для глаза.

Композиции будут обладать pH в диапазоне 4-9, предпочтительно 5,5-8,5, и наиболее предпочтительно 5,5-8,0. Определили, что слабо щелочной pH увеличивает противомикробную активность композиций по настоящему изобретению. Применение pH в диапазоне 7,0-8,0, таким образом, является предпочтительным.

Композиции будут обладать осмоляльностью 200-350 миллиосмоль на килограмм (мОсм/кг), более предпочтительно 250-330 мОсм/кг. Как указано выше, использование неионных регулирующих осмоляльность средств является предпочтительным, поскольку обнаружили, что ионные соли, такие как хлорид натрия, снижают противомикробную активность систем консерванта на основе цинка, описанных здесь. Использование пропиленгликоля, глицерина, ксилита или их сочетаний в качестве неионных регулирующих осмоляльность средств является особенно предпочтительным. Борную кислоту также можно использовать в качестве регулирующего осмоляльность средства в композициях по настоящему изобретению. Борная кислота, если ее используют, будет присутствовать в композициях в виде смеси ионных и неионных частиц.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать различные типы фармацевтических наполнителей, таких как поверхностно-активные вещества, модифицирующие вязкость средства и т.д., при условии, что такие наполнители являются неионными. Применение наполнителей, которые являются катионными или анионными, не является предпочтительным, поскольку такие ионные средства могут препятствовать системам консервации на основе цинка, описанных здесь. Это особенно справедливо по отношению к анионным наполнителям. Соответственно, композиции по настоящему изобретению предпочтительно являются свободными или по существу свободными от анионных наполнителей.

В случае использования катионных или анионных наполнителей количество наполнителя, содержащегося в композициях, необходимо ограничивать до количества, которое не подавляет способность композиции отвечать применяемым требованиям к эффективности консерванта (например, USP, JP и/или EP), и могут потребоваться уточнения свойств состава. Например, неионное поверхностно-активное вещество полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло можно использовать для солюбилизации или стабилизации лекарственных средств, таких как травопрост. Однако определили, что 12-гидроксистеариновая кислота анионное соединение, которое, как определили, присутствует в качестве примеси и потенциального продукта деградации наполнителя полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, взаимодействует с цинком и формирует частицы. Чтобы избежать формирования частиц во время срока хранения при продаже композиции, содержащей эти компоненты, необходимо, чтобы pH композиции лежал в диапазоне 5,0-6,0, предпочтительно в диапазоне 5,5-5,9. Эти обнаружения дополнительно проиллюстрированы в примере Y ниже.

Один или несколько общепринятых противомикробных консервантов (например, хлорид бензалкония и поликватерний-1) могут присутствовать в композициях по настоящему изобретению, если желательно, однако предпочтительно композиции не содержат каких-либо общепринятых противомикробных консервантов. Если их используют, такие консерванты могут присутствовать в общепринятых количествах, однако, принимая во внимание свойства самоконсервации композиций по настоящему изобретению, такие общепринятые противомикробные консерванты можно также использовать в намного меньших концентрациях, чем требовалось бы, чтобы удовлетворять требованиям к эффективности консерванта, если бы присутствовал только общепринятый противомикробный консервант. Поскольку настоящие композиции могут представлять собой самоконсервирующуюся композицию, если противомикробный консервант присутствует в качестве дополнения, количество может представлять собой количество, которое может не являться эффективным самостоятельно в качестве противомикробного консервирующего средства. Однако общая композиция будет обладать достаточной противомикробной активностью, чтобы удовлетворять требованиям к эффективности консерванта USP/FDA/ISO.

Предпочтительно, общепринятый противомикробный консервант, если присутствует, не является анионным, и если является анионным, является предпочтительным, чтобы количество являлось достаточно низким, чтобы по существу не препятствовать противомикробной активности систем консерванта, описанных здесь.

Авторы настоящего изобретения конкретно включают полное содержание всех процитированных ссылок в это описание. Кроме того, когда количество, концентрация или другое значение, или параметр даны в виде диапазона, предпочтительного диап