Азольные и тиазольные производные и их применения

Азольные и тиазольные производные и их применения

Иллюстрации

Показать все

Реферат

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к оксазольным и тиазольным производным, фармацевтическим композициям, способам их получения и применения для лечения заболеваний, в которые вовлечена усиленная активация M3 рецептора.

Предпосылки создания изобретения

Антихолинергические средства предупреждают прохождение импульсов по парасимпатическим нервам или эффекты, происходящие в результате их прохождения. Это является следствием способности этих соединений ингибировать действие ацетилхолина (Ach) путем блокирования его связывания с мускариновыми холинергическими рецепторами.

Существует пять подтипов мускариновых холинергических рецепторов (mAChR), обозначаемых M1-M5, и каждый из них является продуктом отдельного гена, и каждый их них обладает уникальными фармакологическими свойствами. mAChR широко распространены в органах позвоночных, и эти рецепторы могут опосредовать как ингибирующее, так и возбуждающее действие. Например, в гладкой мускулатуре дыхательных путей, мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта M3 mAChR опосредуют сократительные ответы (обзор Caulfield, 1993, Pharmac. Ther., 58, 319-379).

Было показано, что в легких важны мускариновые M1, M2 и M3 рецепторы, которые расположены в трахее, бронхах, подслизистых железах и парасимпатических ганглиях (обзор представлен в Fryer and Jacoby, 1998, Am J Resp Crit Care Med., 158 (5 part 3), S154-160). M3 рецепторы в гладкой мускулатуре дыхательных путей опосредуют сокращение, а потому сужение просвета бронхов. Стимуляция M3 рецепторов, расположенных в подслизистых железах, приводит к секреции слизи.

Усиленная передача сигналов через мускариновые ацетилхолиновые рецепторы была отмечена при целом ряде различных патофизиологических состояний, включая астму и ХНЗЛ. При ХНЗЛ тонус блуждающего нерва может быть повышен (Gross et al., 1989, Chest, 96:984-987) и/или может провоцировать в высокой степени обструкцию легких по геометрическим соображениям при воздействии на поверхность отечных или пропитанных слизью стенок дыхательных путей (Gross et al., 1984, Am Rev Respir Dis, 129:856-870). Кроме того, воспалительные состояния могут приводить к утрате ингибирующей активности M2 рецептора, что приводит к увеличению количества ацетилхолина, высвобождаемого при стимуляции блуждающего нерва (Fryer et al., 1999, Life Sci., 64, (6-7) 449-455). Усиленная в результате активация M3 рецепторов приводит к усилению обструкции дыхательных путей. Таким образом, определение возможных антагонистов мускариновых рецепторов может быть применимо для терапевтического лечения тех болезненных состояний, в которые вовлечена усиленная активность M3 рецептора. В действительности современные стратегии лечения поддерживает в настоящее время регулярное использование бронхолитических средств-антагонистов M3 в качестве терапии первого ряда у больных ХНЗЛ (Pauwels et al., 2001, Am Rev Respir Crit Care Med, 163:1256-1276).

Также было показано, что недержание мочи вследствие повышенной сокращаемости мочевого пузыря опосредуется повышенной стимуляцией M3 mAChR рецепторов. Таким образом, антагонисты M3 mAChR могут быть применимы в качестве терапевтических средств при лечении таких mAChR-опосредованных заболеваний.

Несмотря на значительное число доказательств в поддержку применения терапии против мускариновых рецепторов для лечения болезненных состояний дыхательных путей, сравнительно немного антимускариновых соединений применяются в клинике по легочным показаниям. Таким образом, остается потребность в новых соединениях, способных вызывать блокаду мускариновых M3 рецепторов, в особенности в соединениях с продолжительным периодом действия, позволяющих применение схемы однократного приема лекарственного средства. Поскольку мускариновые рецепторы широко распределены по организму, выигрышной является возможность доставки антихолинергических лекарств непосредственно в дыхательные пути, поскольку это позволяет вводить меньшие дозы лекарства. Разработка и применение местно активных лекарств с продолжительным периодом действия и лекарств, удерживаемых на рецепторе или в легких, могли бы снизить нежелательные побочные эффекты, которые могут наблюдать при системном введении тех же лекарств.

Тиотропий (Spiriva™) является представленным в настоящее время на рынке антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия для лечения хронического неспецифического заболевания легких, который вводится путем ингаляции.

Кроме того, ипратропий является представленным на рынке антагонистом мускариновых рецепторов для лечения ХНЗЛ.

В Chem. Pharm. Bull., 27(12) 3149-3152 (1979) и J. Pharm. Sci., 69(5) 534-537 (1980) описаны фурильные производные, обладающие атропино-подобной активностью. В Med. Chem. Res., 10 (9), 615-633 (2001) в качестве антагонистов мускариновых рецепторов описаны изоксазолы и Δ²-изоксазолины.

В WO 97/30994 в качестве антагонистов мускариновых рецепторов описаны оксадиазолы и тиадиазолы.

В EP 0323864 в качестве антагонистов мускариновых рецепторов описаны оксадиазолы, связанные в моно- или бициклическим кольцом.

Хорошо известным является класс агонистов β2 адренергического рецептора. Многие известные β2-агонисты, в частности β2-агонисты длительного действия, такие как салметерол и формотерол, играют роль при лечении астмы и ХНЗЛ. Эти соединения, как правило, также вводят путем ингаляции. Соединения, находящиеся в настоящее время на апробации в качестве принимаемых один раз в сутки β2-агонистов, описаны в Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005). Хорошо известным фармакофором с β2-агонистическим действием является фрагмент:

Также известными в данной области техники являются фармацевтические композиции, содержащие и агонист мускариновых рецепторов, и β2-агонист, для использования при лечении респираторных нарушений. Например, в US 2005/0025718 описан β2-агонист в сочетании с тиотропием, оксотропием, ипратропием и другими мускариновыми антагонистами; в WO 02/060532 описано … сочетание оксотропия в β2-агонистами. Другие сочетания M3-антагониста/β2-агониста описаны в WO 04/105759 и WO 03/087097.

Также известными в данной области техники являются соединения, действующие и как антагонист мускариновых рецепторов, и как β2-агонист. Такие бифункциональные молекулы обеспечивают бронходилатацию двумя различными способами действия, обладая при этом фармакокинетикой одной молекулы. По сравнению с двумя отдельными соединениями такая молекула может быть легче включена в состав для терапевтического применения и может быть легче включена в состав с третьим активным ингредиентом, например, со стероидом. Такие молекулы описаны, например, в WO 04/074246, WO 04/089892, WO 05/111004, WO 06/023457 и WO 06/023460, в каждой из которых используются различные линкерные радикалы для ковалентного связывания M3-антагониста с β2-агонистом, указывая на то, что структура линкерного радикала не является критичной для сохранения активности. Это не является неожиданным, поскольку молекуле не требуется одновременного взаимодействия с M3- и β2-рецепторами.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I):

в которой

(i) R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил или водород; и R² представляет собой водород или группу -R⁷, -Z-Y-R⁷, -Z-NR⁹R¹⁰, -Z-CO-NR⁹R¹⁰, -Z-NR⁹-C(O)O-R⁷ или -Z-C(O)-R⁷; и R³ представляет собой неопределенную пару или C₁-C₆-алкил; или

(ii) R¹ и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо; и R² представляет собой неопределенную пару или группу -R⁷, -Z-Y-R⁷, -Z-NR⁹R¹⁰, -Z-CO-NR⁹R¹⁰, -Z-NR⁹-C(O)O-R⁷ или -Z-C(O)-R⁷; или

(iii) R¹ и R² образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, причем упомянутое кольцо замещено группой -Y-R⁷, -Z-Y-R⁷, -Z-NR⁹R¹⁰, -Z-CO-NR⁹R¹⁰, -Z-NR⁹-C(O)O-R⁷ или -Z-C(O)-R⁷; и R³ представляет собой неопределенную пару или C₁-C₆-алкил;

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из арила, конденсированного с гетероциклоалкилом арила, гетероарила, C₁-C₆-алкила, циклоалкила;

R⁶ представляет собой -OH, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, гидрокси-C₁-C₆-алкил, нитрил, группу CONR⁸ ₂ или атом водорода;

A представляет собой атом кислорода или серы;

X представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу;

R⁷ представляет собой C₁-C₆-алкильную, арильную, конденсированную с циклоалкилом арильную, конденсированную с гетероциклоалкилом арильную, гетероарильную, арил(C₁-C₈-алкил)-, гетероарил(C₁-C₈-алкил)-, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу;

R⁸ представляет собой C₁-C₆-алкил или атом водорода;

Z представляет собой C₁-C₁₆-алкиленовую, C₂-C₁₆-алкениленовую или C₂-C₁₆-алкиниленовую группу;

Y представляет собой связь или атом кислорода;

R⁹ и R¹⁰ независимо представляют собой атом водорода, C₁-C₆-алкильную, арильную, конденсированную с гетероциклоалкилом арильную, конденсированную с циклоалкилом арильную, гетероарильную группу, арил(C₁-C₆-алкил)- или гетероарил(C₁-C₆-алкил)-; или R⁹ и R¹⁰ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, содержащее 4-8 атомов гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее дополнительный атом азота или кислорода;

или к его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, N-оксиду или пролекарству.

В одном подклассе соединений по настоящему изобретению:

R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил или атом водорода; R² представляет собой C₁-C₆-алкил, атом водорода или группу -Z-Y-R⁷, и R³ представляет собой неопределенную пару или C₁-C₆-алкил, или

R¹ и R² представляют собой вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, или R¹ и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо;

R⁴ и R⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из арила, гетероарила, C₁-C₆-алкила, циклоалкила;

R⁶ представляет собой -OH, галоген, C₁-C₆-алкил, гидрокси-C₁-C₆-алкил или атом водорода;

A представляет собой атом кислорода или серы;

X представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу;

Z представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу;

Y представляет собой связь или атом кислорода;

R⁷ представляет собой арил, гетероарил, гетероциклоалкил.

Следует учитывать, что атом углерода, к которому присоединены R⁴, R⁵ и R⁶, может являться асимметрическим центром, поэтому соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме отдельных энантиомеров или смеси энантиомеров.

Предпочтительный класс соединений по настоящему изобретению состоит из четвертичных аммониевых солей формулы (I), в которой представленный в формуле (I) атом азота представляет собой четвертичный атом азота, несущий положительный заряд.

Соединения по настоящему изобретению могут быть применимы при лечении или профилактике заболеваний, в которые вовлечена активация мускариновых рецепторов, например соединения по настоящему изобретению применимы для лечения при целом ряде показаний, включая без ограничения:

нарушения дыхательных путей, такие как хроническое неспецифическое заболевание легких, хронический бронхит всех типов (включая ассоциированную с ними одышку), бронхиальную астму (аллергическую и неаллергическую; «бронхит новорожденных»), синдром дыхательных расстройств взрослых/острый респираторный дистресс синдром (ARDS), хроническую обструкцию дыхательных путей, бронхиальную гиперактивность, фиброз легких, эмфизему легких и аллергический ринит, обострение гиперреактивности дыхательных путей вследствие другой лекарственной терапии, в особенности другой лекарственной терапии путем ингаляций, пневмокониоз (например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз);

нарушения желудочно-кишечного тракта, такие как синдром раздраженной кишки, спастический колит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмы или повышенная перистальтика желудочно-кишечного тракта, дивертикулит, боль, сопровождающая спазмы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта;

сопровождающие нарушения мочеиспускания нарушения мочевыводящих путей, включая неврогенное учащение мочеиспускания, неврогенный мочевой пузырь, ночное недержание мочи, психосоматический мочевой пузырь, ассоциированное со спазмами мочевого пузыря или хроническим циститом недержание мочи, неотложный позыв к мочеиспусканию или учащенное мочеиспускание;

укачивание; и

нарушения сердечно-сосудистой системы, такие как индуцированная блуждающим нервом синусовая брадикардия.

Для лечения респираторных состояний обычно предпочтительно ингаляционное введение, и в таких случаях обычно является предпочтительным введение соединений формулы (I), которые являются четвертичными аммониевыми солями. Во многих случаях продолжительность действия вводимых ингаляционным путем четвертичных аммониевых солей по настоящему изобретению может составлять более 12, или более 24 часов для обычной дозы. Для лечения нарушений желудочно-кишечного тракта и нарушений сердечно-сосудистой системы предпочтительным может являться введение парентеральным путем, обычно пероральным путем.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию соединения по настоящему изобретению для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, в которое вовлечена активность мускаринового M3 рецептора.

Описание определений

Если иное не оговорено иначе в контексте, в котором они используются, то при использовании в этом документе следующие термины имеют следующие значения:

Термин «ацил» означает -CO-алкильную группу, где значение алкильной группы определено в этом документе. Примеры ацильных групп включают -COCH₃ и -COCH(CH₃)₂.

Термин «ациламино» означает -NR-ацильную группу, в которой значения R и ацила определены в этом документе. Примеры ациламиногрупп включают -NHCOCH₃ и -N(CH₃)COCH₃.

Термины «алкокси» и «алкилокси» означают -O-алкильную группу, в которой значение алкила описано ниже. Примеры алкоксигрупп включают метокси (-OCH₃) и этокси (-OC₂H₅).

Термин «алкоксикарбонил» означает -COO-алкильную группу, в которой значение алкила определено ниже. Примеры алкилкарбонильных групп включают метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Термин «алкил», используемый для обозначения как группы, так и части группы, относится к неразветвленной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей в составе цепи от 1 до 12, предпочтительно 1-6, атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил, этил, 1-пропил и 2-пропил.

Термин «алкенил», используемый для обозначения как группы, так и части группы, относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей в составе цепи от 2 от 12, предпочтительно 2-6, атомов углерода и одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенильных групп включают этенил, 1-пропенил и 2-пропенил.

Термин «алкиламино» означает -NH-алкильную группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкиламиногрупп включают метиламино и этиламино.

Термин «алкилен» означает группу -алкил-, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкиленовых групп включают -CH₂-, -(CH₂)₂- и -C(CH₃)HCH₂-.

Термин «алкенилен» означает группу -алкенил-, в которой значение алкенила определено выше. Примеры алкениленовых групп включают -CH=CH-, -CH=CHCH₂- и -CH₂CH=CH-.

Термин «алкинилен» означает группу -алкинил-, в которой -алкинил- относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей в составе цепи от 2 до 12, предпочтительно 2-6, атомов углерода и одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкиниленовых групп включают этинил и пропаргил.

Термин «алкилсульфинил» означает -SO-алкильную группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкилсульфинильных групп включают метилсульфинил и этилсульфинил.

Термин «алкилсульфонил» означает -SO₂-алкильную группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкилсульфонильных групп включают метилсульфонил и этилсульфонил.

Термин «алкилтио» означает -S-алкильную группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры алкилтиогрупп включают метилтио и этилтио.

Термин «аминоацил» означает группу -CO-NRR, в которой значение R описано в этом документе. Примеры аминоацильных групп включают -CONH₂ и -CONHCH₃.

Термин «аминоалкил» означает группу алкил-NH₂, в которой значение алкила описано выше. Примеры аминоалкильных групп включают -CH₂NH₂.

Термин «аминосульфонил» означает группу -SO₂-NRR, в которой значение R описано в этом документе. Примеры аминосульфонильных групп включают -SO₂NH₂ и -SO₂NHCH₃.

Термин «арил», используемый для обозначения как группы, так и части группы, обозначает необязательно замещенный моноциклический или полициклический ароматический карбоциклический фрагмент, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 от 10 атомов углерода, такой как фенил или нафтил. Арильная группа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами.

Термин «арилалкил» означает группу арил-алкил-, в которой значения арильного и алкильного фрагментов описаны выше. Предпочтительные арилалкильные группы содержат C_1-4алкильный фрагмент. Примеры арилалкильных групп включают бензил, фенэтил и нафталинметил.

Термин «арилалкилокси» означает арил-алкилокси- группу, в которой значения арильного и алкилокси- фрагментов описаны выше. Предпочтительные арилалкилоксигруппы содержат C_1-4алкильный фрагмент. Примеры арилалкильных групп включают бензилокси.

Термин «конденсированный с циклоалкилом арил» означает моноциклическое арильное кольцо, такое как фенил, конденсированное с циклоалкильной группой, где значения арила и циклоалкила определены в этом документе. Примеры конденсированных с циклоалкилом арильных групп включают тетрагидронафтил и инданил. Каждое арильное и циклоалкильное кольцо может быть замещено одним или несколькими замещающими группами. Конденсированная с циклоалкилом арильная группа может быть присоединена к оставшейся части соединения через любой приемлемый атом углерода.

Термин «конденсированный с гетероциклоалкилом арил» означает моноциклическое арильное кольцо, такое как фенил, конденсированное с гетероциклоалкильной группой, где значения арила и гетероциклоалкила определены в этом документе. Примеры конденсированных с гетероциклоалкилом арильных групп включают тетрагидрохинолинил, индолинил, бензодиоксинил, бензодиоксолил, дигидробензофуранил и изоиндолонил. Каждое арильное и гетероциклоалкильное кольцо может быть замещено одним или несколькими замещающими группами. Конденсированная с гетероциклоалкилом арильная группа может быть присоединена к оставшейся части соединения через любой приемлемый атом углерода или азота.

Термин «арилокси» означает -O-арильную группу, в которой значение арила описано выше. Примеры арилоксигрупп включают фенокси.

Термин «циклический амин» означает необязательно замещенную 3-8-членную моноциклическую циклоалкильную кольцевую систему, в которой один из кольцевых атомов углерода замещен азотом, и которая может необязательно содержать дополнительный гетероатом, выбранный из O, S или NR (где значение R определено в этом документе). Примеры циклических аминов включают пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и N-метилпиперазин. Циклическая аминогруппа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами.

Термин «циклоалкил» означает необязательно замещенную насыщенную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода, и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры моноциклических циклоалкильных колец включают, циклопропил, циклопентил, циклогексил и циклопентил. Циклоалкильная группа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами.

Термин «циклоалкилалкил» означает циклоалкил-алкил- группу, в которой значения циклоалкильного и алкильного фрагментов описаны выше. Примеры моноциклических циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил.

Термин «дендример» означает центральную группу с несколькими функциональными участками с присоединенной к каждому функциональному участку ответвляющейся группой. Каждый участок ответвления может быть соединен с другой ответвляющейся молекулой, и этот процесс может повторяться многократно.

Термин «диалкиламино» означает -N(алкил)₂ группу, в которой значение алкила определено выше. Примеры диалкиламиногрупп включают диметиламино и диэтиламино.

Термины «гало» или «галоген» означают фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор или хлор.

Термин «галогеналкокси» означает -O-алкильную группу, в которой алкил замещен одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметокси и дифторметокси.

Термин «галогеналкил» означает алкильную группу, которая замещена одним или несколькими атомами галогена. Примеры галогеналкильных групп включают трифторметил.

Термин «гетероарил», используемый для обозначения как группы, так и части группы, обозначает необязательно незамещенный ароматический моноциклический или полициклический органический фрагмент, содержащий от 5 до 14 кольцевых атомов, предпочтительно от 5 до 10 кольцевых атомов, в котором один или несколько кольцевых атомов представляет (представляют) собой элемент (элементы), отличные от углерода, например азот, кислород или серу. Примеры таких групп включают бензимидазолильную, бензоксазолильную, бензотиазолильную, бензофуранильную, бензотиенильную, фурильную, имидазолильную, индолильную, индолизинильную, изоксазолильную, изохинолинильную, изотиазолильную, оксазолильную, оксадиазолильную, пиразинильную, пиридазинильную, пиразолильную, пиридильную, пиримидинильную, пирролильную, хиназолинильную, хинолинильную, тетразолильную, 1,3,4-тиадиазолильную, тиазолильную, тиенильную и триазолильную группы. Гетероарильная группа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами. Гетероарильная группа может быть присоединена к оставшейся части молекулы соединения по настоящему изобретению по любому приемлемому атому углерода или азота.

Термин «гетероарилалкил» означает гетероарил-алкил- группу, в которой значения гетероарильного и алкильного фрагментов описаны выше. Предпочтительные гетероарилалкильные группы содержат фрагмент низшего алкила. Примеры гетероарилалкильных групп включают пиридилметил.

Термин «гетероарилалкилокси» означает гетероарил-алкилокси- группу, в которой значения гетероарильного и алкилокси- фрагментов описаны выше. Предпочтительные гетероарилалкилоксигруппы содержат фрагмент низшего алкила. Примеры гетероарилалкилоксигрупп включают пиридилметилокси.

Термин «гетероарилокси» означает гетероарилокси- группу, в которой значение гетероарила описано выше. Примеры гетероарилоксигрупп включают пиридилокси.

Термин «конденсированный с циклоалкилом гетероарил» означает моноциклическую гетероарильную группу, такую как пиридил или фуранил, конденсированную с циклоалкильной группой, где значения гетероарила и циклоалкила описаны выше. Примеры конденсированных с циклоалкилом гетероарильных групп включают тетрагидрохинолинил и тетрагидробензофуранил. Гетероарильное и циклоалкильное кольца могут быть замещены одним или несколькими замещающими группами. Конденсированные с циклоалкилом гетероарильные группы могут быть присоединены к оставшейся части соединения по любому приемлемому атому углерода или азота.

Термин «конденсированный с гетероциклоалкилом гетероарил» означает моноциклическую гетероарильную группу, такую как пиридил или фуранил, конденсированную с гетероциклоалкильной группой, где значения гетероарила и гетероциклоалкила описаны выше. Примеры конденсированных с гетероциклоалкилом гетероарильных групп включают дигидродиоксинопиридинил, дигидропирролопиридинил, дигидрофуранопиридинил и диоксолопиридинил. Гетероарильное и гетероциклоалкильное кольца могут быть замещены одним или несколькими замещающими группами. Конденсированные с гетероциклоалкилом гетероарильные группы могут быть присоединены к оставшейся части соединения по любому приемлемому атому углерода или азота.

Термин «гетероциклоалкил» означает: (i) необязательно замещенную циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 8 кольцевых атомов и один или несколько гетероатомов, выбранных из O, S или NR; (ii) циклоалкильную группу, содержащую от 4 до 8 кольцевых атомов и CONR и CONRCO (примеры таких групп включают сукцинимидил и 2-оксопирролидинил). Гетероциклоалкильная группа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к оставшейся части соединения по любому приемлемому атому углерода или азота.

Термин «гетероциклоалкилалкил» означает гетероциклоалкил-алкил- группу, в которой значения гетероциклоалкильного и алкильного фрагментов описаны выше.

Если иное не указано иначе, то используемый для обозначения как группы термин «низший алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть неразветвленной или разветвленной, содержащую в составе цепи от 1 до 4 атомов углерода, т.е. метил, этил, пропил (пропил или изопропил) или бутил (бутил, изобутил или трет-бутил).

Термин «сульфонил» означает -SO₂-алкильную группу, в которой значение алкила определено в этом документе. Примеры сульфонильных групп включают метансульфонил.

Термин «сульфониламино» означает -NR-сульфонильную группу, в которой значения R и сульфонила определены в этом документе. Примеры сульфониламиногрупп включают -NHSO₂CH₃. R означает алкил, арил или гетероарил, описанные в этом документе.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает физиологически или токсикологически приемлемую соль и включает, когда это целесообразно, фармацевтически приемлемые соли добавления основания, фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты и фармацевтически приемлемые соли четвертичного аммония. Например, (i) если соединение по настоящему изобретению содержит одну или несколько кислотных групп, например карбоксигрупп, то фармацевтически приемлемые соли добавления основания, которые могут быть образованы, включают соли натрия, калия, кальция, магния и аммония или соли с органическими аминами, такими как диэтиламин, N-метил-глюкамин, диэтаноламин или аминокислоты (например, лизин), и тому подобное; (ii) если соединение по настоящему изобретению содержит основную группу, такую как аминогруппу, то фармацевтически приемлемые соли добавления кислоты, которые могут быть образованы, включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, малеаты, фумараты, сукцинаты, и тому подобное; (iii) если соединение содержит четвертичную аммониевую группу, то подходящими противоионами могут являться, например, хлориды, бромиды, сульфаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты (тозилаты), фосфаты, ацетаты, цитраты, лактаты, тартраты, мезилаты, малеаты, фумараты, сукцинаты, и тому подобное.

Следует учитывать, что используемые в этом документе ссылки на соединения по настоящему изобретению также предполагают включение фармацевтически приемлемых солей.

Термин «пролекарство» относится к соединению, которое способно преобразовываться in vivo метаболическим путем (например, путем гидролиза, восстановления или окисления) в соединение по настоящему изобретению. Подходящие для образования пролекарств группы описаны в The Practice of Medicinal Chemistry, 2^nd Ed. pp 561-585 (2003) и в F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18, 379, (1987).

Следует учитывать, что используемые в этом документе ссылки на соединения по настоящему изобретению также предполагают включение пролекарственных форм.

Термин «насыщенный» относится к соединениям и/или группам, которые не содержат углерод-углеродных двойных или углерод-углеродных тройных связей.

Описанные выше циклические группы, а именно арил, гетероарил, циклоалкил, конденсированный с циклоалкилом арил, конденсированный с циклоалкилом гетероарил, гетероциклоалкил, конденсированный с гетероциклоалкилом арил, конденсированный с гетероциклоалкилом гетероарил и циклический амин, могут быть замещены одной или несколькими замещающими группами. Подходящие необязательные замещающие группы включают ацил (например, -COCH₃), алкокси (например, -OCH₃), алкоксикарбонил (например, -COOCH₃), алкиламино (например, -NHCH₃), алкилсульфинил (например, -SOCH₃), алкилсульфонил (например, -SO₂CH₃), алкилтио (например, -SCH₃), -NH₂, аминоацил (например, -CON(CH₃)₂), аминоалкил (например, -CH₂NH₂), арилалкил (например, -CH₂Ph или -CH₂-CH₂-Ph), циано, диалкиламино (например, -N(CH₃)₂), галоген, галогеналкокси (например, -OCF₃ или -OCHF₂), галогеналкил (например, -CF₃), алкил (например, -CH₃ или -CH₂CH₃), -OH, -CHO, -NO₂, арил (необязательно замещенный алкокси, галогеналкокси, галогеном, алкилом или галогеналкилом), гетероарил (необязательно замещенный алкокси, галогеналкокси, галогеном, алкилом или галогеналкилом), гетероциклоалкил, аминоацил (например, -CONH₂, -CONHCH₃), аминосульфонил (например, -SO₂NH₂, -SO₂NHCH₃), ациламино (например, -NHCOCH₃), сульфониламино (например, -NHSO₂CH₃), гетероарилалкил, циклический амин (например, морфолин), арилокси, гетероарилокси, арилалкилокси (например, бензилокси) и гетероарилалкилокси.

Алкиленовые и алкениленовые группы могут быть необязательно замещены. Подходящие необязательные замещающие группы включают алкокси (например, -OCH₃), алкиламино (например, -NHCH₃), алкилсульфинил (например, -SOCH₃), алкилсульфонил (например, -SO₂CH₃), алкилтио (например, -SCH₃), -NH₂, аминоалкил (например, -CH₂NH₂), арилалкил (например, -CH₂Ph или -CH₂-CH₂-Ph), циано, диалкиламино (например, -N(CH₃)₂), галоген, галогеналкокси (например, -OCF₃ или -OCHF₂), галогеналкил (например, -CF₃), алкил (например, -CH₃ или -CH₂CH₃), -OH, -CHO и -NO₂.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в одной или нескольких геометрических, оптических, энантиомерных, диастереоизомерных и таутомерных формах, включая без ограничения цис- и транс-формы, E- и Z-формы, R-, S- и мезо-формы, кето- и енольные формы. Если иное не утверждается особо, то ссылка на конкретное соединение включает все такие изомерные формы, включая их рацемические и другие смеси. Когда это целесообразно, такие изомеры могут быть выделены из содержащих их смесей путем применения или модификации известных способов (например, хроматографических методик и методик перекристаллизации). Когда это целесообразно, такие изомеры могут быть получены путем применения или модификации известных способов (например, асимметрического синтеза).

Группы R¹, R² и R³

Существуют три комбинации групп R¹, R² и R³.

В комбинации (i) R¹ представляет собой C₁-C₆-алкил или водород; и R² представляет собой водород или группу -R⁷, -Z-Y-R⁷, -Z-NR⁹R¹⁰, -Z-CO-NR⁹R¹⁰, -Z-NR⁹-C(O)O-R⁷ или -Z-C(O)-R⁷; и R³ представляет собой неопределенную пару или C₁-C₆-алкил, и в этом случае атом азота, к которому он присоединен, является четвертичным атомом азота и несет положительный заряд.

В комбинации (ii) R¹ и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, и R² представляет собой неопределенную пару (т.е. заместитель R² отсутствует) или группу -R⁷, -Z-Y-R⁷, -Z-NR⁹R¹⁰, -Z-CO-NR⁹R¹⁰, -Z-NR⁹-C(O)O-R⁷ или -Z-C(O)-R⁷. В этом случае, разумеется, если R² не представляет собой неопределенную пару, то атом азота, к которому он присоединен, является четвертичным атомом азота и несет положительный заряд. В частности, R¹ и R³ образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, содержащее от 3 до 7 кольцевых атомов моноциклическое кольцо, в котором гетероатомы представляют собой атомы азота. Примеры таких колец включают азетидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, N-замещенное пиперазинильное, такое как метилпиперазинильное, и пирролидинильное кольца.

В комбинации (iii) R¹ и R² образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклоалкильное кольцо, причем упомянутое кольцо замещено группой -Y-R⁷, -Z-Y-R⁷, -Z-NR⁹R¹⁰, -Z-CO-NR⁹R¹⁰, -Z-NR⁹-C(O)O-R⁷ или -Z-C(O)-R⁷, и R³ представляет собой неопределенную пару (т.е. заместитель R³ отсутствует), или C₁-C₆-алкил, в частности метил. В частности, R¹ и R² образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, содержащее от 3 до 7 кольцевых атомов моноциклическое кольцо, в котором гетероатомы представляют собой атомы азота. Примеры таких колец включают азетидинильное, пиперидинильное, пиперазинильное, N-замещенное пиперазинильное, такое как метилпиперазинильное, и пирролидинильное кольца. Разумеется, если R³ не представляет собой неопределенную пару, то атом азота, к которому он присоединен, является четвертичным атомом азота и несет положительный заряд.

Если заместитель R² содержит группу -R⁷, или -Y-R⁷, -Z-Y-R⁷, или группу -Z-NR⁹R¹⁰; или группу -Z-CO- NR⁹R¹⁰; или группу -Z-NR⁹-C(O)O-R⁷ или группу -Z-CO₂-R⁷; или R¹, R² и атом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо, то:

Z может представлять собой, например, -(CH₂)_1-8-, причем до трех атомов углерода в цепи последнего необязательно замещены метилом;

Y представляет собой связь или -O-;

R⁷ может представлять собой

C₁-C₆-алкил, такой как метил, этил, н- или изопропил, н-, втор- или трет-бутил;

необязательно замещенный арил, такой как фенил или нафтил, или конденсированный с гетероциклоалкилом арил, такой как 3,4-метилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил или дигидробензофуранил;

необязательно замещенный гетероарил, такой как пиридил, пирролил, пиримидинил, оксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, хинолил, тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, имидазолил, бензимидазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, изотиазолил, триазолил, бензотриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридазинил, пиридазинил, триазинил, индолил и индазолил;

необязательно замещенный арил(C₁-C₆-алкил)-, такой как заместитель, в котором арильная часть представляет собой любую из специально упомянутых выше арильных групп, и -(C₁-C₆-алкил)- представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-;

необязательно замещенный конденсированный с циклоалкилом арил, такой как инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафталенил;

необязательно замещенный гетероарил(C₁-C₈-алкил)-, такой как заместитель, в котором гетероарильная часть представляет собой любую из специально упомянутых выше гетероарильных групп, и -(C₁-C₆-алкил)- представля